Diagnostic et prise en charge du syndrome de

Lyell

Travail de fin d’études présenté par

Léon Cancellier (s205341)
en vue de l’obtention du grade
académique de médecin

Année académique 2023-2024

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Table des matières
RÉSUMÉ..............................................................................................................................................4
INTRODUCTION................................................................................................................................6
PRÉSENTATION DU CAS................................................................................................................. 7
DISCUSSION...................................................................................................................................... 9
Épidémiologie.............................................................................................................................. 9
Physiopathologie..........................................................................................................................9
Diagnostic.....................................................................................................................................9
Prise en charge............................................................................................................................10
CONCLUSION..................................................................................................................................13
BIBLIOGRAPHIE............................................................................................................................. 14
ANNEXES......................................................................................................................................... 15
.......................................................................................................................................................17
........................................................................................................................................................18
Abréviations utilisées :...................................................................................................................19
REMERCIEMENTS..................................................................................................................20

1
RÉSUMÉ/ SUMMARY
Ce cas clinique concerne une patiente ayant présenté un syndrome de Lyell suite à la prise de Léflunomide
dans le cadre du traitement d’une polyarthrite rhumatoïde. Le syndrome de Lyell est, avec le syndrome de
Stevens-Johnson (SJS), une des 2 formes de la nécrolyse épidermique toxique (NET ou TEN), une réaction
auto-immune rare qui constitue une urgence dermatologique. On parle de Lyell au-delà de 30% de surface
corporelle totale (SCT) impliquée et de SJS en deçà. La TEN provoque le détachement de larges pans de
l’épiderme et une atteinte des muqueuses orales, oculaires et génitales.

Son diagnostic est avant tout clinique : le détachement de l’épiderme est précédé d’une phase prodromale
dans les semaines qui suivent l’introduction d’un nouveau médicament ou un épisode infectieux. Il est
confirmé par l’anatomopathologie. Il est primordial d’arrêter la prise du médicament suspect dès que le
diagnostic est évoqué. La prise en charge repose sur des mesures supportives dans un centre spécialisé
dans la prise en charge des grands brûlés visant à passer la phase aigue et à gérer les complications en
attendant la récupération spontanée des lésions. Il ne se dégage pas de consensus clair en faveur de l’une
ou l’autre des thérapies spécifiques de la TEN, et elles ne semblent pas permettre de meilleurs taux de
survie que les soins de support seuls.

This clinical case concerns a patient who developed Lyell's syndrome following the administration of
Leflunomide as part of the treatment for her rheumatoid arthritis. Lyell's syndrome, along with Stevens-
Johnson syndrome (SJS), is one of the two forms of toxic epidermal necrolysis (TEN), a rare autoimmune
reaction that constitutes a dermatological emergency. Lyell's syndrome is diagnosed when more than 30%
of the total body surface area (TBSA) is involved, while SJS is diagnosed when the involvement is below
30%. TEN leads to the detachment of large portions of the epidermis and affects the oral, ocular, and genital
mucous membranes.

The diagnosis is primarily clinical: the detachment of the epidermis is preceded by a prodromal phase in the
weeks following the introduction of a new medication or an infectious episode. Confirmation is obtained
through histopathology. It is crucial to discontinue the suspected medication as soon as the diagnosis is
considered. The management relies on supportive measures in a specialized center for the treatment of
major burns, aiming to get through the acute phase and manage complications while awaiting the
spontaneous recovery of the lesions. There is no clear consensus favoring one specific therapy for TEN over
another, and they do not appear to offer better survival rates than supportive care alone.

Mots clefs/ Key words : Lyell syndrome, Toxic epidermal necrolysis, management, supportive care, drug
hypersensitivity, emergency care

2
INTRODUCTION
Le syndrome de Lyell est une réaction médicamenteuse de type auto-immune caractérisée par un
décollement de larges parts de l’épiderme et une atteinte des muqueuses. On parle de Steven-Johnson
syndrome (SJS) quand la proportion de peau impliquée n’excède pas 30% et de nécrolyse épidermique
toxique (NET ou TEN) dans le cas contraire. Cette perte de la barrière cutanée explique les ressemblances
que présente la prise en charge supportive des patients atteints du syndrome de Lyell avec celle des grands
brûlés. Si cet aspect du traitement est bien connu, les thérapies spécifiques à la TEN, à base de corticoïdes
et d’immunosuppresseurs ou encore d’immunoglobulines ou de plasmaphérèse peinent à faire leurs
preuves en raison de la difficulté de mener de larges essais cliniques randomisés pour une pathologie aussi
rare.

Ce travail portera sur le cas d’une patiente ayant présenté un syndrome de Lyell suite à la prise de
Léflunomide, un immunosupresseur sélectif qui n’est pourtant pas classiquement décrit dans cette réaction
médicamenteuse. À travers son cas nous nous pencherons sur le diagnostic et la prise en charge immédiate
du syndrome de Lyell par la 1ere ligne de soins aux urgences puis supportive par les équipes des centres des
brûlés : infirmières, intensivistes, chirurgiens, dermatologues, …

PRÉSENTATION DU CAS
Ce cas intéresse une patiente de 45 ans avec des antécédents de psoriasis et de polyarthrite rhumatoïde
(PAR) mise sous léflunomide depuis 3 semaines. Elle se présente aux urgences pour une conjonctivite
bilatérale et des lésions bulleuses buccales apparues la veille dans un contexte de toux et de fièvre à 38,5°C
depuis quelques jours. Le jour même est apparu un érythème cutané généralisé.

Elle n’a pas d’allergie connue, elle est par ailleurs sous méthylprednisolone 2mg/J dans le cadre du
traitement de fond de sa PAR.

Voici la prise en charge aux urgences:

Suite à l’ examen clinique confirmant les lésions cutanées et des muqueuses orales, oculaires et vaginales
une biopsie cutanée est réalisée, elle démontre un décollement épidermique et des corps apoptotiques
dans l’épiderme compatibles avec une nécrolyse épidermique toxique (NET) qui s’étendent sur >30% de sa
surface corporelle totale (SCT). Malheureusement, il n’y a pas d’images de ces lésions disponibles sur
omnipro. Le signe de Nikolsky était positif.

Le Léflunomide est arrêté, et vu son cycle entéro-hépatique, un traitement par cholestyramine est entamé.

Une radiographie thoracique est réalisée afin d’exclure une infection respiratoire, elle ne démontre pas
d’anomalie parenchymateuse.

Un ECG démontre un bloc de branche droit avec sous décalage du segment ST, dans un contexte
d’hypokaliémie à 3,2mmol/l à la gazométrie artérielle. L’enzymologie cardiaque est négative.

3
Son score de SCORTEN est à 3. (cf fig.1)

Nous ne disposons pas de sérologie mycoplasma ni VIH.

Elle reçoit une antalgie de palier 3 et son hyperkaliémie est corrigée par voie IV. Elle est ensuite transférée
dans le centre des brûlés pour la suite de la prise en charge :

- D’un point de vue respiratoire, elle a dû être intubée à 2 reprises, la première fois pour une
surinfection pulmonaire, et la deuxième fois pour défaillance respiratoire post-lavage broncho-
alvéolaire dans un contexte d’encombrement bronchique important.

- D’un point de vue infectieux, elle fera 2 épisodes infectieux pulmonaires : le premier est traité
empiriquement par cefotaxime 7jours et métronidazole 7jours en parallèle pour une bactériémie à
fusobactérium nucleatum. La 2 e bronchopneumonie, à MRSA, est traitée par vancomycine 14 jours.
On ne déplorera pas d’infection cutanée.

- D’un point de vue cutané, le décollement se poursuivra pendant 2 jours avant d’évoluer vers la
cicatrisation. L’atteinte de la muqueuse buccale est traitée par des bains de bouche. Un suivi
gynécologique est mis en place pour l’atteinte muqueuse des lèvres et du vagin.

- D’un point de vue ophtalmologique, la patiente est vue quotidiennement, elle présente une
conjonctivite et une érosion cornéenne bilatérale traitée par corticoïdes et antibiotiques topiques.

- D’un point de vue nutritionnel : alimentation entérale par une sonde naso-gastrique et
supplémentation en micronutriments.

Elle quittera le service des brûlés au bout de 41 jours d’hospitalisation pour poursuivre la prise en charge
dans le service de pneumologie.

DISCUSSION
Épidémiologie

Le continuum SJS-TEN est une pathologie rare, touchant une à deux personnes par million par an en Europe
[6], avec un sex-ratio de 2 femmes pour 1 homme[2,6]. On parle de TEN au-delà de 30% de surface
corporelle totale (SCT) impliquée, la mortalité varie alors entre 15 et 30% selon les études [1,3] alors que le
prognostic du SJS est plus favorable.

Cette pathologie est 3x plus fréquente chez les patients immunodéprimés.[6]

Physiopathologie

Le syndrome de Lyell est une réaction de type auto-immune d’origine médicamenteuse ou suite à l’infection
à mycoplasma pneumoniae [2] ou à HSV [3] dont la physiopathologie reste en partie obscure. Elle met en
jeu l’immunité humorale via la granulysine et les interferons alpha/gamma et l’immunité cellulaire avec les

4
lymphocytes CD8+ et NK [2,5] qui déclenchent l’apoptose via la voie Fas-FasL. Les monocytes sont
également impliqués dans la nécroptose via l’annexine 1.

Le typage HLA du patient a son importance dans la physiopathologie puisque c’est le complexe HLA-
antigène qui est reconnu par les lymphocytes. Par exemple, le HLA31 :01 est impliqué dans le Lyell induit
par la carbamazépine chez les européens et le screening du HLA-B-57 :01 avant de traiter par abacavir a
permit de diminuer l’incidence de la TEN. [3]

Les patients avec un polymorphisme du cytochrome p450 à faible vitesse métabolique sont également plus
sujets aux réactions médicamenteuses. [3]

Diagnostic

Le diagnostic est avant tout clinique, l’anatomopathologie vient le confirmer[6].

L’anamnèse montre en général l’introduction récente (entre 4 jours et 4 semaines) d’un nouveau
traitement. Sont fréquemment incriminés : les AINS, les antibiotiques tels que les sulfamidés, les
antiépileptiques, les anti-malariques, les antituberculeux comme l’izoniazide et l’éthambutol. Plus rarement,
on retrouve une notion d’infection récente.[3,6]

Les jours précédents la réaction cutanée, le patient se plaint de prodromes : fièvre, sensation de malaise,
plaintes ORL,… puis des lésions cutanées et muqueuses apparaissent. L’atteinte muqueuse entreprend
systématiquement la muqueuse buccale, la muqueuse oculaire est elle aussi fréquemment impliquée,
comme l’est la muqueuse vaginale chez 77% des femmes atteintes [2].

Les lésions cutanées se présentent sous formes de bulles et de macules purpuriques ou de cibles. Ces
macules vont progressivement confluer. [1,6]

Le frottement de l’épiderme atteint déclenche son décollement, ce qui lui donne un aspect de linge mouillé,
c’est le signe de Nikolsky. [1,6] ce signe se retrouve également dans le pemphigus. La mise à nu de
l’épiderme peut entrainer des complications hémorragiques et infectieuses.

Les lésions vont progresser pendant 3 à 5 jours avant d’atteindre une phase de plateau qui précède la ré-
épithélialisation sans séquelle cicatricielle autre que de l’hyper/hypopigmentation [6].

Il est important pendant l’examen clinique d’admission de peser le patient ce qui permettra d’avoir un poids
de référence pour le remplissage et de noter la surface corporelle totale impliquée, estimée via la règle des
9 de Wallace (cf fig.7) ou par la table de Lund et Browder (fig.8). On calcule également le score de SCORTEN
(fig.1) basé sur des paramètres cliniques et biologiques, il permet d’établir un prognostic pour le patient.

Le diagnostic de certitude est apporté par l’anatomopathologie : on retrouve sur la lame un décollement de
la jonction dermo-épidermique et une nécrose des kératinocytes avec présence d’éosinophiles. Cet examen
permet de distinguer la TEN d’autres pathologies à la clinique proche comme le staphyloccocal scaled skin
syndrome (SSSS), la pemphygoïde bulleuse ou l’érythème polymorphe majeur. [1,2,6]
5
Les autres examens complémentaires à réaliser sont la radiographie thoracique afin d’exclure une étiologie
infectieuse, une biologie incluant une formule sanguine complète, les ions, la glycémie, la fonction
hépatique, l’urée (utilisée pour le SCORTEN), les tests de la coagulation et une sérologie mycoplasma
pneumoniae. [1] un prélèvement microbiologique cutanée est recommandé pour exclure le SSSS [6]. Des
clichés photographiques sont pris pour fournir un comparatif des lésions cutanées.

Des dosages de biomarqueurs comme la granulysine ou le CCL27 existent également mais ne sont pas
utilisés en clinique.[2]

Prise en charge

A partir de 30% de SCT impliquée, les guidelines recommandent de prendre en charge le patient dans un
centre spécialisé dans la prise en charge des brûlés par une équipe multidisciplinaire avec infirmières
spécialisées, intensivistes, plasticiens, dermatologues et ophtalmologues afin de réduire les risques de
complications : pertes de chaleur et liquidiennes, sepsis, anémie et leucopénie dues à la perte de larges
pans de l’épiderme, insuffisance rénale et hépatique.[1]

Le succès de la prise en charge du syndrome de Lyell repose sur 4 piliers :

1. L’arrêt du médicament causant la réaction

2. Les soins de plaie

3. Les soins de support

4. Les thérapies actives

Il est essentiel de stopper le médicament suspect dès que le diagnostic de TEN est évoqué, sans attendre le
résultat de l’analyse anatomopathologique. En fonction du produit impliqué des mesures supplémentaires
peuvent être prises : ici la patiente a reçu une résine échangeuse d’ions en raison du cycle entéro-hépatique
du Léflunomide. [10]

Les soins de plaies peuvent se faire suivant 2 approches : 1 approche conservatrice où on laisse en place
l’épiderme détaché pour couvrir la plaie. La 2 e option est chirurgicale et consiste à débrider les tissus morts,
enlever les escarres et faire une allogreffe, idéalement dans les 1eres 24h. Une thérapie par pression
négative peut alors améliorer les résultats. Dans l’approche conservatrice, le recouvrement se fait avec des
pansements conventionnels et des produits antimicrobiens contenant de l’iode, de l’argent ou du miel, et
des antibiotiques topiques sur les zones dénudées. Dans l’approche chirurgicale, une allogreffe temporaire
peut aider à la cicatrisation [4]. Des produits biosynthétiques comme les dermes artificiels mêlant collagène
animal et silicone apportent également des résultats esthétiques et fonctionnels corrects. Dans les 2 cas, la
principale complication est infectieuse.[6]

Le décollement de l’épiderme entraine des pertes liquidiennes transcutanées qui doivent être compensées,
alors même que l’atteinte des muqueuses orale et pharyngée de la TEN gêne les apports oraux. Ces besoins
sont proportionnels à la SCT atteinte et peuvent être évalués lors des 1eres 24h par la formule de Parkland,
6
conçue pour les brûlés. Cette formule préconise d’administrer 4ml/kg/%SCT de Lactate-Ringer, la moitié
dans les 8h et l’autre moité dans les 16h restantes. Cependant, cette formule surestime les besoins dans la
TEN, et son application stricte peut donc mener à un œdème pulmonaire, interstitiel, et cutané ainsi qu’un
syndrome abdominal compartimental [1,4,8]. Les besoins sont estimés de manière plus sensible pour
chaque patient sur base de son bilan hydrique, du monitoring de la pression veineuse centrale et de la
forme de l’onde de pouls et par la mesure des lactates sanguins, signe d’hypoperfusion. Dans un premier
temps, le remplissage est effectué par voie intra-veineuse, puis par sonde naso-gastrique en cas de lésions
buccales [1]. La bonne adéquation du remplissage avec les besoins du patient est plus importante pour le
bon prognostic du patient que les thérapies spécifiques à la TEN.[4]

En effet, l’effet de ces différentes thérapies est controversé, il ne se dégage pas de consensus clair en faveur
des cures de corticoïdes, des cures d’immunoglobulines, ou des traitements biologiques [4]. Il ne se dégage
pas non plus de bénéfice de ces thérapies par rapport aux soins supportifs seuls [5]. Néanmoins, les
corticoïdes pourraient être bénéfiques si donnés en phase aigue puis interrompus pour ne pas
compromettre la réépithélialisation et augmenter l’altération cutanée[3,6]. Ce timing thérapeutique n’est
pas pris en compte dans les études sus-citées ce qui pourrait expliquer l’absence d’effet démontré. Les
corticoïdes augmentent en revanche les complications infectieuses, ce qui en limite l’ usage. [3,6].

CONCLUSION
En quelques mots, le syndrome de Lyell est une réaction médicamenteuse rare et une urgence requérant un
diagnostic rapide pour arrêter immédiatement le médicament soupçonné d’entrainer les symptômes. Ce cas
clinique nous permet de mettre l’emphase sur l’importance capitale des mesures d’éviction du produit : ici
arrêt du traitement et administration de cholestyramine pour stopper le cycle entéro-hépatique du
Léflunomide.

Le diagnostic a été évoqué sur base de la clinique : éruption cutanée avec atteinte des muqueuses orales et
oculaires dans un contexte de fièvre et de plaintes ORL après l’introduction d’un nouveau médicament puis
confirmé par l’anatomopathologie qui démontre un détachement de la jonction dermo-épidermique et des
corps apoptotiques.

Les principales complications ont été infectieuses au niveau respiratoire et ont nécessité l’intubation de la
patiente. Ici, la greffe n’a pas été nécessaire et les lésions cutanées ont spontanément bien récupéré.

Nous retenons donc l’importance de reconnaitre le tableau clinique afin de procéder à l’éviction du produit
et d’adresser le malade à un centre spécialisé dans le traitement des brûlés en fonction de l’étendue des
lésions pour une prise en charge multidisciplinaire.

7
BIBLIOGRAPHIE

1. Creamer D, Walsh SPM, Dziewulski P, Exton LS, Lee HY, Dart J, et al. UK guidelines for
the management of Stevens–Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis in adults 2016.
Journal of Plastic Reconstructive and Aesthetic Surgery [Internet]. 2016 Jun 1;69(6):e119–
53. Available from: https://doi.org/10.1016/j.bjps.2016.01.034
2. Frantz RP, Huang S, Are A, Motaparthi K. Stevens–Johnson Syndrome and Toxic Epider-
mal Necrolysis: A Review of Diagnosis and Management. Medicina-lithuania [Internet].
2021 Aug 28;57(9):895. Available from: https://doi.org/10.3390/medicina57090895
3. Hasegawa A, Abe R. Recent advances in managing and understanding Stevens-Johnson syn-
drome and toxic epidermal necrolysis. F1000Research [Internet]. 2020 Jun 16;9:612. Avai-
lable from: https://doi.org/10.12688/f1000research.24748.1
4. Kim H, Shin S, Han DH. Review of History of Basic principles of burn wound Manage-
ment. Medicina-lithuania [Internet]. 2022 Mar 7;58(3):400. Available from: https://doi.org/
10.3390/medicina58030400
5. Roujeau J, Bastuji‐Garin S. Systematic review of treatments for Stevens–Johnson syndrome
and toxic epidermal necrolysis using the SCORTEN score as a tool for evaluating mortality.
Therapeutic Advances in Drug Safety [Internet]. 2011 Jun 1;2(3):87–94. Available from:
https://doi.org/10.1177/2042098611404094
6. Sehgal V, Srivastava G. Toxic epidermal necrolysis (TEN) Lyell’s syndrome. Journal of
Dermatological Treatment [Internet]. 2005 Jan 1;16(5–6):278–86. Available from: https://
doi.org/10.1080/09546630500375684
7. Vinsonneau C, Benyamina M. Prise en charge initiale du grand brûlé. Réanimation [Inter-
net]. 2009 Dec 1;18(8):679–86. Available from: https://doi.org/10.1016/
j.reaurg.2009.08.005
8. Daniels M, Fuchs PC, Lefering R, Grigutsch D, Seyhan H, Limper U, et al. Is the Parkland
formula still the best method for determining the fluid resuscitation volume in adults for the
first 24 hours after injury? — A retrospective analysis of burn patients in Germany. Burns
[Internet]. 2021 Jun 1;47(4):914–21. Available from: https://doi.org/10.1016/
j.burns.2020.10.001
9. Pacheco J, Ribeiro MRV, Queirós CSDS, Xambre MFCM. Therapeutic approach of Lyell
syndrome with infliximab and dexamethasone pulse: report of a clinical case. Anais Brasi-
leiros De Dermatologia [Internet]. 2022 May 1;97(3):402–4. Available from: https://
doi.org/10.1016/j.abd.2020.10.020
10. EMA.europa [En ligne]. Bruxelles : EMA; 2016-. Leflunomide; [cité le 25.01.23]. Dispo-
nible : https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2016/20160915135954/
anx_135954_fr.pdf

8
ANNEXES
Liste des annexes :
1. calcul du SCORTEN et score de mortalité qui lui est lié. p.13
2. détachement de l’épiderme p.13
3. macules purpuriques p.14
4. érythème confluent p.14
5. détachement de l’épiderme p.14
6. anatomopathologie de la TEN p.14
7. règle des 9 de Wallace, p15
8. table de Lund et Browder, p6

9
Figure 1: calcul du SCORTEN et score de
mortalité qui lui est lié. tirée de [3

Figure 2 : clichés tirés de:[ 9]

10
Figure 3 macules purpuriques. tirée de [1]

Figure 4 érythème confluent. tirée de [1]

Figure 5 détachement de l'épiderme. de [1]

Figure 6 anatomopathologie de la TEN:

détachement sous épidermique formant une bulle,
multiples kératinocytes apoptotiques dans l'
épiderme, infiltrat lymphocytaire dermique. tiré
de [1]

11
Figure 7 : règle des 9 de Wallace, permettant d'estimer la proportion
de la SCT impliquée. tirée de [4]

12
Figure 8 table de Lund et Browder. tirée de
https://www.researchgate.net/publication/299598762_Accidents_et_jeux_dangereux_chez_l'enfant

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Abréviations utilisées :
TEN/NET : nécrolyse épidermique toxique
SJS : steven johnson syndrome
SCT : surface corporelle totale
PAR : polyarthrite rhumatoïde

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 REMERCIEMENTS

Je tiens à remercier le Dr JP. FAUVILLE, qui a accepté de devenir le promoteur de ce travail et qui m’a aiguillé

et corrigé tout au long de sa réalisation, le personnel du centre des brûlés qui a bien voulu m’accueillir au
sein de leur service et également Pauline Lorea pour son expertise informatique.

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