Pour citer cet article : Gauthier M, et al.

Maladie résiduelle minime dans la leucémie lymphoïde chronique : un enjeu restant

d'actualité. Bull Cancer (2018), https://doi.org/10.1016/j.bulcan.2018.07.008

Bull Cancer 2018; //: ///

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Synthèse
Maladie résiduelle minime dans la leucémie
lymphoïde chronique : un enjeu restant
d'actualité

Martin Gauthier 1, Thibault Comont 2, François Vergez 3, Loïc Ysebaert 1,3,4

Reçu le 16 mai 2018 1. IUCT-Oncopôle, service d'hématologie clinique, 1, avenue Irène-Joliot-Curie,

Accepté le 1er juillet 2018
Disponible sur internet le :
31059 Toulouse cedex 9, France
2. IUCT-Oncopôle, service de médecine interne, 1, avenue Irène-Joliot-Curie,
31059 Toulouse cedex 9, France
3. IUCT-Oncopôle, laboratoire d'hématologie-immunophenotypage et hematologie
cellulaire, 1 avenue Irène-Joliot-Curie, 31059 Toulouse cedex 9, France
4. CRCT, Inserm UMR 1037, 2, avenue Hubert-Curien, 31037 Toulouse cedex 1,
France

Correspondance :
Martin Gauthier, IUCT-Oncopôle, service d'hématologie clinique, 1, avenue Irène-
Joliot-Curie, 31059 Toulouse cedex 9, France.
gauthier.martin@iuct-oncopole.fr

Mots clés Résumé

Leucémie lymphoïde
chronique La maladie résiduelle minime (MRD) est de plus en plus utilisée dans le domaine de l'onco-
Maladie résiduelle minime hématologie. Sa mesure par cytométrie en flux ou biologie moléculaire a notamment une place
Immunochimiothérapie grandissante dans la leucémie lymphoïde chronique (LLC) avec l'amélioration importante des
Thérapie ciblée résultats des traitements ces dernières années. Du fait du bénéfice en survies sans progression
et globale apporté par l'obtention d'une maladie résiduelle minime indétectable, sa mesure en
post-thérapeutique est recommandée comme marqueur de substitution pour l'enregistrement des
médicaments cytotoxiques. Cet effet est indépendant du traitement préalablement reçu et pose la
question de mesures séquentielles de la maladie résiduelle minime en cours de traitement pour
envisager un arrêt précoce en cas de réponse profonde, mais aussi de la poursuite des traitements
jusqu'à obtention d'une maladie résiduelle minime indétectable (en passant par des schémas
associant traitements d'induction puis de maintenance). De plus, un suivi de maladie résiduelle
minime en post-thérapeutique pourrait aider à proposer des traitements préemptifs de la rechute.
Des facteurs tels que la cinétique de croissance de la maladie résiduelle minime ou la lymphopénie
CD4 post-thérapeutique permettent d'améliorer la prédiction de la survie sans progression des
patients ayant une leucémie lymphoïde chronique. Les inhibiteurs de la voie du BCR n'induisent
quant à eux pas de maladie résiduelle minime indétectable, mais leur association à des traitements
cytotoxiques type immunochimiothérapie permet d'augmenter la proportion de patients obtenant
une réponse profonde. Les inhibiteurs de BCL2 permettent l'obtention de maladie résiduelle
minime indétectable chez beaucoup de patients y compris en rechute, ce qui donne à la maladie
résiduelle minime une place centrale dans l'évaluation des traitements actuellement à l'étude.

tome xx > n8x > xx 2018

1

https://doi.org/10.1016/j.bulcan.2018.07.008
© 2018 Société Française du Cancer. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

BULCAN-607
 Pour citer cet article : Gauthier M, et al. Maladie résiduelle minime dans la leucémie lymphoïde chronique : un enjeu restant
d'actualité. Bull Cancer (2018), https://doi.org/10.1016/j.bulcan.2018.07.008

M. Gauthier, T. Comont, F. Vergez, L. Ysebaert

Synthèse

Keywords Summary
Chronic lymphocytic
leukemia Minimal residual disease in chronic lymphocytic leukemia: A still current issue in 2018
Minimal residual disease
Minimal residual disease (MRD) is widely used in oncohematology. In chronic lymphocytic
Chemoimmunotherapy
leukemia (CLL), it can be measured by flow cytometry or polymerase chain reaction and is
Target therapy
getting a greater place, owing to the dramatic therapeutic advances in the management this
disease. As MRD decrease after chemoimmunotherapy is associated with improved progression
free and overall survivals, its measure is now recommended as a surrogate marker for cytotoxic
drugs licensures. This association is independent from treatment received and raises a few
questions, such as sequential MRD measures to stop treatment in case of an early deep response
and on the opposite, treatment continuation until reaching undetectable MRD (with the possible
use of maintenance therapy). Furthermore, following MRD after a cytotoxic treatment could lead
clinical trials investigators to propose pre-emptive treatments in case of MRD re-growth, to avoid
overt relaspe. MRD re-growth kinetics and CD4 count after treatment completion can improve
MRD-based survival predictions. On the other hand, BCR inhibitors do not lead to undetectable
MRD, but their association with chemoimmunotherapy increases the proportion of patients
reaching that goal. Moreover, BCL2 inhibitors do lead to deep response including in the
relapse/refractory setting, giving to MRD a central place in currently investigated treatments
evaluation.

Introduction réponse encore plus profonde (maladie résiduelle

Comme dans de nombreuses hémopathies malignes, l'évalua-
tion de la maladie résiduelle minime (MRD) après traitement
prend une place importante dans la leucémie lymphoïde chro-
nique (LLC), et pourrait même à terme remplacer les critères de
réponse définis par l'IWCLL en 2008, et révisés récemment [1,2].
En effet après immunochimiothérapie (ICT), l'obtention d'une
maladie résiduelle minime inférieure à 10
2 (moins d'un leu-
cocyte sur 100 étant un lymphocyte de leucémie lymphoïde
chronique) est associée à un gain en survie globale, alors qu'une
minime < 10
4) est également associée à un gain en survie
sans progression [3]. Les avancées thérapeutiques faites ces
dernières décennies ont permis d'obtenir des réponses plus
profondes et donc des niveaux de maladie résiduelle minime
plus bas (tableau I), et le schéma RFC (rituximab, fludarabine et
cyclophosphamide) est l'immunochimiothérapie de référence
chez les sujets jeunes et en suffisamment bon état général car il
permet les meilleurs résultats en termes de réponse et de survie
sans progression (PFS) [4,5]. Cependant l'arrivée de nouveaux

TABLEAU I
Résultats des schémas d'immunochimiothérapie dans la leucémie lymphoïde chronique

Type d'approche Exemple Réponse Réponse MRD < 10 -4 Durée de

globale (%) complète rémission
(médiane)

Alkylants Chlorambucil 40–60 < 10 Non attendue 1 à 2 ans

Analogues des purines Fludarabine 60–80 8–20 % Rare (< 15 %) 1,5 à 3 ans

Analogues + alkylants FC 80–90 25–35 % 15–25 % 3 à 4 ans

Anticorps monoclonaux Alemtuzumab 80 20–25 % 7% 1,5 ans

Alkylants + anticorps monoclonal Obinutuzumab-Chlorambucil 70–80 20–25 % 35–40 % 2 à 3 ans

Bendamustine + anticorps monoclonal R-Bendamustine 90 30–35 % > 50 % 3–4 ans

Analogues + alkylants + anticorps monoclonal RFC 95 50 % > 50 % > 4 ans

FC : fludarabine-cyclophosphamide ; MRD : maladie résiduelle minime ; R-Bendamustine : Rituximab-Bendamustine ; RFC : rituximab, fludarabine, cyclophosphamide.
2

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Maladie résiduelle minime dans la leucémie lymphoïde chronique : un enjeu restant d'actualité

médicaments inhibiteurs de la signalisation du BCR remet en
cause ce dogme de la réponse profonde.
Rationnel pour la mesure de la maladie
résiduelle minime dans la leucémie
lymphoïde chronique
Suite à un traitement cytotoxique dans la leucémie lymphoïde
chronique, le nombre de cellules leucémiques d'un patient
diminue ; plus leur nombre résiduel est élevé, plus la rechute
de la maladie sera précoce. Le terme « maladie résiduelle »
désigne la détection (plus ou moins associée à la quantification)
de la maladie persistante après traitement cytotoxique, avec
une meilleure sensibilité qu'une évaluation selon les critères
IWCLL 2008 (sensibilité estimée 1000 fois supérieure) ; cepen-
dant, il persiste des cellules leucémiques en deçà du seuil de
détection des différentes méthodes de maladie résiduelle
minime : en effet, des rechutes sont constatées à long terme
chez les patients ayant une maladie résiduelle minime indé-
tectable. La maladie résiduelle minime est fortement corrélée
à la survie globale ainsi qu'à la survie sans progression, raison
pour laquelle sa mesure à l'issue d'une immunochimiothérapie
dans la leucémie lymphoïde chronique (2 à 6 mois après la fin
du traitement) est acceptée comme marqueur de substitution
pour l'enregistrement de nouvelles molécules d'immunochi-
miothérapie. Son suivi pourrait également aider à prédire la
rapidité de la rechute (fonction de sa cinétique de croissance) ou
à proposer des traitements de maintenance.
Synthèse
Méthodes de détection de la maladie
résiduelle minime
Deux méthodes sont actuellement standardisées et considérées
équivalentes pour la détection de la maladie résiduelle minime,
avec un seuil de détection d'une cellule leucémique sur
10 000 leucocytes (sensibilité de 10
4) [1,6]. Cependant, seule
la cytométrie en flux (CMF) est pratiquée en routine en France,
du fait du coût élevé et de la mobilisation importante du
laboratoire nécessaire à la technique de PCR (polymerase chain
reaction).
Le tableau II récapitule les différentes méthodes disponibles
pour la détection de la maladie résiduelle minime.
Méthodes basées sur de la PCR
Ces méthodes sont basées sur la détection du réarrangement du
gène de la chaîne lourde de l'immunoglobuline spécifique du
clone leucémique. Elles nécessitent donc un échantillon pré-
traitement.
La méthode la plus simple utilise des amorces consensus s'appa-
riant avec des régions de génome conservées et proches de la
région hypervariable CDR3. L'amplification de cellules polyclo-
nales donne lieu à des produits de PCR de longueur variable ;
à l'inverse, le clone leucémique donne naissance à un seul et
même produit, ce qui permet son identification et sa quantifica-
tion. L'inconvénient majeur de cette technique est sa sensibilité
variable d'un patient à l'autre (plus sensible lorsque le produit
est d'une longueur peu commune).

TABLEAU II
Différentes méthodes de mesure de la maladie résiduelle minime

Méthode Sensibilité Quantitatif Standardisé Matériel Facteurs influençant les résultats

(seuil)
CMF CD5/19 k/l 10–2 Non Non Leucocytes vivants (< 48 h) Cellules B normales (augmentées si
traitement récent)

CMF quantitative 4 couleurs 10–4 Oui : 10–4 Oui  107 leucocytes vivants Nombre de leucocytes disponibles
(< 48 h) (prélèvements paucicellulaires)

CMF quantitative 6 couleurs 10–5 Oui : 10–5 Oui  107 leucocytes vivants Nombre de leucocytes disponibles
(< 48 h) (prélèvements paucicellulaires)

PCR à amorces consensus IGHV  10–3 Non Oui  106 leucocytes totaux Cellules B normales, type de clone
–5 –4 6
ASO-PCR temps réel 10 Oui : 10 Oui  10 leucocytes totaux Clone typé préalablement (région
CDR3)

Nested ASO-PCR temps réel 10–6 Non Non  106 leucocytes totaux Clone typé préalablement (région
CDR3)

PCR à amorces consensus IGHV 10–6 Oui : 10–5 Non 1 mg d'ADN initial, 6-60 mg Défaut d'amplification possible si
+ séquençage à haut débit pour le suivi leucémie lymphoïde chronique
mutée IGHV

ASO-PCR : allele-specific oligonucleotide-polymerase chain reaction ; CMF : cytométrie en flux ; PCR : polymerase chain reaction.
3

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M. Gauthier, T. Comont, F. Vergez, L. Ysebaert
Synthèse
L'ASO-PCR (allele-specific oligonucleotide PCR) est plus sensible
et nécessite la fabrication d'amorces spécifiques de la région
CDR3 de chaque patient avant traitement, ce qui limite son
utilisation en pratique. De plus, l'affinité de l'amorce pour les
cellules polyclonales est variable, rendant nécessaire la déter-
mination des sensibilité et spécificité de la technique au niveau
individuel.
Enfin le séquençage à haut débit offre des espoirs en termes de
sensibilité : après amplification de toutes les cellules B par PCR
à amorces consensus IGHV, la détection du réarrangement IGHV
du patient est possible à des taux très bas grâce à cette tech-
nique ; elle nécessite cependant le séquençage préalable de la
région CDR3 de chaque patient.
Méthodes basées sur la cytométrie en flux
La cytométrie en flux permet de déterminer l'expression de
marqueurs membranaires des cellules sanguines et/ou médul-
laires. Les cellules de leucémie lymphoïde chronique présentant
un phénotype aberrant par rapport aux lymphocytes B normaux,
il est théoriquement aisé de les détecter.
La méthode la plus simple–pratiquement abandonnée–consis-
tait à quantifier les cellules B (CD19+ ou CD20+) co-exprimant le
marqueur T CD5 et présentant une monotypie k/l. Sa sensibilité
est faible, de l'ordre de 10
2.
Les méthodes actuelles se basent toujours sur le CD5+ puis
recherchent une expression différentielle de différents marqueurs
entre les rares cellules B CD5+ normales et les cellules de leucémie
lymphoïde chronique. Dix combinaisons ont été testées par un
consortium international sous l'égide de l'European Research
Initiative on CLL (ERIC), qui a retenu trois combinaisons d'anticorps
pour la mesure de la maladie résiduelle minime : CD20/CD38/
CD19/CD5, CD22/CD81/CD19/CD5, et CD43/CD79b/CD19/CD5
(les marqueurs CD20, CD81 et CD22 étant sous-exprimés, et le
marqueur CD43 étant surexprimé dans cette maladie) ; de plus,
TABLEAU III
Avantages et inconvénients de la cytométrie en flux et de la biologie moléculaire pour l'étude de la maladie résiduelle minime dans la
leucémie lymphoïde chronique
Caractéristique
Nombre de cellules nécessaires
Délai de résultat
Nécessité d'un prélèvement initial
Délai d'analyse/stabilité
Sensibilité
Test patient-spécifique
Applicabilité
Mobilisation du laboratoire
ASO-PCR : allele-specific oligonucleotide-polymerase chain reaction ; CMF : cytométrie en flux.
4
l'ERIC a permis de standardiser les méthodes de détection de la
maladie résiduelle [6]. L'augmentation du nombre de sondes
colorées permet de diminuer le matériel nécessaire et d'augmen-
ter la sensibilité de la technique ; ainsi par exemple, une combi-
naison CD43/CD79b/CD20/CD81/CD19/CD5 est actuellement
considérée comme suffisante et sans redondance pour détecter
une maladie résiduelle minime à un seuil de 10
5 dans la
leucémie lymphoïde chronique. Si l'utilisation de combinaisons
de 6 à 8 marqueurs est maintenant de pratique courante dans de
nombreux centres en France, le seuil de 10
4 reste celui servant
à définir une maladie résiduelle minime indétectable [2]. L'étude
de la maladie résiduelle minime en dessous de ce seuil peut se
faire avec des techniques sensibles telles que la cytométrie en flux
avec 6 à 8 couleurs ou le séquençage à haut débit, mais n'a pas de
traduction clinique claire.
Une étude combinée de 530 prélèvements a confirmé l'équi-
valence des techniques ASO-PCR et CMF 4 couleurs pour une
détection de maladie résiduelle à un seuil de 10
4 [7]. Ainsi ces
deux techniques sont-elles des références dans la mesure de la
maladie résiduelle minime [1].
Le tableau III récapitule les avantages et inconvénients de la
biologie moléculaire et de la cytométrie en flux pour l'étude de
la maladie résiduelle minime dans la leucémie lymphoïde
chronique.
La figure 1 montre un exemple de maladie résiduelle minime
quantifiée à 0,2 % dans la leucémie lymphoïde chronique selon
les recommandations ERIC en se basant sur les panels CD22/
CD81/CD19/CD5 et CD43/CD79b/CD19/CD5.
Signification de la maladie résiduelle
minime
D'une manière générale et intuitive après chimiothérapie et
immunochimiothérapie, survie globale (OS) et survie sans
CMF ASO RQ-PCR
 107 leucocytes ffi 106 leucocytes
Quelques heures Quelques jours/semaines
Non Oui
48 heures –
10 –4, fixe 10–5, mais variabilité interindividuelle
Non Oui
> 95 %  90 %
Modeste Très importante
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Maladie résiduelle minime dans la leucémie lymphoïde chronique : un enjeu restant d'actualité
Figure 1
Exemple de MRD positive à 0,2 %
A. Repérage des leucocytes (CD45+).
B. Repérage des lymphocytes B (CD19+).
C. Isolement de la population CD19+/CD5+, représentant ici 31,3 % des lymphocytes B (bleu).
D et E. Les panels CD43/CD79b/CD19/CD5 et CD22/CD81/CD19/CD5 permettent l'isolement des cellules de LLC, comptant ici pour 0,2 % des leucocytes totaux (mesure
identique avec les deux panels).
progression sont d'autant meilleures que le patient est en
réponse, a fortiori profonde. Une corrélation indépendante
d'autres facteurs pronostiques entre l'obtention d'une maladie
résiduelle indétectable et une survie améliorée (OS et survie
sans progression) a été démontrée avec plusieurs associations
thérapeutiques [3,8,9]. L'importance de l'obtention d'une mala-
die résiduelle minime indétectable est bien illustrée par les
données de l'essai randomisé CLL8 dans lequel la survie sans
progression était dictée par la maladie résiduelle minime indé-
pendamment du type de traitement reçu en induction [3].
Depuis maintenant plus de 15 ans, les méthodes de maladie
résiduelle minime se sont améliorées à plusieurs égards : stan-
dardisation, sensibilité accrue et caractère quantitatif. Ce dernier
point a permis de montrer que la survie sans progression était
corrélée au niveau de maladie résiduelle minime atteint [3,8].
Le seuil de quantification recommandé est de 10
4 mais les
techniques actuelles permettent une détection en deçà de ce
niveau, ce qui témoigne de la persistance d'une maladie rési-
duelle potentiellement quantifiable. Il apparaît donc important
de développer des techniques de plus en plus sensibles afin de
pouvoir étudier plus précisément la cinétique de la maladie
résiduelle minime ; en effet, les rechutes sont constamment
précédées par une ré-augmentation de la maladie résiduelle
minime [10].
La première démonstration d'un avantage en OS à l'obtention
d'une maladie résiduelle minime indétectable date de 2001 :
chez des patients en réponse complète (RC) suite à un traite-
ment comportant de l'alemtuzumab plus ou moins associé à une
autogreffe de cellules souches, l'obtention d'une maladie
tome xx > n8x > xx 2018
Synthèse
résiduelle minime médullaire inférieure à 5.10
3 était statisti-
quement associée à une OS plus longue [11]. Cette étude ne
prenait pas en compte les facteurs pronostiques bien connus
maintenant et utilisait un seuil de maladie résiduelle minime
différent de celui actuellement recommandé, mais un bénéfice
à l'obtention d'une maladie résiduelle minime indétectable en
termes d'OS a été retrouvé par la suite dans d'autres publications
intégrant des modèles multivariés ainsi que des patients au-
delà de la première ligne de traitement [9,12,13]. Chez des
patients en rechute recevant de l'alemtuzumab en monothé-
rapie jusqu'à obtention d'une maladie résiduelle minime
médullaire indétectable en CMF 4 couleurs (seuil de 10
4),
on retrouve une OS médiane non atteinte si la maladie rési-
duelle minime est devenue indétectable, alors qu'elle est de
19 mois en l'absence d'obtention de l'indétectabilité de la
maladie résiduelle minime [14]. L'analyse de l'essai CLL8 a
permis de mettre en évidence un bénéfice à l'obtention
d'une maladie résiduelle minime inférieure à 10
2 en termes
d'OS, mais le seuil de 10
4 était, lui, prédictif de survie sans
progression uniquement [3].
Facteurs influençant le rôle pronostique de
la maladie résiduelle minime
Valeur propre de la croissance de la maladie
résiduelle minime
Certaines études ont démontré le rôle pronostique de la rapidité de
croissance de la maladie résiduelle minime. Après RFC, la valeur de
maladie résiduelle minime à un an de la fin du traitement ( 1 %
ou > 1 %), ou son augmentation d'au moins 1 log par rapport
5
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M. Gauthier, T. Comont, F. Vergez, L. Ysebaert
Synthèse
à l'évaluation de fin de traitement ont été décrites comme asso-
ciées à une survie sans progression raccourcie [15,16].
Corrélation entre facteurs pronostiques intrinsèques
et croissance de la maladie résiduelle minime
Une étude de croissance de la maladie résiduelle minime chez
les patients inclus dans l'essai CLL8 et n'ayant pas rechuté à un
an de la fin du traitement a permis de mettre en évidence le rôle
indépendant de la croissance de la maladie résiduelle minime
en termes de prédiction de survie sans progression. La crois-
sance de maladie résiduelle minime était pronostique y compris
pour prédire les rechutes survenant lors de la deuxième année
de suivi (très graves). Les facteurs associés à une croissance plus
rapide durant la deuxième année de suivi étaient les suivants :
Binet B ou C en pré-thérapeutique, délétion 11q ou caryotype
normal plutôt que délétion 13q isolée, statut IGHV non muté,
thymidine-kinase > 10 U/L. Il est intéressant de noter que le
bras de traitement n'avait aucun effet sur la croissance de la
maladie résiduelle minime, tout comme la valeur initiale de b2-
microglobuline, le genre, la présence de signes B ou la lym-
phocytose pré-thérapeutique [17].
Avec d'autres schémas thérapeutiques, certains facteurs ont été
associés à une ré-augmentation du niveau de maladie résiduelle
minime au cours du suivi post-thérapeutique : ZAP-70 et le statut
mutationnel IGHV dans une étude s'intéressant à l'association
Fludarabine, Cyclophosphamide et Mitoxantrone (FCM) avec un
seuil de maladie résiduelle minime de 10
4 ; statut mutationnel
IGHV, del11q, lymphocytose et temps de doublement lympho-
cytaire pré-thérapeutiques dans une étude s'intéressant à l'au-
togreffe et quantifiant la maladie résiduelle minime par
méthode moléculaire [18,19].
Certains facteurs peuvent-ils apporter une
information pronostique complémentaire de celle
fournie par la maladie résiduelle minime ?
La prolifération des cellules de leucémie lymphoïde chronique a
lieu dans les centres prolifératifs des ganglions au sein d'un
micro-environnement tumoral complexe dont la composition
après immunochimiothérapie pourrait moduler la rapidité de
rechute. Si peu de biopsies post-thérapeutiques sont disponi-
bles, il a été montré que le niveau de lymphocytes CD4 sanguins
persistant après immunochimiothérapie par RFC donnait une
information indépendante de la maladie résiduelle minime pour
la prédiction de la survie sans progression [20]. Ainsi, plus les
CD4 étaient élevés, plus la rechute était précoce ; cette influence
des lymphocytes CD4 serait le fait de leur phénotype majori-
tairement T régulateur (aux propriétés régulatrices augmen-
tées) et de leur rôle de soutien à la croissance tumorale [21].
Une mesure de la maladie résiduelle
minime en cours de traitement ?
Dans les leucémies aiguës lymphoblastiques, l'évaluation de la
maladie résiduelle minime en cours de traitement a un rôle
6
pronostique indépendant, et sert dorénavant à guider les indi-
cations d'allogreffe de CSH notamment. La leucémie lymphoïde
chronique est différente car très peu de patients sont allogref-
fés, mais une évaluation intermédiaire de la maladie résiduelle
minime pourrait permettre d'adapter le traitement (avec
notamment la question de l'arrêt du traitement en cas de
maladie résiduelle minime indétectable).
Chez les patients traités par RFC dans l'essai CLL8, la signification
pronostique d'obtenir une maladie résiduelle minime indétec-
table dans le sang était semblable, que cette indétectabilité soit
obtenue après 3 ou après 6 cycles de RFC (survie sans progres-
sion médiane de respectivement 64 et 68,7 mois). Ceci peut
laisser penser qu'une désescalade thérapeutique serait envisa-
geable après obtention d'une maladie résiduelle minime indé-
tectable post-RFC, mais reste à prouver avec une méthodologie
adaptée [3]. De même, une étude américaine concernant
148 patients traités par RFC en première ligne disposant
d'une évaluation médullaire de maladie résiduelle minime
après 3 et 6 cycles a été publiée. Cinquante patients ont stoppé
le traitement précocement pour toxicité. Il apparaît dans cette
étude que la survie sans progression des patients stoppant le
traitement après 3 cycles en situation de maladie résiduelle
minime indétectable n'est pas différente de celle des patients
ayant une maladie résiduelle minime indétectable à l'issue des
6 cycles, qu'ils aient ou non une maladie résiduelle minime
positive après 3 cycles. La survie sans progression la plus défa-
vorable était constatée chez les patients ayant une maladie
résiduelle minime positive après 3 cycles et stoppant le traite-
ment [13].
Cependant le délai nécessaire à une reconstitution hématopoïé-
tique suffisante pour permettre l'interprétation de la maladie
résiduelle minime sanguine rend difficile toute approche de
traitement guidée par l'obtention précoce d'une maladie rési-
duelle minime indétectable.
Signification d'une maladie résiduelle
minime indétectable après allogreffe de
cellules souches
L'allogreffe de CSH voit ses indications se restreindre avec
l'arrivée des nouveaux traitements de la leucémie lymphoïde
chronique. En effet, si cette procédure est la seule permettant la
guérison de la leucémie lymphoïde chronique, elle n'en
demeure pas moins grevée d'une morbidité et d'une mortalité
qui ne la font proposer qu'aux sujets jeunes et présentant une
maladie agressive.
Le rôle de la maladie résiduelle minime en post-allogreffe est
dorénavant bien démontré, et l'obtention d'une maladie rési-
duelle minime indétectable dans les 12 mois suivant la pro-
cédure est associée à un risque diminué de rechute. La
surveillance de la maladie résiduelle minime s'impose dans
ce contexte car elle permettrait de diminuer le risque de rechute
en modulant l'immunosuppression et dans l'actualisation
tome xx > n8x > xx 2018
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Maladie résiduelle minime dans la leucémie lymphoïde chronique : un enjeu restant d'actualité
récemment rapportée de l'essai allemand CLL3X, la meilleure
survie sans progression était obtenue chez les patients obtenant
une maladie résiduelle minime indétectable à 12 mois via une
baisse de l'immunosuppression, suggérant un important effet
« greffon contre leucémie » [22]. Cette stratégie a été testée
prospectivement lors de l'essai RICAC-PMM où de nombreux
patients répondaient à une modulation de l'immunosuppression
post-allogreffe, avec pour certains l'obtention d'une maladie
résiduelle minime indétectable ; cependant certains patients
semblaient ne pas répondre à l'immuno-modulation, ce qui
pose la question de maladies moins sensibles à l'immunothé-
rapie, qu'il conviendrait d'identifier [23].
Rôle de la maladie résiduelle minime dans
la prise de décisions
La maladie résiduelle minime n'a pas d'application clinique en
routine pour l'heure. Elle reste cependant un critère se substi-
tuant à la survie sans progression pour les études d'immuno-
chimiothérapie, dans lesquelles elle peut servir de marqueur
pour proposer un traitement d'entretien si elle demeure posi-
tive, ou à l'inverse pour stopper une immunochimiothérapie si la
maladie résiduelle minime est indétectable de manière
précoce.
Une maintenance guidée par la maladie résiduelle
minime ?
Certaines études ont commencé à s'intéresser à une mainte-
nance après immunochimiothérapie d'induction en cas de per-
sistance d'une maladie résiduelle minime, notamment dans le
but de prolonger la survie sans progression : l'alemtuzumab a
été utilisé et a permis l'obtention de maladies résiduelles mini-
mes indétectables, mais s'est avéré trop toxique, sans gain de
survie globale.
Plus récemment, plusieurs groupes ont proposé des consolida-
tions à base d'anti-CD20, par exemple l'essai français CLL2007SA
qui a permis de prolonger significativement la survie sans pro-
gression de patients de plus de 65 ans sans del17p qui rece-
vaient une maintenance par Rituximab après 4 cycles de RFC
[24].
Le lenalidomide est particulièrement intéressant dans les hémo-
pathies lymphoïdes B de par ses capacités de restauration de la
synapse immunologique et d'augmentation de la cytotoxicité
cellulaire dépendante des anticorps (ADCC), d'une manière
générale et après immunochimiothérapie pour une leucémie
lymphoïde chronique.
De plus, son mécanisme d'action original implique les lympho-
cytes CD4 du micro-environnement. En effet, le lenalidomide
augmente l'ubiquitinylation et la dégradation d'IKZF1 et
IKZF3 par le protéasome (via un mécanisme impliquant cere-
blon), ce qui a diverses conséquences :
 au niveau des cellules de leucémie lymphoïde chronique :
diminution de leur réponse aux signaux pro-tumoraux en
tome xx > n8x > xx 2018
Synthèse
provenance du micro-environnement, régulation positive des
molécules de costimulation CD80 et CD86, augmentation de
l'expression de CD40L (associée à une restauration de l'immu-
nité humorale normale chez les patients répondeurs). Une
cytotoxicité directe a été observée dans le myélome, mais pas
dans la leucémie lymphoïde chronique ;
 au niveau des cellules T : augmentation de la synthèse d'IL2
(IKZF1 et IKZF3 étant des répresseurs du promoteur de l'IL2),
polarisation Th1 des lymphocytes T CD4 aux dépens des Th2,
inhibition des Treg et restauration de la capacité d'assemblage
des protéines du cytosquelette (restauration de la synapse
immunologique et des capacités de motilité) ;
 au niveau d'autres cellules du micro-environnement : diminu-
tion de la réponse aux signaux de survie envoyés par les nurse-
like cells, inhibition de CXCL12 et diminution du VEGF et du FGF.
Ainsi le lenalidomide a montré une restauration de la synapse
immunologique conjointement à des négativations de maladie
résiduelle minime après immunochimiothérapie à base de pen-
tostatine-cyclophosphamide et rituximab ; la synapse immuno-
logique était d'autant mieux restaurée que le nombre de cycles
de lenalidomide était important, et la survie sans progression
semblait améliorée par comparaison historique avec des
patients traités par cette immunochimiothérapie [25]. Plusieurs
études encourageantes testant une maintenance par lenalido-
mide après immunochimiothérapie ont été publiées, mais
l'émergence de leucémies aiguës lymphoblastiques en cours
de traitement dans l'essai CLL6-RESIDUUM doit inviter à la vigi-
lance vis-à-vis de ce médicament dans cette indication.
Vers un traitement pré-emptif de la rechute ?
Il a été suggéré que la ré-augmentation d'une maladie rési-
duelle minime indétectable à l'issue d'une immunochimiothé-
rapie d'induction pourrait prédire une rechute dans les 2 ans, ce
qui pourrait également ouvrir la voie à des traitements pré-
emptifs dans cette fenêtre, comme cela est testé dans d'autres
hémopathies malignes notamment le lymphome du manteau.
Quelles sont les limites de la mesure de la
maladie résiduelle minime ?
La leucémie lymphoïde chronique est une maladie « multi-
compartimentale » (sang, moelle, organes lymphoïdes secon-
daires), avec d'emblée une atteinte médullaire, ganglionnaire,
splénique et hépatique (ces atteintes pouvant rester microsco-
piques). Or, la maladie résiduelle minime ne se mesure que
dans le sang ou la moelle osseuse, et il peut persister des
cellules tumorales dans un autre organe (« maladie résiduelle
minime nodale ») ; cette maladie résiduelle est difficilement
mesurable en routine et il a été rapporté que la présence d'une
maladie résiduelle minime indétectable avec persistance d'un
syndrome tumoral ganglionnaire diminuait nettement la survie
sans progression par rapport à une réponse complète avec
maladie résiduelle minime indétectable (médiane de 60,7 à
30,9 mois, HR = 2,6, p < 0,001) [26].
7
 Pour citer cet article : Gauthier M, et al. Maladie résiduelle minime dans la leucémie lymphoïde chronique : un enjeu restant
d'actualité. Bull Cancer (2018), https://doi.org/10.1016/j.bulcan.2018.07.008
M. Gauthier, T. Comont, F. Vergez, L. Ysebaert
Synthèse
Questions en suspens concernant la mesure
de la maladie résiduelle minime
Quel rôle pour la maladie résiduelle minime en
routine ?
Si le rôle pronostique de la maladie résiduelle minime est établi
(marqueur de substitution pour la survie sans progression et l'OS
dans les essais évaluant de l'immunochimiothérapie), aucun
essai prospectif n'a permis d'établir une stratégie thérapeutique
guidée par le niveau de maladie résiduelle minime, ce qui
explique que les dernières recommandations internationales
n'aient pas validé son utilisation en pratique quotidienne, et
que peu de données de maladie résiduelle minime soient
disponibles en situation de vie réelle [2]. Les essais prospectifs
actuels incluent souvent des nouvelles drogues n'induisant pas
de maladie résiduelle minime indétectable (inhibiteurs du BCR),
ce qui rend plus difficile l'élaboration d'une stratégie thérapeu-
tique incluant ce marqueur.
Quel site prélever ?
La mesure conjointe de la maladie résiduelle minime dans la
moelle et dans le sang a permis de montrer que la clairance était
plus précoce dans le sang (après R-FCM, 21 % des patients
présentent une maladie résiduelle minime sanguine indétec-
table et une maladie résiduelle minime médullaire persistante)
[27]. Ceci a également été observé avec des mesures non
concomitantes dans des essais cliniques [3,8]. L'étude CLL2 M
a retrouvé des survies sans progression plus courtes pour les
mêmes valeurs de maladie résiduelle minime lorsqu'elles
étaient mesurées dans le sang par rapport à lorsqu'elles étaient
mesurées dans la moelle [8]. Il est considéré que cette dissocia-
tion entre maladie résiduelle minime médullaire et sanguine
concerne essentiellement les immunochimiothérapies (due aux
anticorps monoclonaux) et ne retentit sur la survie sans pro-
gression qu'à partir de 3 ans après la fin de traitement.
Toutes ces immunochimiothérapies s'inscrivent dans une
optique de mise en rémission des patients afin d'obtenir des
survies sans progression les plus longues possibles, et une
mesure de maladie résiduelle minime dans le sang pourrait
servir à identifier les patients qui pourraient bénéficier d'une
maintenance. À l'inverse, lorsque l'objectif du traitement est la
guérison et donc l'éradication de la maladie, il paraît logique de
viser une maladie résiduelle minime indétectable non seule-
ment dans le sang mais également dans la moelle.
La mesure de la maladie résiduelle minime va-t-
elle supplanter les critères IWCLL ?
Le suivi à long terme des patients traités par RFC dans la phase
2 initiale retrouvait un avantage en survie sans progression
à l'obtention d'une maladie résiduelle minime < 10
4, quelle
que soit la réponse selon IWCLL [12].
De manière intéressante, une analyse regroupant 554 des
patients traités dans les essais CLL8 (randomisant RFC versus
FC) et CLL10 (randomisant RFC versus Rituximab-Bendamustine)
8
démontre que le fait d'obtenir une maladie résiduelle minime
sanguine inférieure à 10
4 est un facteur indépendant pour la
prédiction de la survie sans progression et de l'OS contrairement
à la réponse partielle (RP), alors que 29,1 % des patients ont une
réponse partielle avec maladie résiduelle minime < 10
4 ; de
plus, les patients ayant une réponse partielle avec maladie
résiduelle minime indétectable ont une survie sans progression
comparable à ceux ayant une réponse complète avec maladie
résiduelle minime indétectable, et supérieure à ceux ayant une
réponse complète avec maladie résiduelle minime positive.
Cependant, il est noté un pronostic différent entre les différents
types de réponse partielle avec maladie résiduelle minime
indétectable selon le site restant envahi (la persistance d'un
syndrome tumoral ganglionnaire étant associée à une survie
sans progression plus courte, contrairement à la persistance
d'une splénomégalie). Ces réponses partielles avec maladie
résiduelle minime indétectable ont été observées avec d'autres
associations thérapeutiques et pourraient être le reflet soit de
masses tumorales nécrotiques (non actives), soit de la persis-
tance de maladie purement tumorale [26].
Quel rôle pour la maladie résiduelle minime avec
les nouvelles thérapies ciblées ?
La maladie résiduelle minime n'est pas utile lorsque les inhi-
biteurs du BCR sont utilisés en monothérapie, car l'obtention
d'une maladie résiduelle minime indétectable est rare (quel-
ques % de patients), et l'inhibiteur doit être poursuivi au long
cours. Cependant l'association de ces médicaments avec une
immunochimiothérapie ou un anti-CD20 seul (permettant une
approche « chemo-free ») permet d'augmenter la proportion de
patients obtenant une maladie résiduelle minime indétectable,
ce qui se traduira probablement par une survie sans progression
prolongée à l'avenir, et permettra d'arrêter les traitements, y
compris les inhibiteurs du BCR [28].
La maladie résiduelle minime reste importante avec les inhibi-
teurs de BCL2, qu'ils soient utilisés en monothérapie ou en
combinaison avec des anti-CD20, des chimiothérapies ou des
inhibiteurs du BCR [29]. L'étude de phase 3 Murano fait état de
plus de 80 % d'éradication de maladie résiduelle minime avec
l'association rituximab et venetoclax chez des patients en
rechute et/ou réfractaires, ce qui augure d'une importance
capitale de ce nouveau cytotoxique dans l'arsenal thérapeutique
des prochaines décennies [30].
Conclusion
Si de nouvelles thérapeutiques ciblant les voies de signalisation
telles que l'ibrutinib ou l'idélalisib ont remis et continuent de
remettre en question le rôle de la chimiothérapie dans la
leucémie lymphoïde chronique, le rôle de la maladie résiduelle
minime demeure important pour l'évaluation de la réponse aux
nouveaux cytotoxiques tels que le venetoclax ainsi que pour les
associations comprenant un inhibiteur du BCR et un traitement
tome xx > n8x > xx 2018
 Pour citer cet article : Gauthier M, et al. Maladie résiduelle minime dans la leucémie lymphoïde chronique : un enjeu restant
d'actualité. Bull Cancer (2018), https://doi.org/10.1016/j.bulcan.2018.07.008
Maladie résiduelle minime dans la leucémie lymphoïde chronique : un enjeu restant d'actualité
cytotoxique. De plus, les excellents résultats obtenus avec
l'association RFC dans le sous-groupe de patients IGHV mutés
permettent de maintenir cette association comme un standard
dans cette situation en affirmant le rôle pronostique important
de l'obtention d'une maladie résiduelle minime indétectable
dans cette situation, et ouvrent la voie à des traitements de
maintenance permettant l'obtention d'une maladie résiduelle
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minime indétectable. Les récentes recommandations IWCLL
abondent dans le sens d'une mesure de la maladie résiduelle
minime au cœur des préoccupations actuelles des praticiens
soignant cette maladie [2].
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