Ciclosporine - néoral

1. APERÇU HISTORIQUE
Dans le cadre d’un vaste programme de détection de nouveaux médicaments, un groupe de chercheurs de la firme
Sandoz (aujourd’hui Novartis) fit la découverte d’un nouveau champignon tellurique («  imparfait ») sur les hauts
plateaux de Norvège (Tolypocladium inflatum gams) au début des années 1970.
Parmi les polypeptides neutres produits par ce champignon, la cyclosporine A, couramment dénommée aujourd’hui
ciclosporine, fut isolée dès 1973, et ses propriétés immunosuppressives furent démontrées par Borel et son équipe
tant in vitro qu’in vivo. Très rapidement, elle prit une place importante dans le domaine de la transplantation
rénale, permettant d’éviter le rejet des greffes, puis de la transplantation d’autres organes. En 1978, son efficacité
dans l’approche thérapeutique du psoriasis en plaques chronique et de l’arthrite psoriasique fut incidemment
découverte et c’est à partir de cette époque que la ciclosporine se révéla peu à peu en dermatologie comme un
outil thérapeutique de premier intérêt pour un vaste éventail d’affections, dont la liste s’allongera progressivement
au rythme des publications scientifiques en la matière.
Toutes les études cliniques relatives à l’efficacité potentielle de la ciclosporine en usage topique ont abouti à des
échecs. Cette constatation est liée essentiellement à une pénétration très réduite de la ciclosporine par voie
transépidermique. Les efforts consentis par la firme Novartis dans la mise au point de formulations galéniques
susceptibles d’augmenter cette perméabilité n’ont pas abouti et la filière d’exploitation est actuellement
  abandonnée, au profit d’autres molécules (comme le SDZ-ASM 981 ou le tacrolimus), qui sont dotées de propriétés
ciclosporine-like et qui sont résorbées de manière adéquate à travers l’épiderme, tant en peau saine qu’en peau
lésée.

2. MÉCANISMES D'ACTION (4)

 La ciclosporine, peptide cyclique lipophilique de 11 acides aminés, pénètre dans le cytosol cellulaire où
elle se lie rapidement à une protéine ubiquitaire, la cyclophiline, qui appartient à la famille des
immunophilines. Le complexe cyclophiline-
ciclosporine ainsi formé se fixe à la calcineurine,
une enzyme responsable de la déphosphorylation
du composant cytosolique du facteur nucléaire de
transcription des lymphocytes T activés (N-FAT), ce
qui permet sa translocation dans le noyau. Le NF-AT
est le facteur de transcription essentiel du gène
d’une cytokine, l’interleukine 2 (IL-2). Le complexe
cyclophiline-ciclosporine inhibe l’activité
enzymatique (phosphatasique) de la
calcineurine et de tous les processus ultérieurs qui
en découlent. Comme l’IL-2 intervient comme
facteur d’activation majeur des lymphocytes T, son
inhibition empêche l’activation et la
prolifération des cellules T ainsi que la synthèse secondaire d’autres cytokines (IL-4, interféron γ, GM-
CSF). Cette modulation fonctionnelle permet d’expliquer les propriétés immunosuppressives de la
ciclosporine, étant donné le rô le clé joué virtuellement par les lymphocytes T dans tous les processus
immunologiques.
 Inhibition de la « capacité présentatrice d’antigènes » des cellules de Langerhans.
 Inhibition de la libération la libération d’histamine dans les mastocytes chez la souris et chez l’homme.
 Il a été possible, principalement par l’utilisation de méthodes immuno-histochimiques, de démontrer
l’inhibition de l’expression de molécules d’adhésion comme la sélectine E ou la molécule d’adhésion
intercellulaire 1 (ICAM-1). Cet effet peut contribuer à expliquer l’action anti-inflammatoire prononcée de la
ciclosporine dans beaucoup d’affections comme le psoriasis, la dermatite atopique et la polyarthrite
rhumatoïde.
 3. PHARMACINETIQUE
 Lipophilique / insoluble dans l’eau
 Après pénétration intestinale, elle se lie aux érythrocytes, aux lipoprotéines et aux leucocytes du sang. Une
fraction non liée de plus ou moins 1,5 % persiste comme telle dans le sang.
 La résorption de la ciclosporine et la ciclosporinémie sont influencées de manière significative par divers
facteurs, comme la présence de bile, un régime riche en matières grasses et la distribution du
médicament dans le tractus gastro-intestinal.  variations inter- et intra-individuelles de la
ciclosporinémie.
 Le pic plasmatique : 90 minutes.
 ½ vie : environ 15 heures.
 Biodisponibilité de la forme orale : 30 %.
 Métabolisation : cytochrome P450 (P450 IIIA) dans le foie et l’intestin grêle.
 Elimination : bile et fèces (> 80 %), avec une prédominance du circuit entéro-hépatique.

4. Indications thérapeutiques
4.1 PSORIASIS

 Psoriasis en plaques sévère (extensif et/ou invalidant) et ne répondant pas correctement à la PUVAthérapie
ou à la Re-PUVAthérapie.
 Cure d’attaque : 2,5 mg/kg/j. ou 5 mg/kg/j.

 Réduction de posologie : de 0,5 à 1 mg/kg/j planifiée à un rythme mensuel mais certains auteurs
recommandent un schéma de décroissance plus rapproché, selon un rythme hebdomadaire. Le principe du
but thérapeutique ultime n’est pas d’obtenir un blanchiment total, mais de maintenir le psoriasis dans un
état clinique qui corresponde à des critères fonctionnels et esthétiques acceptables pour le patient, en
restaurant la qualité de vie de manière significative.
 Associer le traitement par ciclosporine aux traitements topiques conventionnels  : corticostéroïdes,
calcipotriol, tacalcitol, tarazotène : Potentialisation de l’action + « épargne ».
 Une approche plus récente est la « cure intermittente de courte durée », approche dans laquelle la
ciclosporine est interrompue de manière abrupte, lorsqu’un blanchiment suffisant a pu être obtenu. Ce type
de cure, toujours associé à un traitement local, est très prometteur, bien que le délai d’apparition d’une
récidive soit plus rapproché qu’en cas de cure dégressive.
 La littérature est beaucoup plus limitée en ce qui concerne l’efficacité de la ciclosporine dans le psoriasis
pustuleux généralisé (von Zumbusch) ou dans l’érythrodermie psoriasique. L’association à d’autres
traitements systémiques comme le méthotrexate ou le mycophénolate mofétil a été tentée avec un certain
succès dans des cas isolés. Il va de soi que le monitoring du patient en cas d’une telle association est beaucoup
plus délicat et doit faire l’objet de nombreux contrô les biologiques, conduits sans relâche.
 Une cure concomitante de ciclosporine et de PUVAthérapie est très sujette à caution. Sa mise en œuvre
potentielle est discutée dans le paragraphe « Contre-indications ».
 Par ailleurs, la littérature rhumatologique fait état de l’intérêt d’une association ciclosporine-méthotrexate
dans le traitement de l’arthrite psoriasique, intérêt suscité par les bons résultats de cette association dans le
traitement de la polyarthrite rhumatoïde.

4.2 DERMATITE ATOPIQE

 Dermatite atopique sévère non contrôlée par les émollients, DC, photothérapie et/ou la
photochimiothérapie.
 Posologie : 2,5 mg/kg/jour en 2 prises. L’adaptation de la posologie peut être réalisée après 2 semaines sous
forme d’une  par paliers successifs de 1 mg/kg/jour jusqu’à une dose maximale de 5 mg/kg/jour. (Dans
des cas exceptionnellement sévères, le traitement peut être démarré à une dose de 5 mg/kg/j, ce qui induit une
réponse plus rapide.)
 Doit être interrompue si aucune réponse thérapeutique n’est obtenue après 2 mois.
 Posologie peut être  après 8 semaines.
 Maintenir la dose journalière optimale en  l’intervalle de temps entre 2 doses successives : 1 jour
d’abstention toutes les 2 semaines ou  la posologie de manière continue et progressive (exemple de 1
mg/kg/j toutes les 2 semaines.)

4.3 PUSTULOSE PALMO-PLANTAIRE

 En dehors du psoriasis et de la dermatite atopique, la seule étude randomisée en double insu versus placebo
relative à l’efficacité de la ciclosporine concerne la pustulose palmo-plantaire. Cette étude, qui porte sur 58
patients, permet d’affirmer l’effet bénéfique marqué de la médication prise au long cours. L’observation est
importante car les patients n’avaient répondu à aucun traitement systémique antérieur

4.4 AUTRES DERMATOSES

 Vasculite livédoïde (traitement de 1ère ligne)
 Pyoderma gangrenosum (traitement de 1er choix)
 Lichen plan / Lichen plan érosif des muqueuses (protopic)
 Maladie de Behçet
 Pemphigoïde bulleuse (+ corticothérapie) et autres types de pemphigoïde
 Pemphigus vulgaire et foliacé (+ corticothérapie)
 Réaction du greffon contre l’hôte (GVHD) (avec surveillance rénale accrue)
!! Lymphome T cutané : formellement déconseillée car peut entraîner des exacerbations de la maladie

5. INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
 Quatre catégories d’interactions médicamenteuses avec la ciclosporine ont été rapportées :
- les médicaments qui  le taux sanguin de ciclosporine ;
- les médicaments qui  le taux sanguin de ciclosporine ;
- les médicaments qui possèdent une synergie néphrotoxique avec la ciclosporine ;
- les médicaments responsables d’autres types d’interactions.
 Des situations pathologiques particulières peuvent survenir. Par exemple, chez les greffés rénaux sous
ciclosporine peut se développer une mycobactériose atypique liée à l’immunodépression. Cette affection,
sévère, exige la prise d’un macrolide, la clarithromycine, pendant plusieurs mois. Dans ce cas, l’attitude
pratique est de  la posologie de la ciclosporine de 30 %. Il devrait en être ainsi si de telles situations
survenaient dans le cours d’un traitement d’une dermatose par la ciclosporine.

6. CONTRE-INDICATIONS
- Abus de médicaments ou d’alcool
- Affection maligne antérieure ou présente (à l’exception d’un carcinome basocellulaire)
- Affections prémalignes
 - Dysfonctionnement hépatique sévère
- Fonction rénale perturbée*
- Grossesse
- Hypertension non contrôlée*
- Immunodéficience primaire ou secondaire
- Infection sévère*
- Lactation*
- Manque d’observance (« compliance ») de la part du patient, entraînant la non-exécution d’un
monitoring à intervalles réguliers
- Signes de photovieillissement sévère, liés à une exposition solaire antérieure, à la photothérapie ou à la
photochimiothérapie
!! Dans la DA : toujours éliminer un lymphome cutané avant prescription !!

7. EFFETS SECONDAIRES
7.1 EFFETS SECONDAIRES GENERAUX

Néphropathies (20 %)  fibrose interstitielle/ atrophie tubulaire / hyalinose artérielle.

 Réversibilité partielle après arrêt.
 Surveillance : urée + créatinine, DFG, créatinurie.
HTA (8 – 22 %)  Le choix des antihypertenseurs est crucial :
1ère intention : antagonistes du calcium : nifédipine, isradipine ou félodipine.
ARAII sans effet. bêta-bloquants CI, en particulier dans le psoriasis dont ils
peuvent aggraver la symptomatologie.
EFFETS SECONDAIRES  NFS-P : Anémie hémolytique micro-angiopathique, Thrombocytopénie, Leucopénie
PLUS RARES  Bilirubinémie
 Hyperkaliémie
 Hyperlipidémie
 Hyperuricémie
 Hypoglycémie
 Hypomagnésémie
 Neurologiques : Céphalées, Tremblements, Paresthésies, Vertiges
 Crampes musculaires dans les jambes ; Douleurs musculo-squelettiques
 Digestifs : Diarrhée, Douleurs abdominales, Dyspepsie
 Hirsutisme
 Syndrome pseudo-grippal
 à la posologie utilisée en dermatologie : le risque d’infections intercurrentes semble très modéré, en particulier celui des
infections bactériennes des voies respiratoires et des infections virales herpétiques (herpès simplex ou herpès zoster).
 l’apparition potentielle d’un lymphome (lymphome non hodgkinien ou mycosis fongoïde) lors d’une cure prolongée.
L’accumulation des donnés les plus récentes de la littérature semble indiquer que ce problème est plus virtuel que réel. Il en
serait de même pour les carcinomes cutanés, tant basocellulaires que spinocellulaires.

7.2 EFFETS SECONDAIRES LIÉS À L’ASSOCIATION DE LA CICLOSPORINE À

D’AUTRES THÉRAPEUTIQUES ADMINISTRÉES POUR LA MÊME DERMATOSE DE
MANIÈRE SIMULTANÉE OU SÉQUENTIELLE, DANS UN BUT SYNERGIQUE OU
ALTERNATIF
 L’association à la ciclosporine de traitements topiques antipsoriasiques (calcipotriol, tacalcitol,
corticostéroïdes, tarazotène) permettrait de réduire la posologie de la ciclosporine, bien qu’aucune étude
réellement contrô lée n’ait été publiée jusqu’à présent. Aucun effet secondaire n’a été signalé, en relation avec
une telle association.
 L’association de ciclosporine et de méthotrexate dans des cas extrêmement sévères de psoriasis en plaques a
été prescrite et rapportée dans quelques publications, sans que des effets secondaires en relation directe avec
ce cumul thérapeutique ne soient apparus. Comme la cible des effets secondaires est différente pour le
méthotrexate (hépatotoxicité) et pour la ciclosporine (néphrotoxicité), l’association, qui permettrait une
épargne réciproque des deux thérapeutiques, pourrait être plus fréquemment envisageable.
 Beaucoup plus délicate est l’association de la ciclosporine à une PUVAthérapie. Cette combinaison
thérapeutique entraînerait un risque accru de carcinomes cutanés (basocellulaires et spinocellulaires) et
plus rarement de mélanome. Des cures importantes de PUVAthérapie avant la prise de ciclosporine
constituent, sinon une CI formelle, un frein réel et exige une attitude d’extrême prudence et de
surveillance très rapprochée si cette option est acquise.
 8. SURVEILLANCE
8.1 AVANT D’ENTREPRENDRE LE TRAITEMENT
 Anamnèse complète incluant la prise de tous les médicaments
 Examen clinique avec mesure de la TA
 Deux mesures de la créatinine sérique du patient.
 Ionogramme sanguin, urée, magnésium, lipides, tests hépatiques, acide urique et recherche d’une protéinurie.

8.2 APRÈS LE DÉMARRAGE DU TRAITEMENT

 Dosage de la créatinine sérique + mesure de la TA /15 jours durant les 2 premiers mois, puis 1x/mois
- TA : minimale > 95 mmHg à 2 reprises   posologie de 25 à 50 % avec réserve qu’un traitement
antihypertenseur adéquat peut être instauré.
- Créatinine sérique : > à 30 % à 2 reprises consécutives à 15 jours d’intervalle par rapport aux valeurs de
base du patient :  posologie d’au moins 1 mg/kg/j. pendant au moins 1 mois
o Si créatinine  à 10 % au dessus du taux de base du patient : poursuite du traitement
o Si créatinine > 30 % du taux de base du patient : STOP : si retour à créatinine > à 10 % au dessus
du taux de base du patient : reprise du traitement possible
 Urée, acide urique, Tg, enzymes hépatiques tous les trois mois.
 Il paraît sage d’affirmer qu’en dermatologie, si un traitement au long cours par la ciclosporine est
envisagé, l’avis d’un néphrologue est souhaitable après une année de traitement en vue d’obtenir un
bilan complet, très objectif, de la fonction rénale dans son ensemble. Soulignons que la biopsie rénale est le
plus souvent exclue de ce bilan, vu le risque de morbidité interventionnelle.
 La survenue d’une hyperplasie gingivale importante impose de confier le patient à un stomatologue en vue
de corriger cette nuisance à la fois esthétique et fonctionnelle.
 L’hypertrichose est habituellement considérée comme partiellement réversible à l’arrêt du traitement. La
gêne esthétique ressentie par les patients doit être évaluée par le prescripteur et discutée dans une optique
de suivi ou de non-suivi du traitement.
 1. NOTES
o Plus rares :
Neoral - Ciclosporine  NFS-P : Anémie hémolytique micro-angiopathique,
1. Contre-indications Thrombocytopénie, Leucopénie
- Abus de médicaments ou d’alcool  Bilirubinémie
- Affection maligne antérieure ou présente (à l’exception  Hyperkaliémie
d’un carcinome basocellulaire) / Affections prémalignes  Hyperlipidémie
- Dysfonctionnement hépatique sévère  Hyperuricémie
- Fonction rénale perturbée  Hypoglycémie
- Grossesse  Hypomagnésémie
- HTA non contrôlée  Neurologiques : Céphalées, Tremblements, Paresthésies,
- Immunodéficience primaire ou secondaire Vertiges, Crampes musculaires.
- Infection sévère  Digestifs : Diarrhée, Douleurs abdominales, Dyspepsie
- Lactation  Hirsutisme
- Manque d’observance (« compliance ») de la part du  Syndrome pseudo-grippal
patient, entraînant la non-exécution d’un monitoring à 5. Surveillance
intervalles réguliers Avant traitement :
- Signes de photovieillissement sévère, liés à une exposition o Anamnèse : prise de tous les médicaments
solaire antérieure, à la photothérapie ou à la o mesure de la TA
photochimiothérapie
o 2 mesures de la créatinine sérique du patient.
2. Posologies o Ionogramme sanguin, urée, magnésium, lipides, tests
Psoriasis : 2,5 mg/kg/j. à 5 mg/kg/j. Après 3 mois  ou  hépatiques, acide urique et recherche d’une
par palier de 0,5 – 1 mg/kg/j. par mois protéinurie.
DA : 3 mg/kg/j. Après 2 semaines  ou  par palier de 0,5 – 1 Pendant traitement : créatinine sérique + TA /15 jours
mg/kg/j. par mois. Dose minimale efficace durant les 2 premiers mois, puis 1x/mois
3. Indications o TA : minimale > 95 mmHg à 2 reprises   posologie de 25 à
- Psoriasis, DA, pustulose palmo-plantaire 50 % avec réserve qu’un traitement antihypertenseur
- Vasculite livédoïde (traitement de 1ère ligne) adéquat peut être instauré.
o Créatinine sérique : > à 30 % à 2 reprises consécutives à 15
- Pyoderma gangrenosum (traitement de 1er choix)
jours d’intervalle par rapport aux valeurs de base du
- Lichen plan / Lichen plan érosif des muqueuses
patient :  posologie d’au moins 1 mg/kg/j. pendant au
(protopic)
moins 1 mois
- Maladie de Behçet - Si créatinine  à 10 % au dessus du taux de base du
- Pemphigoïde bulleuse (+ corticothérapie) et patient : poursuite du traitement
autres types de pemphigoïde - Si créatinine > 30 % du taux de base du patient :
- Pemphigus vulgaire et foliacé (+ corticothérapie) STOP : si retour à créatinine > à 10 % au dessus du
- GVH (avec surveillance rénale accrue) taux de base du patient : reprise du traitement
!! Lymphome T cutané : formellement déconseillée car peut possible
entraîner des exacerbations de la maladie Urée, acide urique, Tg, enzymes hépatiques tous les 3
4. Effets secondaires mois.
o Néphrotoxicité
o HTA : antagonistes du calcium : nifédipine, isradipine ou
félodipine. ARAII sans effet. BB CI (++ psoriasis)