La Revue de médecine interne 38 (2017) 344–346

Disponible en ligne sur

ScienceDirect
www.sciencedirect.com

Communication brève

Un cas de thrombopénie aiguë au rituximab dans la leucémie

lymphoïde chronique
Rituximab-induced acute thrombocytopenia in a patient with chronic lymphocytic
leukemia
M. Bobot a,∗ , M. Benzaquen b , F. Rouby c , D. Lebowitz d , J. Serratrice d , J.-M. Durand e
a
Service de néphrologie, hôpital La-Conception, Assistance publique–Hôpitaux de Marseille, Aix-Marseille université, 147, boulevard Baille, 13005
Marseille, France
b
Service de dermatologie, hôpital Nord, Assistance publique–Hôpitaux de Marseille, Aix-Marseille université, chemin des Bourrely, 13015 Marseille, France
c
Service de pharmacologie clinique et pharmacovigilance, centre régional de pharmacovigilance Marseille Provence Corse, hôpital Sainte-Marguerite,
AP–HM, 270, boulevard de Sainte-Marguerite, 13009 Marseille, France
d
Département de médecine interne, service de médecine interne générale, HUG, 4, rue Gabrielle-Perret-Gentil, 1211 Genève 14, Suisse
e
Service de médecine interne, hôpital La Timone, Assistance publique–Hôpitaux de Marseille, Aix-Marseille université, 264, rue Saint-Pierre, 13005
Marseille, France

i n f o a r t i c l e r é s u m é

Historique de l’article : Introduction. – Le rituximab est un anticorps monoclonal anti-CD20 souvent bien toléré. Pourtant, un
Disponible sur Internet le 14 septembre syndrome immuno-allergique sévère mais rare associant fièvre, frissons et thrombopénie peut apparaître
2016 peu après la perfusion de rituximab.
Observation. – Nous rapportons le cas d’une thrombopénie aiguë sévère induite au rituximab d’évolution
Mots clés : favorable chez un patient ayant une leucémie lymphoïde chronique et discutons les mécanismes sous-
Rituximab jacents possibles.
Thrombopénie
Conclusion. – Malgré la potentielle sévérité initiale de la thrombopénie induite au rituximab dans la
Leucémie lymphoïde chronique
Syndrome de relargage des cytokines
leucémie lymphoïde chronique, la chimiothérapie ne devrait pas être interrompue, la tolérance peut
s’améliorer avec le contrôle de la maladie hématologique.
© 2016 Société Nationale Française de Médecine Interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS.
Tous droits réservés.

a b s t r a c t

Keywords: Introduction. – Rituximab is a chimeric anti-CD20 monoclonal antibody generally well tolerated. However,
Rituximab a severe but rare rituximab-related immune-toxic syndrome, associating fever, chills and thrombocyto-
Thrombocytopenia penia can occur shortly after the infusion.
Chronic lymphocytic leukemia Case report. – We report a case of severe acute rituximab-induced thrombocytopenia with favorable out-
Cytokine release syndrome
come in a patient with chronic lymphocytic leukemia and discuss the possible underlying mechanisms.
Conclusion. – Despite the potential initial severity of rituximab-induced thrombocytopenia in CLL, chemo-
therapy should not be discontinued; tolerance might increase as the hematologic disorder is controlled.
© 2016 Société Nationale Française de Médecine Interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS.
All rights reserved.

1. Introduction

L’administration intraveineuse de rituximab est généralement

bien tolérée mais peut être responsable de réactions lors de la
perfusion. La toxicité hématologique a été rapportée moins fré-
∗ Auteur correspondant. quemment [1]. Une neutropénie, une anémie et une thrombopénie
Adresse e-mail : mickael.bobot@ap-hm.fr (M. Bobot). ont été décrites et surviennent généralement dans les 10 à 14 jours

http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2016.08.008
0248-8663/© 2016 Société Nationale Française de Médecine Interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
 M. Bobot et al. / La Revue de médecine interne 38 (2017) 344–346
suivant la perfusion de rituximab, comme avec les chimiothéra-
pies conventionnelles. Des neutropénies tardives ont également
été observées. Des cas isolés de thrombopénies aiguës sévères
après perfusion de rituximab ont été rapportés, mais cet événement
toxique est très rare chez les patients avec une leucémie lymphoïde
chronique (LLC) [2–6]. Nous rapportons un cas de thrombopénie
aiguë sévère induite par le rituximab d’évolution favorable chez un
patient avec une LLC et discutons les mécanismes physiopatholo-
giques possibles.
2. Observation
Un patient de 71 ans ayant une LLC de stade C de Binet était hos-
pitalisé dans notre service devant une augmentation importante de
son taux de lymphocytes à 177 G/L, associée à une thrombopénie
modérée (102 × 109 /L), et une anémie arégénérative (hémoglobine
à 7,3 g/dL). Il n’y avait pas d’indice d’hémolyse. Le myélogramme
mettait en évidence un envahissement massif par des lympho-
cytes B monomorphes matures, l’immunophénotypage était en
faveur d’une LLC.
Une chimiothérapie contenant du rituximab (375 mg/m2 à j1)
et de la bendamustine (90 mg/m2 pendant 48 h) était débutée le
22 octobre 2014. Le patient recevait une prémédication par 100 mg
de solumédrol intraveineux avant l’administration de rituximab.
Quelques minutes après le début de la première perfusion de
rituximab, le patient présentait immédiatement une fièvre et une
hypotension. Le lendemain, la numération formule sanguine met-
tait en évidence une thrombopénie aiguë avec le taux de plaquettes
diminuant de 102 × 109 /L à 18 × 109 /L (absence d’agrégats, contrôle
sur citrate 20 × 109 /L), et celui des lymphocytes de 135 × 109 /L
à 18 × 109 /L, sans aucun signe de saignement actif (Fig. 1). Il ne
présentait pas de syndrome de lyse tumorale. Le traitement par
bendamustine était suspendu. Cependant, deux et quatre jours
après la perfusion de rituximab, le taux de plaquettes augmen-
tait progressivement de 26 × 109 /L à 81 × 109 /L et la bendamustine
finalement administrée par voie intraveineuse à j5 et j6 était bien
tolérée. Il était décidé de poursuivre le même protocole thérapeu-
tique.
Le second cycle de chimiothérapie était administré un mois plus
tard et le patient présentait à nouveau de la fièvre, une hypotension
et une thrombopénie aiguë sévère (16 × 109 /L) peu après la perfu-
sion de rituximab, ainsi qu’un saignement hémorroïdaire minime.
La voie classique du complément était consommée avec une dimi-
nution des taux de C3 (0,74 g/L, valeurs normales : 0,81–1,57) et de
Fig. 1. Évolution du taux de plaquettes avant et après 6 cures de rituximab-
bendamustine.
345
C4 (< 0,01 g/L, valeurs normales : 0,13–0,9), CH50 (< 23 %, valeurs
normales : 70–130). Le TNF-␣ sérique était élevé par rapport au
témoin (4,8 pg/mL, valeurs normales : 0–3), tandis que le taux d’IL-
6 était inférieur à 0,3 pg/mL. La recherche de cryoglobulinémie était
négative.
Les quatre cycles mensuels suivants étaient administrés selon le
même protocole avec une bonne tolérance, sans fièvre ni hypoten-
sion. Le patient présentait une thrombopénie aiguë moins sévère
après chaque perfusion de rituximab tandis que le taux de lym-
phocytes continuait de diminuer (Fig. 1). Le dosage du complément
après le cinquième cycle de rituximab était normal (C3 à 1,00 g/L
et C4 0,07 g/L). La réponse au traitement était favorable. Après le
sixième cycle, le taux de lymphocyte avait décru à 0,34 G/L, avec
une disparition de la splénomégalie et des adénopathies.
3. Discussion
Le rituximab est généralement bien toléré en dehors de réac-
tions d’hypersensibilité liées à la perfusion, qui peuvent être
atténuées ou évitées par une perfusion lente et la prémédication
antiallergique [7]. Ces réactions peuvent être sévères dans de rares
cas, avec la survenue d’un choc cardiogénique, d’une fibrillation
ventriculaire et d’un syndrome de détresse respiratoire aiguë et
peuvent parfois être fatales.
Les autres effets indésirables comprennent la réactivation d’une
hépatite B, l’occlusion intestinale, la leuco-encéphalopathie mul-
tifocale progressive et la toxicité rénale. Les effets indésirables
hématologiques sont rares et se manifestent en général par une
leucopénie, une anémie ou dans de rares cas une thrombopénie [7].
La cytopénie a tendance à apparaître dans les 10 à 14 jours après la
perfusion de rituximab. Cependant, des neutropénies retardées ont
été rapportées au cours du traitement des hémopathies lymphoïdes
et beaucoup plus rarement au cours des maladies auto-immunes.
Le mécanisme de la toxicité hématologique reste à préciser. La
thrombopénie aiguë sévère est un effet indésirable rare rapporté
essentiellement dans le lymphome du manteau [6,8,9]. Elle paraît
moins fréquente dans la LLC avec seulement trois cas rapportés
dans la littérature [3,8]. La thrombopénie apparaît généralement
dans les trois jours suivant la perfusion de rituximab, avant la toxi-
cité médullaire induite par la chimiothérapie. Malgré le taux de
plaquettes bas, des saignements majeurs sont rarement rapportés
[8,9]. Le mécanisme reste hypothétique mais il faut noter que la
cytopénie aiguë était précédée par une réaction d’hypersensibilité
à la perfusion sévère chez 82 % des patients. Étant donné que les pla-
quettes n’expriment par le récepteur CD20, un mécanisme de lyse
directe par le rituximab est peu probable [1]. Une modification des
cytokines et une activation du complément sont principalement
suggérées comme mécanisme sous-jacents de la thrombopénie
[6,10–12].
Chez le patient que nous rapportons, l’intensité initiale de
la thrombopénie pourrait être reliée à la masse tumorale [4,5].
D’avantage de cytokines, comme le TNF-␣, sont libérées lors de
la lyse tumorale par le rituximab, ce qui active d’autant plus
le complément [13]. Ceci peut expliquer pourquoi la thrombo-
pénie est plus souvent observée dans les lymphomes avec une
masse tumorale importante comme les lymphomes du manteau
[6,8,9,14], et pourquoi le phénomène décroit au fur et à mesure que
le syndrome tumoral régresse sous l’effet du traitement, comme
nous avons pu le voir chez notre patient. L’intensité décroissante
de la thrombopénie avec le temps pourrait être reliée à la diminu-
tion du taux de lymphocytes et ainsi à la réduction du syndrome
de relargage des cytokines par les lymphocytes. En faveur de cette
hypothèse, nous avons observé que la diminution des taux de
C3 et C4 était atténuée avec la répétition des cures parallèlement
à la régression de la lymphocytose. À noter qu’à la différence du
346 M. Bobot et al. / La Revue de médecine interne 38 (2017) 344–346
traitement des hémopathies malignes, la thrombopénie apparaît
de façon exceptionnelle lorsque le rituximab est utilisé comme
traitement d’une maladie auto-immune [8].
Les infiltrations spléniques et médullaires ont pu également par-
ticiper à la thrombopénie par une séquestration des plaquettes au
niveau de la rate et la limitation de la réserve plaquettaire compen-
satrice. Ces éléments ont été identifiés comme facteurs de risque
de thrombopénie aiguë [6,15]. Enfin, une thrombopénie immuno-
allergique à la méthylprednisolone administrée en prémédication
est peu probable, compte tenu de l’absence de récidive de la throm-
bopénie malgré la poursuite de ce traitement [16].
4. Conclusion
En conclusion, il paraît prudent de réaliser un dosage du taux
de plaquettes dans les trois premiers jours de l’administration de
rituximab chez les patients avec une LLC et une lymphocytose
majeure. La thrombopénie aiguë induite au rituximab est un phéno-
mène spontanément résolutif et sans complication, apparaissant la
plupart du temps dans les heures suivant la perfusion de rituximab,
atteignant un nadir le premier jour et avec une résolution sponta-
née en quelques jours. Notre cas suggère que malgré la potentielle
sévérité initiale de la thrombopénie induite au rituximab dans la
LLC, la chimiothérapie ne devrait pas être interrompue, tant qu’une
surveillance attentive de la numération sanguine est réalisée. En
effet, la tolérance au rituximab peut s’améliorer avec le contrôle de
la maladie hématologique.
Déclaration de liens d’intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
Références
[1] Baldo BA. Adverse events to monoclonal antibodies used for cancer therapy:
focus on hypersensitivity responses. Oncoimmunology 2013;2:e26333.
[2] Rigamonti C, Volta C, Colombi S, Forti L, Savinelli F, Gaidano G, et al. Severe
thrombocytopenia and clinical bleeding associated with rituximab infusion in
a lymphoma patient with massive splenomegaly without leukemic invasion.
Leukemia 2001;15:186–7.
[3] Winkler U, Jensen M, Manzke O, Schulz H, Diehl V, Engert A. Cytokine-release
syndrome in patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia and high
lymphocyte counts after treatment with an anti-CD20 monoclonal antibody
(rituximab, IDEC-C2B8). Blood 1999;94:2217–24.
[4] Byrd JC, Waselenko JK, Maneatis TJ, Murphy T, Ward FT, Monahan BP, et al.
Rituximab therapy in hematologic malignancy patients with circulating blood
tumor cells: association with increased infusion-related side effects and rapid
blood tumor clearance. J Clin Oncol 1999;17:791–5.
[5] Lim LC, Koh LP, Tan P. Fatal cytokine release syndrome with chimeric anti-
CD20 monoclonal antibody rituximab in a 71-year-old patient with chronic
lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 1999;17:1962–3.
[6] Ram R, Bonstein L, Gafter-Gvili A, Ben-Bassat I, Shpilberg O, Raanani P.
Rituximab-associated acute thrombocytopenia: an under-diagnosed pheno-
menon. Am J Hematol 2009;84:247–50.
[7] Rituxan (rituximab) [prescribing information]. South San Francisco, CA: Genen-
tech Inc; 2014.
[8] Giezen TJ, Mantel-Teeuwisse AK, ten Berg MJ, Straus SMJM, Leufkens HGM, van
Solinge WW, et al. Rituximab-induced thrombocytopenia: a cohort study. Eur
J Haematol 2012;89:256–66.
[9] Sadashiv SK, Rao R, Fazal S, Lister J. Rituximab-induced acute severe throm-
bocytopenia: a case series in patients with mantle cell lymphoma. Clin Lymph
Myelom Leuk 2013;13:602–5.
[10] Arnold DM, Nazi I, Warkentin TE, Smith JW, Toltl LJ, George JN, et al. Approach
to the diagnosis and management of drug-induced immune thrombocytopenia.
Transfus Med Rev 2013;27:137–45.
[11] Manshouri T, Do K, Wang X, Giles FJ, O’Brien SM, Saffer H, et al. Circulating
CD20 is detectable in the plasma of patients with chronic lymphocytic leukemia
and is of prognostic significance. Blood 2003;101:2507–13.
[12] Shibazaki M, Kawabata Y, Yokochi T, Nishida A, Takada H, Endo Y. Complement-
dependent accumulation and degradation of platelets in the lung and liver
induced by injection of lipopolysaccharides. Infect Immun 1999;67:5186–91.
[13] Michelmann I, Böckmann D, Nürnberger W, Eckhof-Donovan S, Burdach S,
Göbel U. Thrombocytopenia and complement activation under recombinant
TNF alpha/IFN gamma therapy in man. Ann Hematol 1997;74:179–84.
[14] Yi JH, Kim SJ, Ahn HK, Lee SJ, Chang MH, Kim WS. Rituximab-induced acute
thrombocytopenia: a case report and review of the literature. Med Oncol Nor-
thwood Lond Engl 2009;26:45–8.
[15] Wilop S, Galm O, Dada R, Osieka R, Jost E. rituximab-associated changes
in platelet count in patients with non-Hodgkin lymphoma. Leuk Lymph
2008;49:2116–24.
[16] Royer B, Lee K, Gruson B, Roszkiewicz F, Al Khedr A, Colson A,
et al. Methylprednisolone-induced immune thrombocytopenia. Blood
2010;115:5431–2.