Vous êtes sur la page 1sur 13

Ocytociques et csarienne

Agns Rigouzzo Service dAnesthsie-Ranimation, Hpital Trousseau, 26, Rue du Dr Netter, 75012 PARIS

Introduction
La prvention des hmorragies du pri-partum (HPP) par atonie utrine est une proccupation constante au cours des csariennes. L accouchement par csarienne prsente un risque augment dHPP compar aux accouchements par voie basse et ce risque est major sil sagit dune csarienne en urgence[1]. L ocytocine reste la premire ligne docytocique utilise au cours des csariennes: des tudes rcentes ont permis de mieux dfinir son intervalle thrapeutique. Une dsensibilisation des rcepteurs myomtriaux peut survenir aprs utilisation prolonge ou de concentrations importantes docytocine en pr-partum ou en post-partum immdiat, augmentant ainsi le risque datonie utrine secondaire. Dans ce cas ladministration rapide de prostaglandines (PG), reprsente la seconde ligne mdicamenteuse dutro-toniques pour le traitement des atonies. 1. Rappels physiologiques et mcanismes daction des ocytociques 1.1. Physiologie de la contraction du muscle lisse utrin Le muscle utrin, comme tous les muscles lisses, possde un systme de protines contractiles moins bien organis que les muscles stris squelettiques. Les myofilaments fins dactine sont composs dune isoforme spcifique du muscle lisse et sont lis la tropomyosine; les myofilaments pais sont composs de myosine, mais dun type diffrent de celui du muscle stri et qui ne peut se lier lactine que si sa chane lgre est phosphoryle (ce phnomne ne se produit pas dans le muscle squelettique). Une enzyme joue donc un rle central dans la rgulation de linteraction actine-myosine: la kinase de la chane lgre de la myosine ou MLCK (myosin light chain kinase)[2]. Bien que les ions Ca++ provoquent la contraction dans la cellule musculaire lisse comme dans le muscle stri, le contrle de leurs mouvements est diffrent. Dans le muscle lisse relch, les ions Ca++ libres sont squestrs dans le rticulum sarcoplasmique et sont librs dans le cytoplasme au moment de lexcitation o ils vont se fixer une protine appele calmoduline. Cest le

540

MAPAR 2011

complexe calcium-calmoduline qui activera MLCK pour phosphoryler la chane lgre de la myosine, lui permettant de se lier lactine. L activit de la MLCK dpend elle-mme de deux facteurs aux effets opposs: la concentration intracellulaire du calcium libre [Ca2+]i et celle de ladnyl monophosphate cyclique (AMPc). Lorsque [Ca2+]i est suprieur ou gal 1M, le calcium se fixe la calmoduline, formant un complexe calcium-calmoduline. Ce dernier se lie la MLCK et lactive en modifiant sa conformation. A linverse, llvation de lAMPc intracellulaire active une protine kinase AMPc-dpendante, capable de phosphoryler la MLCK, ce qui la rend inactive par diminution de son affinit pour la calmoduline, et soppose donc la contraction. De la mme faon, la diminution du calcium libre cytoplasmique est responsable de linactivation de la MLCK et de la dphosphorylation des chanes lgres par une phosphatase spcifique aboutissant la relaxation[3]. La concentration du calcium libre intracellulaire [Ca2+]i est ainsi le principal facteur de rgulation de la contraction utrine via louverture ou la fermeture des canaux calciques prsents dans la membrane plasmique. Certains de ces canaux sont activs par la dpolarisation de la membrane (canaux voltages dpendants), dautres le sont par des hormones (canaux ligands dpendants). La contraction du muscle utrin peut ainsi tre module par des rcepteurs de surface activant des systmes messagers secondaires internes (Inositol triphosphate ou IP3). Les rcepteurs locytocine sont ainsi coupls la protine G et utilisent en tant que second messager lIP3. Les fibres myomtriales sont, par ailleurs, doues dune activit mcanique spontane, fortement influence par lenvironnement hormonal, et accompagne dun tmoin lectrique sous la forme dune dpolarisation ample et brve appele potentiel daction. Le potentiel de repos est denviron -50mV dans la cellule myomtriale (-35 -60mV selon les espces et les conditions physiologiques). Il est influenc par les strodes sexuels, diminu par lstradiol et augment par la progestrone, et il sabaisse au cours de la grossesse. Pendant la grossesse, lutrus est quiescent et prsente des contractions de faible intensit, incoordonnes et inefficaces . A linverse le dclenchement du travail se caractrise par lapparition de contractions intenses, rgulires et coordonnes, qui affectent de faon synchrone lensemble des cellules musculaires lisses du myomtre. Les gap-jonctions (GJ), sites de passage ionique privilgis entre les cellules, assurent un couplage lectrique intercellulaire, et permettent la transmission des potentiels daction dune cellule lautre. Des tudes ultra-structurales chez les rongeurs rvlent que la superficie des GJ augmente immdiatement avant le terme. Atteignant un maximum au dbut du travail, elle diminue ensuite rapidement. Dans lutrus humain, laugmentation est plus graduelle tout au long de la gestation. La surface des GJ est augmente par les strognes et diminue par la progestrone. Les rcepteurs locytocine apparaissent simultanment avec les GJ[4]. Les 2-mimtiques ont leffet inverse des ocytociques et sont utiliss pour rduire les contractions utrines en cas de menace daccouchement prmatur. Ils agissent en augmentant la concentration dAMP cyclique intracellulaire. La relaxine scrte par le corps jaune diminue galement les contractions utrines.

Obsttrique

541

1.2. Mcanisme daction des ocytociques sur la contraction utrine 1.2.1. Ocytocine L ocytocine est un nanopeptide form au niveau des noyaux supra-optiques et paraventriculaires de lhypothalamus, puis transport et stock par la posthypophyse qui le libre dans la circulation sanguine. Cette hormone est synthtise dans les neurones hypothalamiques sous la forme dun prcurseur nomm prproocytocine. Ce prcurseur possde, la suite du peptide signal, deux domaines correspondant respectivement locytocine, et un polypeptide associ: ocytocine -neurophysine I, dont locytocine se dtache au cours de la migration axonale des grains de scrtion. La neurophysine est une protine de transport dun poids molculaire de 10000. La neurohypophyse ou posthypophyse scrte deux hormones prsentant de grandes analogies structurales: lhormone antidiurtique (ADH) ou vasopressine et locytocine (OT). Il sagit en effet dans les deux cas de peptides de 9 ou 10acides amins dont la structure gnrale est reste extrmement conserve chez les vertbrs. La demi-vie de locytocine dans le plasma est de cinq dix minutes. Elle est limine par le rein et dgrade par une aminopeptidase ou ocytocinase. L ocytocine agit sur plusieurs organes, principalement sur lutrus. Les effets de locytocine sur lutrus et la glande mammaire rsultent de la stimulation de rcepteurs membranaires lis aux protines G conduisant laugmentation de la concentration de calcium intracellulaire par activation de la phospholipase C[5]. En se fixant son rcepteur, locytocine augmente la force et la frquence des contractions en levant la concentration de Ca2+ intracellulaire dans les cellules myomtriales, en augmentant linflux de calcium via les canaux calciques et en inhibant lactivit de lenzyme ATPase Ca++ Mg++ dpendante responsable de lexpulsion des ions Ca++ hors de la cellule. Tous ces effets conduisent laugmentation de la concentration intracellulaire du Ca++ et induisent une contraction[6]. L efficacit de locytocine augmente au cours de la gestation, lutrus devenant plus sensible du fait dune augmentation rgulire du nombre de rcepteurs locytocine, particulirement marque en fin de grossesse. L tude de la concentration et de la distribution des rcepteurs locytocine, analyses sur le myomtre au cours de csariennes ou dhystrectomies ralises diffrents stades de la grossesse montre une concentration de rcepteurs multiplie par 80 en fin de grossesse compare lutrus non gravide et par douze entre le premier trimestre et le dernier mois de la grossesse. La concentration de fin de grossesse est encore double voire triple en dbut du travail puis diminue en fin de dilatation. La distribution des rcepteurs locytocine en fin de grossesse nest pas homogne: leur concentration au niveau du fond utrin et de la partie suprieure du segment infrieur est significativement suprieure celle retrouve au niveau de listhme ou de la partie basse du segment infrieur (p<0,001). Les plus faibles concentrations sont observes au niveau du col utrin[7 ,8]. Cette sensibilit augmente du myomtre locytocine en fin de grossesse a pour consquence des besoins en ocytociques inversement proportionnels au terme de la grossesse, pour le dclenchement artificiel du travail. Par ailleurs, le dclenchement artificiel du travail par ocytocine nest efficace que si lactivit

542

MAPAR 2011

contractile provoque, saccompagne dune augmentation de la scrtion de prostaglandine F2a. Les rcepteurs endomtriaux locytocine seraient impliqus dans cette scrtion simultane de prostaglandines[9,10]. L endomtre serait le lieu de synthse de ces prostaglandines en rponse un stimulus ocytocique[11]. L augmentation des taux de prostaglandine F2a a t ainsi mise en vidence chez des parturientes ayant t dclenches avec succs tandis que chez les patientes ayant prsent un chec de dclenchement cette augmentation ntait pas retrouve[12]. 1.2.2. Carbtocine La carbtocine est un nouvel analogue synthtique driv de l'ocytocine qui possde les mmes proprits pharmacologiques et cliniques que celles dun agoniste action prolonge. Comme locytocine, elle se lie de faon slective aux rcepteurs de locytocine du muscle lisse de lutrus, augmente la frquence des contractions ainsi que le tonus du muscle utrin. Plus lipophile que locytocine, elle a une demi-vie 4 10fois plus longue et sa dure daction est denviron 5heures. Son indication principale (AMM) est la prvention de l'atonie utrine aprs csarienne sous anesthsie locorgionale. Elle s'administre par voie intraveineuse en une injection lente unique de 100g[13]. 1.2.3. Prostaglandines Les prostaglandines (PG) sont synthtises partir de lacide arachidonique lui-mme driv des phospholipides membranaires. Les principales sources de prostaglandines endognes (PGE2 et PGF2a) sont, au moment du travail, les membranes (chorion et amnios), lendomtre et le myomtre. Le chorion et lamnios produisent essentiellement PGE2 tandis que lendomtre peut synthtiser PGE2 et PGF2a. Leur concentration est maximale au moment de la dlivrance contribuant ainsi une bonne rtraction utrine, une fois la vacuit de lutrus assure. Il a t mis en vidence un effet inhibiteur du liquide amniotique sur la synthse de PG: cet effet, mdi par une protine ou gravidine, est important pendant la premire moiti de la grossesse et diminue lapproche du terme[14]. Les strognes stimulent la production de PGF2a tandis que la progestrone linhibe. Comme locytocine, les prostaglandines endognes augmentent le tonus et la frquence des contractions en levant la concentration de Ca2+ intracellulaire dans les cellules myomtriales (effet prdominant avec PGF2a.). Elles contribuent galement la maturation cervicale (action prolonge de PGE2). Les rcepteurs des prostaglandines sont les membres dune mme famille de rcepteurs coupls aux protines G. Les effets des PG sur le myomtre sont utiliss en pratique clinique dans trois principales situations: le dclenchement du travail terme (PGE2 ou dinoprostone), linterruption de grossesse (par PGE1 ou misoprostol) et lhmorragie du pri-partum (par PGE2 ou sulprostone). Cest un driv synthtique, analogue de la PGE2, la sulprostone, qui est donc utilis en France, par voie intraveineuse stricte, dans les atonies utrines rsistantes locytocine: elle agit au niveau des rcepteurs EP1 et EP3 des

Obsttrique

543

prostaglandines[15]. Dans dautres pays, le misoprostol par voie vaginale ou intra-rectale a t utilis pour la prvention et le traitement des HPP par atonie: la dose minimale efficace permettant de moindres effets secondaires reste dterminer[16]. 2. Influence du contexte obsttrical En cas de dclenchement artificiel du travail ou de travail dirig par ocytocine, il a t montr, in vitro, mais aussi in vivo, une diminution significative du nombre de rcepteurs locytocine avec pour corollaire une diminution trs importante des concentrations du mRNA codant pour ce rcepteur (de 60 300fois moins)[17 ,18]. La stimulation prolonge du rcepteur aprs administration docytocine entrane donc une dsensibilisation de ce dernier. La dure dexposition locytocine, conduisant in vitro, linactivation de la moiti des rcepteurs a t retrouve 4,2heures[19]. Par ailleurs une densit insuffisante, au cours du travail, des rcepteurs locytocine peut aider comprendre certaines situations dystociques: il a t ainsi montr chez des patientes ayant subi une csarienne aprs chec de dclenchement pour dpassement de terme, une concentration de rcepteurs locytocine significativement infrieure celle retrouve habituellement en dbut de travail mais comparable celle rencontre en fin de grossesse[5,7 ,20]. Si plusieurs tudes ont document la concentration des rcepteurs locytocine dans le myomtre avant terme, et leur augmentation notable juste avant le travail, il a t montr simultanment une variabilit interindividuelle importante de cette concentration, avec pour consquence une sensibilit variable locytocine des ges gestationnels comparables. Seule une titration soigneuse de locytocine intgrant ses caractristiques pharmacocintiques et pharmacodynamiques (dynamique utrine) permet de saffranchir de cette variabilit et de trouver la dose minimale efficace la plus adapte[21]. Une mta analyse regroupant 11 tudes randomises a montr que de faibles doses de Syntocinon administres en titration avec des paliers de 30min, entranaient moins dpisodes dhypertonie, moins dhmorragies du pri-partum et moins dinfections fto-maternelles, compares des dbits docytocine plus importants[22,23]. 3. Effets indsirables 3.1. Ocytocine Les principaux effets indsirables sont des effets cardiovasculaires (hypotension, ischmie myocardique, arythmies), des cphales, malaises, nauses, vomissements ainsi que plus rarement des effets antidiurtiques avec risque dintoxication leau. Il na pas t dcrit, ce jour, de diffrences entre locytocine de synthse et son analogue daction prolonge, la carbtocine, concernant lincidence et le type deffets indsirables retrouvs. 3.1.1. Effets cardiovasculaires et hmodynamiques Les effets indsirables cardiovasculaires type dhypotension et de tachycardie aprs injection rapide (IVD) docytocine sont connus et dcrits depuis plus de 30 ans[24]. Les mcanismes en cause sont complexes, intriqus et pour certains

544

MAPAR 2011

mal compris. L hypotension est lie en partie leffet vasodilatateur direct de locytocine sur la fibre musculaire lisse vasculaire avec libration de NO au niveau de lendothlium. Par ailleurs, du fait de la prsence au niveau myocardique, de rcepteurs spcifiques en faible quantit, locytocine provoque galement une libration de peptide natriurtique dorigine cardiaque ANP (Atrial Natriuretic Peptide) qui contribue la vasodilatation avec diminution de la pression artrielle et diminution de la ractivit vasculaire aux agents vasoconstricteurs[25]. Des tudes rcentes, ralises au cours de csariennes laide de moniteurs de type analyseur de londe de pouls, ont pu tudier les modifications hmodynamiques et ont montr une baisse marque des rsistances vasculaires priphriques aprs injection dun bolus de 5UI docytocine, compense par une augmentation du volume djection, de la frquence cardiaque et du dbit cardiaque (94%) avec une chute de la pression artrielle systolique denviron 30%[26,27]. L tude randomise mene par Pinder et al. en 2002 a compar le profil hmodynamique aprs injection de 10 UI docytocine versus 5 UI chez 34patientes, au cours de csariennes programmes: lanalyse des modifications hmodynamiques, par bio impdance thoracique, montre bien la mise en place des phnomnes compensateurs avec une baisse de la PAM survenant 30 secondes aprs le bolus docytocine, suivie 30 secondes plus tard de laugmentation marque de la frquence cardiaque et du dbit cardiaque. Par ailleurs cette tude a mis galement en vidence une relation dose effet avec des perturbations hmodynamiques beaucoup plus marques aprs injection de 10UI docytocine versus 5UI (augmentation de 80% du dbit cardiaque aprs injection de 10UI versus 50% aprs 5UI; p<0,05)[28]. Cette relation dose effet au cours de csariennes programmes, a t galement t retrouve pour des doses plus faibles: dans une tude randomise rcente, les effets hmodynamiques ont t compars aprs un bolus de 2UI docytocine versus un bolus de 5UI, les deux groupes bnficiant ensuite dune perfusion continue de 10UI.h-1 docytocine. Les effets hmodynamiques ainsi que lincidence des nauses taient significativement diminus dans le groupe ayant reu un bolus de 2UI, sans diffrence par ailleurs entre les deux groupes concernant les besoins supplmentaires en ocytociques, le tonus utrin ou les pertes sanguines[29]. Les effets hmodynamiques dcrits plus haut sont galement plus marqus aprs un bolus de 5UI docytocine compar ladministration lente en 5minutes de la mme dose[30]. Ces perturbations hmodynamiques sont donc la fois dose et dbit dpendantes, et sont dautant plus mal tolres que les mcanismes compensateurs ne peuvent se mettre en place, du fait dune cardiopathie sous jacente associe, de type fonction ventriculaire altre, valvulopathie aortique ou mitrale ou du fait dune hypovolmie. Cest le cumul des effets hmodynamiques linjection de 10UI docytocine avec, soit une hypovolmie, soit des effets hmodynamiques marqus au cours dune rachi-anesthsie qui serait lorigine de trois dcs maternels retrouvs dans les registres de mortalit maternelle Anglais et Sud Africain[31]. Les effets de locytocine sur les vaisseaux coronaires sont au contraire de type vasoconstricteur. Des enregistrements continus par Holter ECG, au cours de csariennes programmes, ont retrouv un sous dcalage du segment ST

Obsttrique

545

plus marqu aprs une injection de 10 UI docytocine quaprs linjection de 5UI. Cependant, ces modifications lectriques saccompagnent rarement dune augmentation significative de la Troponine IC et peuvent galement survenir, indpendamment de linjection docytocine, lors dpisodes dhypotensionen rapport avec la rachi-anesthsie: la prvention et le traitement rapide des pisodes dhypotension quelle que soit leur cause doit permettre de rduire au maximum lincidence de ces manifestations ischmiques[32-34]. Une tude rcente randomise a ainsi montr une attnuation significative des effets hmodynamiques induits par linjection docytocine quand cette dernire tait co-administre avec de la phnylphrine, la pression artrielle tant maintenue, sans augmentation importante de la frquence cardiaque et du dbit cardiaque[35]. Un effet inotrope et chronotrope ngatif de locytocine sur le myocarde a t mis en vidence dans des tudes animales: ces effets seraient sous la dpendance des rcepteurs locytocine prsents au niveau myocardique, des affrences cardiaques de type cholinergique et des voies de libration du NO[36]. Les autres effets cardiovasculaires de locytocine comprennent des arythmies souvent en rapport avec des pisodes dhypotension[37] ainsi quune augmentation de la PAP aprs 10UI docytocine et persistante au moins 10min[38].La prvention de ces effets cardiovasculaires et hmodynamiques passe par une administration lente de la dose minimale efficace initiale et ce dautant plus quil existe une pathologie cardiaque sous jacente ou une hypovolmie associe. 3.1.2. Effets endocriniens Du fait dune parent structurelle avec la vasopressine (ADH), locytocine a un effet antidiurtique mineur qui peut, en cas dexcs dadministration et si la dilution est faite dans des soluts hypotoniques, provoquer un excs deau libre avec hyponatrmie pouvant entraner convulsions et coma. La rapidit dinstallation du trouble hydro lectrolytique dtermine la gravit des symptmes. L activit antidiurtique de locytocine est due son action rnale directe, de type ADH like, au niveau des cellules du tube contourn distal et du tube collecteur. L effet dpend moins de la dose totale que du dbit de perfusion docytocine: lactivit antidiurtique de locytocine (naturelle ou synthtique) apparat chez les femmes pour un dbit de perfusion de 15mU.min-1 et augmente de manire dbit dpendante pour devenir identique celui de lADH pour un dbit de 45mU.min-1[39]. 3.2. Prostaglandines Les principaux effets indsirables sont des effets cardiovasculaires, allergiques et neurologiques. Leur frquence globale est estime 0,25 pour mille. 3.2.1. Effets indsirables cardio-vasculaires Les accidents coronariens reprsentent la principale complication cardiaque. Il sagit de spasme coronarien ou dinfarctus du myocarde pour lesquels lECG nest pas toujours contributif. La sulprostone a une action vasodilatatrice systmique modre compense par laugmentation du rythme et du dbit cardiaques, un effet coronarodilatateur[40] et trs exceptionnellement coronaroconstricteur[41]. Plusieurs cas cliniques daccident circulatoire rapport la sulprostone ont t publis type darrt cardiaque [42], dischmie myocardique transitoire cdant spontanment ou sous drivs nitrs[43], dinfarctus du myocarde ou

546

MAPAR 2011

de troubles du rythme ventriculaire[44]. Les dcs observs concernent des interruptions de grossesse distance du terme. Le mcanisme retenu de ces accidents, parfois sans exploration, est le plus souvent le spasme coronarien sur coronaires saines[42,43], ou pathologiques[44]. Il existe cependant un paradoxe entre laction de la sulprostone qui est coronarodilatatrice et lhypothse du spasme. Des tudes exprimentales ont montr que les PGE sont en effet surtout coronarodilatatrices et possderaient mme un effet cytoprotecteur propre surtout en prsence de facteurs dischmie: elles sont capables de limiter la taille de linfarctus [45]. L activation de rcepteurs spcifiques entrane en effet in vitro linhibition de ladnylcyclase et la diminution des rponses inotropes aux adrnergiques, ce qui est compatible avec laction anti-ischmique des PG cardiaques[46]. L hypothse dun vol comparable celui provoqu par le dipyridamole a t avance. La sulprostone, principalement coronarodilatatrice pourrait cependant se rvler coronaroconstrictrice sur certains terrains (ge > 35 ans, tabagisme important et pr-clampsie), en cas derreur de mode dadministration (voie intramusculaire ou intra-myomtriale) ou en cas dassociation dautres prostaglandines[47]. Par ailleurs, dans un contexte dhmorragie obsttricale, lanmie, les troubles hmodynamiques et mtaboliques potentiels sont autant de facteurs de risques additionnels pour la survenue dune augmentation des rsistances coronaires lors de ladministration de sulprostone. Les autres effets indsirables cardio-vasculaires dcrits sous sulprostone sont reprsents par des troubles du rythme (bradycardie, fibrillation ventriculaire, BAV), des dmes pulmonaires par insuffisance cardiaque gauche ou des ischmies priphriques du membre perfus rgressant larrt de la perfusion. Enfin on note une stimulation de la libration de rnine forte dose lorigine de pousses hypertensives. 3.2.2. Effets indsirables mineurs Les plus frquents: consquences de la contraction des fibres musculaires lisses, des nauses, des vomissements et des pisodes de diarrhe peuvent survenir. La vasodilatation cutane induite est lorigine de cphales, de flush cutan et de frissons. L hyperthermie aux alentours de 385 C est frquente du fait de laction des PG sur le centre de la thermorgulation. L absence deffet bronchoconstricteur de la sulprostone contrairement la PGF2 mrite dtre souligne. 4. Quel ocytocique et a quelle posologie? 4.1. Ocytocine Tous les effets ngatifs importants de locytocine[48], en particulier au cours des csariennes sont lis la dose administre et au dbit: une approche fonde sur la scurit des patientes a conduit la ralisation dtudes randomises destines rechercher la dose minimale efficace docytocine[21].

Obsttrique

547

Une premire tude randomise, comparant lefficacit de 5UI, 10UI, 15UI et 20UI docytocine injecte la vitesse de 1UI.min-1, a permis de montrer quil ny avait aucun avantage en termes de tonicit utrine et de pertes sanguines administrer plus de 5UI docytocine des patientes bnficiant de csariennes programmes sous rachi-anesthsie[49]. Toujours au cours de csariennes programmes, une tude dose rponse a recherch la dose minimale efficace docytocine pour lobtention dun tonus utrin satisfaisant: lED 90 par la mthode de lup and down tait de 0,35UI. En tenant compte des intervalles de confiance, les auteurs concluaient une dose minimale efficace situe entre 0,5 et 1UI docytocine. Aucune patiente dans cette tude navait ncessit un bolus suprieur 1UI docytocine. A noter que mme ces faibles doses des effets indsirables de type nauses ou flush taient retrouvs chez 60% des patientes[50]. Avec la mme mthodologie, une autre tude sest intresse aux csariennes ralises, non pas de manire programme, mais aprs un travail dystocique long et dirig par ocytocine (dure de perfusion moyenne de 9h). La dose minimale efficace (ED 90) tait dans ce cas retrouve 3UI docytocine. Cette dose, 9 fois suprieure celle dtermine dans les csariennes programmes, tmoigne de la dsensibilisation des rcepteurs aprs perfusion prolonge docytocine au cours du travail. Les auteurs recommandent donc, dans ce contexte, en cas de tonus utrin insuffisant, le recours rapide un autre utro tonique, de mcanisme daction diffrent, plutt que la rinjection itrative de bolus supplmentaires docytocine[51]. Cest cette mme dose de 3 UI docytocine en bolus qui a t retrouve comme dose minimale efficace, dans une tude randomise rcente comparant des doses docytocine de 0,5UI, 1UI, 3UI et 5UI suivies de perfusion continue. Dans cette tude, ralise au cours de csariennes programmes, aucun bnfice en termes de tonicit utrine et de pertes sanguines na t retrouv au-del de 3UI docytocine, tandis que lincidence des pisodes dhypotension tait significativement augmente dans le groupe ayant reu un bolus de 5UI[52]. Enfin, dans une tude randomise en double aveugle, ralise au cours de csariennes dans une population risque de patientes prsentant au moins un facteur de risque hmorragique, il na pas t retrouv de diffrence en termes de pertes sanguines ou de besoins additionnels en utro toniques que la perfusion continue docytocine soit prcde ou non dun bolus initial de 5UI docytocine[53]. Au vu de ces travaux et des avances quils ont permis, un rcent ditorial a formul des recommandations pour aider les praticiens la rdaction de nouveaux protocoles dadministration de locytocine au cours des csariennes[54]: ocytocine doit tre administre initialement une dose de moins de 5UI: L une dose initiale de 3UI est suffisante pour obtenir un tonus utrin satisfaisant au cours dune csarienne quelle soit programme ou ralise en cours de travail. Une seconde injection lente de 3UI supplmentaire peut tre administre si le tonus utrin reste insuffisant au bout de 3minutes. Cette dose de 3 UI docytocine doit tre administre lentement (15 sec minimum) plutt quen bolus et suivie dune perfusion dentretien pendant au plus 8h.

548

MAPAR 2011

Si dans ces conditions le tonus utrin obtenu nest pas satisfaisant aprs linjection initiale, il faut envisager le choix dun autre utro tonique de mode daction diffrent. 4.2. Carbtocine administration de cet analogue synthtique de locytocine, action prolonL ge se fait par injection unique intraveineuse dun bolus de 100mg. L indication principale de la carbtocine en France (AMM) est la prvention des HPP au cours de la csarienne sous anesthsie locorgionale. Trois tudes randomises se sont employes comparer les effets bnfiques comme les effets indsirables observs aprs administration docytocine (bolus de 5 UI suivi dune perfusion continue) versus carbtocine (bolus de 100mg) au cours de csariennes[55-57]. Le critre principal dans ces trois tudes tait le nombre dinterventions supplmentaires pour loptimisation du tonus utrin. La notion dintervention incluait ladministration de bolus docytocine supplmentaires ou la ralisation de massage utrin. Dans deux tudes, des bolus additionnels docytocine ont t significativement (OR=2) plus souvent requis dans les groupes ocytocine compars aux groupes carbtocine[55-57]; dans la troisime tude la diffrence retrouve portait uniquement sur des interventions pour massage utrin[56]. Dans ces tudes aucune diffrence ntait retrouve concernant les pertes sanguines estimes ou calcules partir des hmatocrites ou les effets indsirables en particulier hmodynamiques. On peut cependant noter que lobjectif principal et donc le dessin initial de ces trois tudes ntait pas la comparaison des pertes sanguines ou des besoins transfusionnels pas plus que lincidence des effets indsirables. Seules de nouvelles tudes randomises, dont lobjectif principal serait la comparaison des pertes sanguines et des besoins transfusionnels permettraient de comparer ces deux ocytociques sur un paramtre objectif et dterminant dans le cadre de la prvention des HPP . De mme, la comparaison de ces deux molcules pour la survenue des effets indsirables reste tudier, en tenant compte en particulier des nouvelles recommandations pour ladministration initiale de plus faible doses docytocine. A ce jour, il nexiste donc pas dargument dcisif pour le choix de la molcule ocytocique (ocytocine ou carbtocine) et le choix est laiss aux praticiens, dans lattente de nouvelles tudes cliniques[58]. 4.3. Sulprostone Dans le traitement de lHPP par atonie, cest la sulprostone, driv synthtique de la PGE2 qui est communment utilise en France en raison deffets secondaires moindres et dune bonne utro-slectivit. Il nexiste par ailleurs pas dargument important concernant le choix dun type molcule PGE2 ou PGF2. efficacit thrapeutique est directement lie la rapidit dadministration L par rapport au dbut des signes hmorragiques et au constat dinefficacit de locytocine: un dlai suprieur 30min multiplie par 8 le risque dchec. La sulprostone ne sadministre que par perfusion intraveineuse contrle par seringue lectrique: ladministration intramusculaire ou intra-myomtriale

Obsttrique

549

est contre-indique du fait du risque de pic plasmatique, incrimin dans un arrt cardiaque au cours dune interruption de grossesse. La premire administration consiste en une perfusion dune ampoule (500mg) en 1heure minimum, laugmentation des doses tant source de plus deffets secondaires sans gain en termes defficacit (AMM). La poursuite du traitement se fait par la perfusion plus lente dune seconde ampoule (500mg) en 5heures. Il est recommand une dose maximale de 3ampoules (1500 mg) sur 24h (AMM) mais ladministration de la 3me ampoule nest pas systmatique et ne doit tre envisage quaprs valuation des autres techniques dhmostase (chirurgie, embolisation). Il nexiste ce jour aucune vidence sur lintrt de ladministration dune 3me ampoule dentretien en cas darrt dune hmorragie aprs une prise en charge efficace comprenant la perfusion de 2ampoules de sulprostone.

Conclusion
Une meilleure connaissance de lintervalle thrapeutique de locytocine doit permettre de diminuer les doses administres encore couramment au cours des csariennes, et de limiter ainsi la survenue deffets indsirables potentiellement graves: la dose initiale de 3UI docytocine est la dose minimale efficace au cours des csariennes. Les avantages, en termes de prvention des hmorragies obsttricales de locytocine daction prolonge nont pas encore t dmontrs. Le relais par prostaglandines en cas dinefficacit de locytocine doit tre rapide et tenir compte de la possible dsensibilisation des rcepteurs myomtriaux aprs utilisation prolonge ou de concentrations importantes docytocine.

Rfrences bibliographiques
[1] Stones RW, Paterson CM, Saunders NJ. Risk factors for major obstetric haemorrhage. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1993;48:15-8 [2] Egarter CH, Husslein P . Biochemistry of myometrial contractility. Baillieres Clin Obstet Gynaecol 1992;6:755-69 [3] Arias F. Pharmacology of oxytocin and prostaglandins. Clin Obstet Gynecol 2000;43:455-6 [4] Garfield RE, Kannan MS, Daniel EE. Gap junction formation in myometrium: control by estrogens, progesterone, and prostaglandins. Am J Physiol 1980;238:C81-9 [5] Fuchs AR, Fuchs F. Endocrinology of human parturition: a review. Br J Obstet Gynaecol 1984;91:948-67 [6] Ivell R, Kimura T, Muller D, Augustin K, Abend N, Bathgate R, Telgmann R, Balvers M, Tillmann G, Fuchs AR. The structure and regulation of the oxytocin receptor. Exp Physiol 2001;86:289-96 [7] Fuchs AR, Fuchs F, Husslein P , Soloff MS. Oxytocin receptors in the human uterus during pregnancy and parturition. Am J Obstet Gynecol 1984;150:734-41 [8] Fuchs AR, Fuchs F, Soloff MS. Oxytocin receptors in nonpregnant human uterus. J Clin Endocrinol Metab 1985;60:37-41 [9] Husslein P , Kofler E, Rasmussen AB, Sumulong L, Fuchs AR, Fuchs F . Oxytocin and the initiation of human parturition. IV. Plasma concentrations of oxytocin and 13,14-dihydro-15-keto-prostaglandin F2 alpha during induction of labor by artificial rupture of the membranes. Am J Obstet Gynecol 1983;147:503-7 [10] Fuchs AR, Fields MJ, Freidman S, Shemesh M, Ivell R. Oxytocin and the timing of parturition. Influence of oxytocin receptor gene expression, oxytocin secretion, and oxytocin-induced prostaglandin F2 alpha and E2 release. Adv Exp Med Biol 1995;395:405-20

550

MAPAR 2011

[11] Zlatnik MG, Copland JA, Ives K, Soloff MS. Functional oxytocin receptors in a human endometrial cell line. Am J Obstet Gynecol 2000;182:850-5 [12] Husslein P , Fuchs AR, Fuchs F. Oxytocin and the initiation of human parturition. I. Prostaglandin release during induction of labor by oxytocin. Am J Obstet Gynecol 1981;141:688-93 [13] Rath W. Prevention of postpartum haemorrhage with the oxytocin analogue carbetocin. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2009;147:15-20 [14] Wilson T, Liggins GC, Aimer GP , Skinner SJ. Partial purification and characterisation of two compounds from amniotic fluid which inhibit phospholipase activity in human endometrial cells. Biochem Biophys Res Commun 1985;131:22-9 [15] Goffinet F, Haddad B, Carbonne B, Sebban E, Papiernik E, Cabrol D. Practical use of sulprostone in the treatment of hemorrhages during delivery. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 1995;24:209-16 [16] Hofmeyr GJ, Gulmezoglu AM, Novikova N, Linder V, Ferreira S, Piaggio G. Misoprostol to prevent and treat postpartum haemorrhage: a systematic review and meta-analysis of maternal deaths and dose-related effects. Bull World Health Organ 2009;87:666-77 [17] Phaneuf S, Asboth G, Carrasco MP , Linares BR, Kimura T, Harris A, Bernal AL. Desensitization of oxytocin receptors in human myometrium. Hum Reprod Update 1998;4:625-33 [18] Phaneuf S, Rodriguez Linares B, TambyRaja RL, MacKenzie IZ, Lopez Bernal A. Loss of myometrial oxytocin receptors during oxytocin-induced and oxytocin-augmented labour. J Reprod Fertil 2000;120:91-7 [19] Robinson C, Schumann R, Zhang P , Young RC. Oxytocin-induced desensitization of the oxytocin receptor. Am J Obstet Gynecol 2003;188:497-502 [20] Clark S, Belfort M, Saade G, Hankins G, Miller D, Frye D, Meyers J. Implementation of a conservative checklist-based protocol for oxytocin administration: maternal and newborn outcomes. Am J Obstet Gynecol 2007;197:480 e1-5 [21] Clark SL, Simpson KR, Knox GE, Garite TJ. Oxytocin: new perspectives on an old drug. Am J Obstet Gynecol 2009;200:35 e1-6 [22] Crane JMG YD. Meta-analysis of low-dose versus high-dose oxytocin for labour induction. J Society Obstet Gynaecol Can 1998;20:1215-23 [23] Hourvitz A, Alcalay M, Korach J, Lusky A, Barkai G, Seidman DS. A prospective study of highversus low-dose oxytocin for induction of labor. Acta Obstet Gynecol Scand 1996;75:636-41 [24] Hendricks CH, Brenner WE. Cardiovascular effects of oxytocic drugs used post partum. Am J Obstet Gynecol 1970;108:751-60 [25] Gutkowska J, Jankowski M, Lambert C, Mukaddam-Daher S, Zingg HH, McCann SM. Oxytocin releases atrial natriuretic peptide by combining with oxytocin receptors in the heart. Proc Natl Acad Sci U S A 1997;94:11704-9 [26] Archer TL, Knape K, Liles D, Wheeler AS, Carter B. The hemodynamics of oxytocin and other vasoactive agents during neuraxial anesthesia for cesarean delivery: findings in six cases. Int J Obstet Anesth 2008;17:247-54 [27] Langesaeter E, Rosseland LA, Stubhaug A: Haemodynamic effects of repeated doses of oxytocin during Caesarean delivery in healthy parturients. Br J Anaesth 2009;103:260-2 [28] Pinder AJ, Dresner M, Calow C, Shorten GD, ORiordan J, Johnson R. Haemodynamic changes caused by oxytocin during caesarean section under spinal anaesthesia. Int J Obstet Anesth 2002;11:156-9 [29] Sartain JB, Barry JJ, Howat PW, McCormack DI, Bryant M. Intravenous oxytocin bolus of 2 units is superior to 5 units during elective Caesarean section. Br J Anaesth 2008;101:822-6 [30] Thomas JS, Koh SH, Cooper GM. Haemodynamic effects of oxytocin given as i.v. bolus or infusion on women undergoing Caesarean section. Br J Anaesth 2007;98:116-9 [31] Thomas TA, Cooper GM. Maternal deaths from anaesthesia. An extract from Why mothers die 1997-1999, the Confidential Enquiries into Maternal Deaths in the United Kingdom. Br J Anaesth 2002;89:499-508 [32] Dogan R, Birdane A, Bilir A, Ekemen S, Tanriverdi B. Frequency of electrocardiographic changes indicating myocardial ischemia during elective cesarean delivery with regional and general anesthesia: detection based on continuous Holter monitoring and serum markers of ischemia. J Clin Anesth 2008;20:347-51

Obsttrique

551

[33] Fortner CL, Manley ES, Jr., Woodbury RA. Effects of synthetic oxytocin with and without preservatives upon coronary blood flow in the dog. J Pharmacol Exp Ther 1969;165:258-66 [34] Jonsson M, Hanson U, Lidell C, Norden-Lindeberg S. ST depression at caesarean section and the relation to oxytocin dose. A randomised controlled trial. BJOG; 117:76-83 [35] Dyer RA, Reed AR, van Dyk D, Arcache MJ, Hodges O, Lombard CJ, Greenwood J, James MF. Hemodynamic effects of ephedrine, phenylephrine, and the coadministration of phenylephrine with oxytocin during spinal anesthesia for elective cesarean delivery. Anesthesiology 2009;111:753-65 [36] Mukaddam-Daher S, Yin YL, Roy J, Gutkowska J, Cardinal R. Negative inotropic and chronotropic effects of oxytocin. Hypertension 2001;38:292-6 [37] Johnstone M. The cardiovascular effects of oxytocic drugs. Br J Anaesth 1972;44:826-34 [38] Secher NJ, Arnsbo P , Wallin L. Haemodynamic effects of oxytocin (syntocinon) and methyl ergometrine (methergin) on the systemic and pulmonary circulations of pregnant anaesthetized women. Acta Obstet Gynecol Scand 1978;57:97-103 [39] Bergum D, Lonnee H, Hakli TF. Oxytocin infusion: acute hyponatraemia, seizures and coma. Acta Anaesthesiol Scand 2009;53:826-7 [40] Hughes WA, Hughes SC. Hemodynamic effects of prostaglandin E2. Anesthesiology 1989;70:713-6 [41] Kalra PA, Litherland D, Sallomi DF, Critchley HO, Falconer GF, Holmes AM. Cardiac standstill induced by prostaglandin pessaries. Lancet 1989;1:1460-1 [42] Chen FG, Koh KF, Chong YS. Cardiac arrest associated with sulprostone use during caesarean section. Anaesth Intensive Care 1998;26:298-301 [43] Meyer WJ, Benton SL, Hoon TJ, Gauthier DW, Whiteman VE. Acute myocardial infarction associated with prostaglandin E2. Am J Obstet Gynecol 1991;165:359-60 [44] Delay M, Genestal M, Carrie D, Livarek B, Boudjemaa B, Bernadet P . [Cardiocirculatory arrest after administration of combined mifepristone (Mifegyne) and sulprostone (Nalador) for induced abortion. Possible role of coronary vasospasm]. Arch Mal Coeur Vaiss 1992;85:105-7 [45] Hide EJ, Thiemermann C. Sulprostone-induced reduction of myocardial infarct size in the rabbit by activation of ATP-sensitive potassium channels. Br J Pharmacol 1996;118:1409-14 [46] Hohlfeld T, Zucker TP , Meyer J, Schror K. Expression, function, and regulation of E-type prostaglandin receptors (EP3) in the nonischemic and ischemic pig heart. Circ Res 1997;81:765-73 [47] Ulmann A, Silvestre L. RU486: the French experience. Hum Reprod 1994;9 Suppl 1:126-30 [48] Why Mothers Die. The Confidential Enquiries into Maternal Deaths in the United Kingdom 19971999. London: RCOG Press 2001 [49] Sarna MC, Soni AK, Gomez M, Oriol NE: Intravenous oxytocin in patients undergoing elective cesarean section. Anesth Analg 1997;84:753-6 [50] Carvalho JC, Balki M, Kingdom J, Windrim R. Oxytocin requirements at elective cesarean delivery: a dose-finding study. Obstet Gynecol 2004;104:1005-10 [51] Balki M, Ronayne M, Davies S, Fallah S, Kingdom J, Windrim R, Carvalho JC. Minimum oxytocin dose requirement after cesarean delivery for labor arrest. Obstet Gynecol 2006;107:45-50 [52] Butwick AJ, Coleman L, Cohen SE, Riley ET, Carvalho B. Minimum effective bolus dose of oxytocin during elective Caesarean delivery. Br J Anaesth 2010;104:338-43 [53] King KJ, Douglas MJ, Unger W, Wong A, King RA. Five unit bolus oxytocin at cesarean delivery in women at risk of atony: a randomized, double-blind, controlled trial. Anesth Analg 2010;111:1460-6 [54] Tsen LC, Balki M. Oxytocin protocols during cesarean delivery: time to acknowledge the risk/ benefit ratio? Int J Obstet Anesth 2010;19:243-5 [55] Attilakos G DT. Carbetocin versus oxytocin for the prevention of postpartum haemorrhage following caesarean section. British journal of obstetric and gynecology 2010;117:929-936 [56] Boucher M HG, Griffin P . Double-blind comparison of the effectcarbetocin and oxytocin on intraoperative blood loss and uterine tone of patients undergoing cesarean section. J Perinatal 1998;18:202-207 [57] Dansereau M JA, Helewa ME. Double-blind comparison of carbetocin versus oxytocin in preventing uterine atony post caesarean section. Am J Obstet Gynecol 1999;180:6706 [58] Su LL CY, Samuel M. Oxytocin agonists for preventing postpartum haemorrhage. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jul 18;(3):CD005457. Review