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Cryoglobulinémies
D. Sène, D. Saadoun, P. Cacoub

Les cryoglobulines sont des immunoglobulines qui précipitent au froid. Elles sont classées en
cryoglobulines monoclonales (type I) et en cryoglobulines mixtes (type II et type III). Elles peuvent être à
l’origine de vascularites à complexes immuns (vascularites cryoglobulinémiques) parfois sévères, avec
atteinte multiviscérale comprenant le plus souvent une atteinte cutanée, neurologique et rénale. Sur le
plan biologique, le caractère symptomatique des cryoglobulinémies est associé à un effondrement de la
fraction C4 du complément sérique et du CH50 avec une fraction C3 le plus souvent normale. Les
cryoglobulinémies de type I sont toujours associées à des hémopathies B malignes telles le myélome malin
et les lymphomes B, et leur traitement rejoint celui de la cause. Les cryoglobulinémies mixtes sont
majoritairement liées à l’infection chronique par le virus de l’hépatite C, et secondairement aux
connectivites et aux lymphomes B. Le traitement des vascularites associées aux cryoglobulinémies mixtes
liées au virus de l’hépatite C repose d’abord sur l’éradication virale avec l’association de l’interféron alpha
pégylé et de la ribavirine. L’adjonction du rituximab (anti-CD20), molécule dont l’efficacité a récemment
été démontrée au cours des vascularites cryoglobulinémiques, peut être proposée dans les formes sévères.
Le rituximab peut également être recommandé en première ligne dans le traitement des vascularites
cryoglobulinémiques non associées au virus de l’hépatite C en association avec des corticoïdes. Dans les
formes sévères, des échanges plasmatiques ou l’introduction d’un immunosuppresseur peuvent être
discutés.
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Mots clés : Cryoglobuline ; Vascularite cryoglobulinémique ; Hépatite C ; Lymphoprolifération B ; Rituximab

Plan ■ Diagnostic biologique,

¶ Introduction
¶ Diagnostic biologique, classifications et cadres étiologiques
Diagnostic biologique des cryoglobulinémies
Classification des cryoglobulines
Diagnostic étiologique des cryoglobulinémies
¶ Cryoglobulinémies mixtes
Cryoglobulinémies mixtes et infection par le VHC
Cryoglobulinémies mixtes non liées au VHC
¶ Cryoglobulinémies de type I
¶ Conclusion
■ Introduction
Les cryoglobulines, véritables complexes immuns précipitant
au froid, sont à l’origine de vascularites cryoglobulinémiques
qui font partie des vascularites systémiques touchant les
vaisseaux de petit calibre (artériole, capillaire, veinule). Les
manifestations viscérales sont polymorphes, avec une atteinte
préférentielle de la peau, des articulations, du système nerveux
périphérique et du rein. Il faut garder en mémoire qu’une
cryoglobulinémie est une anomalie biologique qui, dans de
nombreux cas, peut rester asymptomatique.
1
classifications et cadres
1 étiologiques
1
2 Une cryoglobulinémie est définie par la présence persistante
2 dans le sang d’immunoglobulines (Ig) anormales, de caractère
monoclonal ou polyclonal, précipitant à basse température et se
3 dissolvant lors du réchauffement [1, 2] . Les cryoglobulines
3 doivent être distinguées des autres cryoprotéines : cryofibrino-
6 gène, complexe protéine C réactive-albumine, agglutinines
6 froides.
6
Diagnostic biologique
des cryoglobulinémies
Le diagnostic de cryoglobulinémie repose sur des techniques
immunochimiques, examens de laboratoire particulièrement
contraignants du fait de particularités conditionnant la stratégie
de recherche et la qualité de l’analyse :
• certaines cryoglobulines sont peu abondantes et leur mise en
évidence nécessite un prélèvement d’au moins 10 ml de
sang ;
• ces cryoglobulines sont des Ig précipitant à une température
inférieure à 37 °C. Ceci impose, dès le prélèvement et jusqu’à
l’identification finale, le respect de règles strictes de manipu-
lation thermique.

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 5-0455 ¶ Cryoglobulinémies

Figure 1. Détection d’une cryoglobuline : un tube témoin négatif à

gauche et quatre tubes positifs à droite avec une concentration croissante
de cryoprécipité jaunâtre au fond du tube.

La mise en évidence des cryoglobulinémies nécessite des

techniques sensibles et spécifiques afin d’optimiser leur recher-
che, de préciser leur taux et de les typer correctement. Dix
millilitres de sang, au minimum, sont prélevés au lit du malade
dans un tube sec préalablement réchauffé à 37 °C [1] . Les
prélèvements sont transportés au laboratoire dans des boîtes
calorifugées. Après centrifugation à 37 °C, le sérum est décanté
dans des tubes qui sont secondairement placés à + 4 °C pendant
7 jours. La présence ou l’absence de cryoglobuline est détermi-
née selon l’aspect visuel des tubes. La recherche d’une cryoglo-
buline est considérée négative si aucun précipité n’est apparu au Figure 2. Typage immunochimique de cryoglobulines par immunoblot
fond du tube à l’œil nu après un délai de 7 jours à + 4 °C (types I, II ou III). Immunoblots de cryoglobulines révélés par des sérums
(Fig. 1). Une fois la cryoglobulinémie détectée, il faut compléter anti-chaînes lourdes (c, a, µ) et anti-chaînes légères (j, k) d’immunoglo-
l’analyse par deux étapes indispensables : bulines (Ig) humaines. Les flèches indiquent les immunoglobulines (Ig)
• le dosage quantitatif en mg/l (appelé cryocrite ou cryopréci- monoclonales. I. Cryoglobuline de type I monoclonale pure (IgGj).II.
pité), en sachant que la plupart des équipes utilisent un seuil Cryoglobuline mixte de type II (IgMj monoclonale associée à des IgG, IgA
de positivité supérieur à 50 mg/dl ; et IgM polyclonales). III. Cryoglobuline mixte de type III (IgG, IgA et IgM
• le typage immunochimique, par immunofixation ou de façon polyclonales).
plus performante par immunoempreinte (Western-blot), qui
permet le classement de la cryoglobuline et une orientation
étiologique (cf. infra).
Des anomalies du complément relativement spécifiques sont Cryoglobulinémies de type I (monoclonales)
observées : diminution des composants précoces (C1q, C2, C4)
Elles représentent de 6 % à 25 % des cryoglobulinémies, et
et du CH50, concentration normale du C3, et composants
sont constituées d’une immunoglobuline monoclonale uni-
tardifs (C5 et C9). Une activité facteur rhumatoïde est souvent
que [2, 3]. Il s’agit le plus souvent d’une IgM, parfois d’une IgG,
retrouvée, liée à la présence dans certaines cryoglobulinémies
rarement d’une IgA, voire de rarissimes chaînes légères libres
d’une IgM avec activité anti-IgG. Sur l’électrophorèse et
monoclonales (Fig. 2). Elles sont généralement abondantes
l’immunoélectrophorèse, on retrouve une hypergammaglobuli-
(> 1 g/l), et leur cryoprécipitation est rapide sous forme de
némie polyclonale ou un pic monoclonal.
floculat gélatineux ou cristallin.

Cryoglobulinémies mixtes (type II et type III)

“ Point fort Elles se définissent par la présence de plusieurs Ig. Elles sont
réparties en type II et type III.
Les CM de type II représentent de 25 % à 62 % des cas [3] et
Procédures de recherche d’une cryoglobuline sont composées de deux types d’Ig, l’une monoclonale et les
• Prélèvement au lit du malade dans un tube sec autres polyclonales.
préalablement réchauffé à 37 °C Les CM de type III sont retrouvées dans 32 % à 50 % des
• Transport au laboratoire dans des boîtes calorifugées cas [3]. Elles sont caractérisées par des complexes d’IgG polyclo-
(37 °C) nales et d’IgM polyclonales, plus rarement des IgA polyclonales.
• Centrifugation à 37 °C puis conservation des sérums Leur taux est souvent faible et leur cryoprécipitation est plus
dans des tubes à + 4 °C pendant 7 jours lente (Fig. 2).
• Lecture optique : présence ou absence de cryoprécipité
• Si recherche positive, dosage quantitatif et typage Diagnostic étiologique
immunochimique
des cryoglobulinémies
L’orientation étiologique d’une cryoglobulinémie est en
grande partie déterminée par son type immunochimique. Pour
Classification des cryoglobulines les cryoglobulinémies de type I, le raisonnement est facile car
Depuis 1974, la classification de Brouet est la plus utilisée ; elles sont toujours associées à une hémopathie lymphoïde B
elle repose sur une analyse immunochimique des cryoglobulines maligne sécrétrice d’une Ig monoclonale cryoprécipitante. En
permettant d’en définir trois types : les cryoglobulinémies revanche, pour les CM type II et type III, les pathologies
monoclonales (type I), les cryoglobulinémies mixtes (CM) (types causales ou associées sont particulièrement diverses, comprenant
II et III) [2]. de nombreuses infections (virales, bactériennes, fungiques,

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 Cryoglobulinémies ¶ 5-0455

Tableau 1.
Pathologies causales ou associées à la production de cryoglobulines.
■ Cryoglobulinémies mixtes
Hémopathies malignes lymphoïdes B (cryoglobulines type I ou II)
Cryoglobulinémies mixtes et infection
Myélome multiple
Maladie de Waldenström
par le VHC
Plasmocytome Historique
Lymphome B non hodgkinien
L’association cryoglobulinémie et hépatopathie a fait l’objet
Leucémie lymphoïde chronique
de plusieurs publications dans les années 1970 et 1980. L’étio-
Leucémie à tricholeucocytes
logie de ces cryoglobulinémies n’était habituellement pas
Maladies systémiques Syndrome de Gougerot-Sjögren connue. Après le clonage du VHC en 1989 et la mise à disposi-
et/ou auto-immunes Lupus érythémateux disséminé tion de tests sérologiques de dépistage en 1990, les premières
(cryoglobulines type II observations d’infection par le VHC chez les patients présentant
Dermatopolymyosite
ou III) une cryoglobulinémie mixte « essentielle » ont été rapportées.
Sclérodermie
Les études ultérieures incluant des cohortes importantes de
Thyroïdite auto-immune
patients montreront que 56 % à 95 % des patients avec une CM
Cirrhose biliaire primitive dite « essentielle » présentent des anticorps anti-VHC dans leur
Hépatites auto-immunes sérum, avec dans presque la totalité des cas de l’acide ribonu-
Maladie cœliaque cléique (ARN) viral VHC dans le sérum et dans le cryopréci-
Périartérite noueuse pité [6, 7]. Réciproquement, le suivi prospectif de cohortes de
Granulomatose de Wegener patients infectés par le VHC a montré la présence d’une CM
Purpura rhumatoïde dans le sérum de 36 % à 55 % des patients [8-10].
Polyarthrite rhumatoïde
Physiopathologie
Maladie de Behçet
Sarcoïdose Les mécanismes physiopathologiques ont été les mieux
Pemphigus vulgaire étudiés au cours des cryoglobulinémies liées au VHC. Plusieurs
facteurs épidémiologiques, cliniques et biologiques sont forte-
Fibrose endomyocardique
ment associés à la production d’une CM : le sexe féminin, une
Fibrose pulmonaire idiopathique consommation d’alcool supérieure à 50 g/j, un génotype 2 ou
Maladies infectieuses Virales Hépatites chroniques C 3, une fibrose hépatique extensive, la présence d’une stéa-
(cryoglobulines type Hépatites chroniques B tose [11]. Le caractère symptomatique de la CM (vascularite) est
II ou III) significativement associé à l’âge avancé, une plus longue durée
Virus de l’immunodéficience hu-
maine (VIH) d’infection, et surtout aux caractéristiques de la CM (type II,
Hépatite virale aiguë A isotype IgM kappa, taux sériques élevés).
L’immunité humorale est à l’origine de la production d’anti-
Virus d’Epstein-Barr
corps anti-VHC et d’IgM à activité facteur rhumatoïde (IgM-
Cytomégalovirus FR), associés au sein du complexe immun que forme la
Adénovirus cryoglobuline à des lipoprotéines de faible densité et des virions
Bactériennes Endocardite subaiguë encapsidés à haut titre (de 20 à 1 000 fois plus élevée que dans
Surinfection de shunt atrioventri- le sérum) [7].
culaire L’immunité cellulaire lymphocytaire B est impliquée dans la
Syphilis production des anticorps (anti-VHC, IgM-FR), la coopération
Maladie de Lyme lymphocyte B-lymphocyte T et probablement un rôle direct
Brucellose
dans les lésions de glomérulonéphrite. La CM de type II est
caractérisée par une prolifération oligoclonale ou monoclonale
Fièvre boutonneuse méditerra-
de lymphocytes B dans le foie et la moelle osseuse, le plus
néenne
souvent sécrétant une IgM-FR, une prolifération liée en partie à
Glomérulonéphrite aiguë post- une pression de sélection favorisée par la stimulation antigéni-
streptococcique
que chronique, notamment la glycoprotéine d’enveloppe E2 ou
Lèpre lépromateuse la protéine NS3 du VHC [12]. Le VHC, virus hépatotrope et
Parasitaires Paludisme lymphotrope, peut se répliquer au sein des lymphocytes B. Il
et fungiques Splénomégalie tropicale interagit avec le lymphocyte B via l’engagement de la gpE2 avec
Toxoplasmose le récepteur CD81 exprimé par les lymphocytes B et considéré
Leishmaniose viscérale comme un des récepteurs du VHC [13]. Certains mécanismes
font intervenir des mutations chromosomiques, en particulier la
Schistosomiase
translocation (14,18) qui favorise la surexpression du facteur
Echinococcose
antiapoptique et pro-prolifératif Bcl-2. Cette translocation est
Coccidioïdomycose retrouvée chez 71 % à 86 % des patients VHC positifs cryoglo-
Autres (cryoglobulines type II Glomérulonéphrite extracapillaire bulinémiques contre 16 % à 37 % des patients VHC posi-
ou III) Cancers : sein, nasopharynx, œso- tifs non cryoglobulinémiques, et 0 % à 3 % des hépatopathies
phage chroniques non VHC [14, 15]. Il faut également noter que les
taux sériques de BLyS/Baff (B lymphocyte stimulator), cytokine
majeure de la prolifération, la différenciation et la production
d’Ig des lymphocytes B dont les mécanismes d’action passent
parasitaires), des connectivites, des néoplasies et des hémopa- par l’expression de Bcl-2, sont augmentés chez les patients ayant
thies lymphoïdes B (Tableau 1). Pour les CM, les causes princi- une vascularite cryoglobulinémique [16].
pales à rechercher prioritairement sont une infection par le L’immunité cellulaire lymphocytaire T semble jouer un
virus de l’hépatite C (VHC), une hémopathie lymphoïde B rôle particulièrement important dans les lésions tissu-
surtout pour les types II, et une connectivite (notamment laires (nerveuses, cutanées) induites par la vascularite
syndrome de Gougerot-Sjögren et lupus). Malgré une explora- cryoglobulinémique-VHC : infiltrat cellulaire T dans les
tion large, dans quelques cas l’enquête étiologique reste lésions [17, 18] ; déficit quantitatif en lymphocytes T régulateurs
négative, et l’on parle alors de cryoglobulinémies mixtes (de (CD4+ CD25+ FoxP3+ ) [19] ; augmentation de la production par
10 % à 30 % de l’ensemble des cas) [4, 5]. les hépatocytes des cytokines TH1 (tumor necrosis factor alpha,

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 5-0455 ¶ Cryoglobulinémies
Figure 3. Purpura vasculaire des membres inférieurs au cours d’une
poussée de cryoglobulinémie mixte de type II associée à une infection par
le virus de l’hépatite C.
interféron gamma, interleukine 2) et diminution de la produc-
tion des cytokines TH2 (IL4, IL10) [20, 21] ; hyperexpression
génique et protéique intratissulaire de métalloprotéases (MMP-1,
MMP-7, MMP-9).
Le rôle du VHC via le système immunitaire semble clair. En
revanche, un rôle direct du VHC lui-même est plus douteux :
pas de lien démontré avec le génotype ou la charge virale ;
présence d’ARN du VHC au sein de certaines lésions nerveuses
mais sans brin négatif et donc sans réplication in situ
démontrée [18].
Manifestations cliniques des cryoglobulinémies
mixtes liées au VHC
Il convient de ne pas confondre l’anomalie biologique
(positivité de la recherche de cryoglobuline) avec les manifesta-
tions cliniques de vascularite cryoglobulinémique. La majorité
des patients infectés par le VHC ayant une CM sont asympto-
matiques, alors que de 13 % à 30 % d’entre eux peuvent
présenter des symptômes dont le substratum anatomique est
une vascularite des petits vaisseaux (artérioles, capillaires,
veinules).
Manifestations cutanées
Les manifestations cutanées sont la conséquence directe
d’une vascularite des vaisseaux de petit calibre (vascularite
leucocytoclasique). Le symptôme principal est le purpura
vasculaire, présent chez 30 % à 100 % des patients présentant
une cryoglobulinémie symptomatique [8] (Fig. 3). Souvent
révélateur et intermittent, il survient volontiers au cours des
périodes hivernales et débute toujours aux membres inférieurs,
pouvant s’étendre progressivement jusqu’à l’abdomen. Il est
infiltré, non prurigineux, d’aspect pétéchial ou papulaire,
rarement nécrotique. Les poussées purpuriques peuvent être
déclenchées par l’orthostatisme, les efforts prolongés, l’exposi-
tion au froid, voire un traumatisme.
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Plus rarement, l’atteinte cutanée peut correspondre à des
ulcères supramalléolaires associés au purpura, un syndrome de
Raynaud pouvant se compliquer d’ulcérations digitales ou d’une
vascularite urticarienne.
Manifestations rhumatologiques
Il s’agit principalement d’arthralgies touchant les grosses
articulations, bilatérales et symétriques, non déformantes et non
migratrices. Intermittentes et souvent inaugurales, elles sont
retrouvées chez 50 % à 83 % des patients [22-24]. Une arthrite
vraie ou une atteinte du rachis sont beaucoup plus rares. À la
phase initiale d’une polyarthrite rhumatoïde, des difficultés
diagnostiques peuvent se poser, d’autant qu’existe un facteur
rhumatoïde. Le dosage des anticorps anti-peptide citrulliné
permet de faire la distinction car ils sont présents chez 75 % à
85 % des patients avec une polyarthrite rhumatoïde et chez
moins de 5 % des patients infectés par le VHC [25].
Des myalgies sont rapportées chez 15 % des patients, pouvant
s’intégrer par ailleurs dans un tableau de type syndrome de
fatigue chronique, voire de fibromyalgie [26].
Manifestations neurologiques
Les manifestations neurologiques sont présentes chez 9 % à
45 % des patients avec une CM symptomatique [22, 27] . Le
tableau clinique prédominant (80 % des cas) est celui d’une
polyneuropathie sensitive ou sensitivomotrice distale, prédomi-
nant aux membres inférieurs. Les troubles sensitifs superficiels
avec douleurs et paresthésies asymétriques sont les premiers
symptômes, devenant secondairement symétriques. Inconstam-
ment peut s’y associer un déficit moteur distal touchant les
loges antéroexternes des membres inférieurs. L’évolution
prolongée se fait par poussées, avec stabilisation, rémission ou
exacerbation des symptômes, parfois déclenchés par une
exposition au froid. Dans 20 % des cas, il s’agit d’un tableau
neurologique de mononeuropathie ou mononeuropathie multi-
ple mimant une vascularite nécrosante de type périartérite
noueuse (PAN) [17].
L’électromyogramme des quatre membres confirme la neuro-
pathie axonale avec altération des potentiels sensitifs et/ou
moteurs, voire de la conduction motrice sous la forme d’une
polyneuropathie axonale sensitivomotrice ou d’une mononeu-
ropathie multiple.
Dans certains cas, une biopsie neuromusculaire est nécessaire
et l’analyse anatomopathologique révèle alors des lésions
axonales modérées à sévères, associées à une vascularite des
vaisseaux de petit calibre (artérioles, veinules, capillaires)
comportant un infiltrat inflammatoire périvasculaire composé
de lymphocytes et des thrombi hyalins endovasculaires, sans
nécrose ni granulome [17]. Pour les mononeuropathies multiples
se surajoutent des lésions de vascularites nécrosantes de type
PAN avec une destruction de la paroi vasculaire et une nécrose
fibrinoïde touchant des vaisseaux de moyen calibre [17].
L’atteinte du système neurologique central est révélée par un
tableau d’encéphalopathie, de convulsions, de vascularite
cérébrale avec infarctus cérébraux et atteinte des paires crânien-
nes [28] . Des altérations des fonctions supérieures ont été
rapportées, comprenant des troubles cognitifs et de l’attention,
associés ou non à un syndrome dépressif ou un syndrome de
fatigue chronique [26].
Manifestations rénales
Il s’agit de néphropathies glomérulaires membranoproliférati-
ves, rapportées chez 2 % à 50 % des patients cryoglobulinémi-
ques [3]. La glomérulonéphrite membranoproliférative (GNMP)
est associée dans plus de 80 % des cas à une cryoglobulinémie
de type II dont le composant monoclonal est une IgMj à
activité facteur rhumatoïde [29, 30].
La présentation la plus fréquente (de 40 % à 55 %) est une
protéinurie non néphrotique, associée à une hématurie micros-
copique et une insuffisance rénale de degré variable. Un
syndrome néphrotique aigu avec ou sans insuffisance rénale
(20 %) ou un syndrome néphritique aigu (de 14 % à 25 %) avec
ou sans insuffisance rénale, voire une insuffisance rénale
chronique sans anomalies significatives du sédiment urinaire

(10 %) peuvent révéler l’atteinte rénale. Une hypertension
artérielle est présente dans 50 % à 80 % des cas. Une insuffi-
sance rénale chronique sévère est retrouvée chez 10 % des
patients.
Les facteurs de risques de passage à l’insuffisance rénale
terminale ou à la dialyse sont une créatininémie au diagnostic
supérieure à 130 µmol/l, une protéinurie néphrotique, un âge
supérieur à 50 ans et la présence d’une hypertension artérielle
au moment du diagnostic [31, 32]. La présence d’une atteinte
rénale est un facteur de risque majeur de mortalité, représentant
dans certaines séries jusqu’à 30 % des causes de décès [33].
Une CM de type II est retrouvée dans 70 % à 80 % des cas
avec une IgMj ou IgGj monoclonale, et une cryoglobuline
mixte de type III dans 20 % à 30 % des cas. Un effondrement
de la fraction C4 du complément est présent dans plus de 90 %
des cas de GNMP diffuses. L’effondrement du C3 est plus rare
(de 20 % à 50 %), pouvant être en partie lié à l’insuffisance
hépatocellulaire [31, 32].
Les caractéristiques histologiques des GNMP cryoglobuliné-
miques sont un important infiltrat de monocytes et de lympho-
cytes, un aspect en double contour de la membrane basale
glomérulaire (70 %), des thrombi intraluminaux amorphes et
éosinophiliques (50 %) [31, 32]. En immunofluorescence indi-
recte, on objective des dépôts sous-endothéliaux intragloméru-
laires d’IgG et/ou d’IgM identiques à ceux du cryoprécipité, et
de fractions de complément sérique. La présence de croissants
extracapillaires est beaucoup plus rare (de 10 % à 15 %). Dans
moins de 20 % des cas, il s’agit d’une glomérulonéphrite
mésangioproliférative ou segmentaire et focale. Des lésions de
fibrose interstitielle sont rapportées dans 70 % à 90 % des
GNMP et 50 % des GN mésangioprolifératives.
Autres manifestations
Une atteinte cardiaque peut se manifester par une atteinte
valvulaire mitrale, une vascularite coronaire avec infarctus du
myocarde, une péricardite ou une insuffisance cardiaque
congestive.
L’atteinte pulmonaire est souvent asymptomatique. Ailleurs,
elle se manifeste par une dyspnée d’effort modérée, une toux
sèche, des épanchements pleuraux ou des hémoptysies. Sur la
radiographie thoracique, il existe un syndrome interstitiel. Les
explorations fonctionnelles respiratoires objectivent une atteinte
des petites bronches distales, parfois associées à un trouble de
la diffusion alvéolocapillaire.
L’atteinte digestive se manifeste par des douleurs abdominales
parfois pseudochirurgicales, et des hémorragies digestives
peuvent révéler une vascularite mésentérique.
Cryoglobulinémies mixtes liées au VHC et risque
de lymphoprolifération B maligne
La CM apparaît, au cours de l’infection par le VHC mais peut-
être aussi en cas de cryoglobuline non VHC, comme un élément
clé au carrefour entre auto-immunité et lymphoprolifération.
Une méta-analyse récente révèle une grande disparité dans les
prévalences rapportées de marqueurs sériques du VHC chez les
patients présentant un lymphome non hodgkinien (LNH),
allant de 9 % à 50 % des patients en Italie à moins de 1 % en
France, en Grande-Bretagne, en Écosse ou aux Pays-Bas [34].
Cette méta-analyse montre la présence d’anticorps anti-VHC
chez 15 % des patients ayant un LNH de type B contre 2,9 %
pour les autres hémopathies malignes, et 1,5 % dans la popu-
lation générale. Dans la majorité des cas, il s’agit d’un LNH de
type B de bas grade ou de grade intermédiaire avec atteinte
extraganglionnaire et hépatosplénique. Inversement, l’appari-
tion d’un LNH (avec des critères de définition très variables
selon les études) chez des patients infectés par le VHC varie de
0 % à 39 %. Dans une méta-analyse basée sur 23 études
incluant 4 049 LNH et plus de 1,8 million de témoins, le risque
de LNH chez les patients infectés par le VHC était augmenté
(odds ratio : 5,7 ; intervalle de confiance à 95 % : 4,09-7,96 ;
p < 0,001).
Parmi les différents sous-types de LNH, le lymphome spléni-
que à petits lymphocytes villeux apparaît comme un des rares
modèles caractérisés de lymphome humain viro-induit. Deux
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Cryoglobulinémies ¶ 5-0455
études françaises ont rapporté des séries de 18 patients infectés
par le VHC présentant un lymphome splénique à petits lym-
phocytes villeux et pour la plupart une vascularite cryoglobuli-
némique [35, 36]. Les trois quarts des patients présenteront une
réponse virologique soutenue et une rémission complète
hématologique obtenue uniquement grâce au traitement
antiviral (sans chimiothérapie ni corticothérapie). Ces données
renforcent celles publiées par des auteurs italiens, démontrant
un surrisque de développer un LNH chez les patients infectés
par le VHC et ayant une vascularite CM comparés à ceux
infectés sans CM (odds ratio : 35) et à la population
générale [37].
“ Point essentiel
Manifestations cliniques associées aux cryoglobu-
linémies mixtes
• Purpura vasculaire (de 50 % à 100 %)
• Arthralgies inflammatoires (de 50 % à 83 %)
• Polyneuropathie ou mononeuropathie (de 9 % à 45 %)
• Glomérulonéphrite membranoproliférative (de 2 % à
50 %)
Traitements des vascularites cryoglobulinémiques
associées au VHC
Traitement antiviral par interféron alpha pégylé et ribavirine
Les cryoglobulinémies mixtes associées au VHC ne justifient
de traitement que si elles sont symptomatiques. La base de ce
traitement est une association antivirale anti-VHC optimale avec
l’association de l’interféron alpha pégylé et de la ribavirine. En
cas d’efficacité virologique soutenue (virémie indétectable
6 mois après l’arrêt des traitements antiviraux), une rémission
complète et prolongée des vascularites cryoglobulinémiques et
des manifestations associées est généralement obtenue. L’effica-
cité des traitements anti-VHC sur les vascularites cryoglobuliné-
miques a suivi les avancées du traitement sur l’infection par le
VHC [38-41]. L’association interféron alpha standard et ribavirine
permettait une amélioration dans 60 % à 100 % des cas sur les
manifestations cutanées, dans 35 % à 75 % des cas sur l’atteinte
rénale, et dans 25 % à 80 % des cas sur les atteintes nerveuses
périphériques. Ces études ont aussi confirmé la très étroite
corrélation entre la rémission de la vascularite cryoglobulinémi-
que et la réponse virologique.
Comme dans l’infection par le VHC en général, la combinai-
son plus moderne de l’interféron alpha pégylé et de la ribavirine
est encore plus efficace, permettant d’obtenir une réponse
virologique et une rémission clinique complète des symptômes
de la vascularite cryoglobulinémique chez 70 % à 80 % des
patients, avec une réduction de la durée du traitement antiviral
(14 mois en moyenne versus 23 mois avec l’interféron standard
plus ribavirine) [40, 41].
Place du rituximab dans le traitement des vascularites
cryoglobulinémiques associées au virus de l’hépatite C
Plus récemment, plusieurs études ouvertes ont suggéré
l’intérêt du rituximab (anti-CD20) (375 mg/m2/sem 4 semaines
de suite) dans le traitement des vascularites cryoglobulinémi-
ques [42, 43]. Dans une analyse récente de l’ensemble des cas
publiés [44], avec un recul moyen de 9,7 mois, le rituximab, en
l’absence de traitement antiviral, a permis d’obtenir une réponse
clinique et immunologique (disparition de la cryoglobulinémie
et du clone lymphocytaire B circulant) chez 80 % des patients.
Toutefois, une rechute de la vascularite cryoglobulinémique est
apparue chez 42 % des patients, en moyenne 6,7 mois (de 1 à
19 mois) après la dernière perfusion de rituximab. Cette rechute
prévisible est expliquée par l’absence d’éradication virale, et
donc la persistance du starter antigénique viral à l’origine de la
vascularite.
5
 5-0455 ¶ Cryoglobulinémies
La meilleure combinaison devrait donc être, au moins dans
les vascularites cryoglobulinémiques sévères, d’associer le
rituximab à une combinaison antivirale optimale associant
l’interféron alpha pégylé et la ribavirine pour faire disparaître
l’agent causal. Cette stratégie (quatre cures hebdomadaires de
375 mg/m2 de rituximab suivies d’une bithérapie antivirale)
nous a permis, chez des patients ayant des vascularites cryoglo-
bulinémiques réfractaires, d’obtenir une réponse complète
immunologique et virologique chez près de 62,5 % des patients
après une durée moyenne de traitement de 12 mois [45].
Le rituximab est généralement bien toléré, mais des compli-
cations infectieuses sévères sont rapportées, en particulier chez
les patients greffés rénaux et des cas de leucoencéphalite
multifocale progressive sont également signalés [46, 47] . Ces
données justifient alors que les indications du rituximab soient
réservées aux patients ayant des vascularites cryoglobulinémi-
ques sévères.
Autres traitements
Quelle place reste-t-il pour les corticoïdes, les immunosup-
presseurs et les plasmaphérèses ? L’utilisation de corticoïdes peut
être utile à la phase initiale d’une forme sévère de la vascularite,
notamment insuffisance rénale et/ou manifestations viscérales
graves (bolus intraveineux de méthylprednisolone, relayés par la
prednisone orale à la posologie de 0,25 à 1 mg/kg/j). Des
séances de plasmaphérèses pendant 3 à 4 semaines peuvent être
discutées dans les vascularites cryoglobulinémiques florides avec
des manifestations rénales sévères isolées ou associées à des
atteintes viscérales mettant en jeu le pronostic vital (système
nerveux central, appareil digestif, mononeuropathie sévère). Du
fait des risques infectieux liés à l’immunosuppression profonde
et d’une efficacité inconstante, les immunosuppresseurs doivent
actuellement être réservés aux patients présentant une résistance
et/ou une contre-indication aux traitements sus-décrits.
En cas d’atteinte rénale, la néphroprotection doit être assurée
par le blocage de l’axe rénine-angiotensine via un inhibiteur de
l’enzyme de conversion ou un antagoniste des récepteurs de
l’angiotensine, et un traitement diurétique pour réduire la
protéinurie.
“ Point fort
Traitement des vascularites cryoglobulinémiques
associées au virus de l’hépatite C
• Manifestations modérées (purpura, arthralgies,
polyneuropathie)
C Traitement antiviral optimal : interféron alpha
pégylé + ribavirine pendant 12 mois
• Manifestations sévères (glomérulonéphrite, mono-
neuropathie multiple, purpura nécrotique)
C Rituximab (375 mg/m2/sem, 4 semaines de suite)
C Traitement antiviral optimal : interféron alpha
pégylé + ribavirine pendant 12 mois
• Manifestations mettant en jeu le pronostic vital
(glomérulonéphrite rapidement progressive, atteinte
viscérale neurologique centrale, digestive, cardiaque ou
pulmonaire)
C Corticothérapie générale
C Échanges plasmatiques
C Rituximab et/ou cyclophosphamide
C Traitement antiviral différé et à instaurer dès que la
situation clinique le permettra
Cryoglobulinémies mixtes non liées au VHC
Les autres causes majeures de CM symptomatiques sont les
connectivites, notamment le syndrome de Gougerot-Sjögren et
le lupus érythémateux, et les lymphomes B non hodgkiniens.
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Après exclusion des causes connues, les CM essentielles repré-
sentent environ de 10 % à 30 % des cas [4, 5].
Sur le plan thérapeutique, il n’existe aucun consensus ni
étude comparative. Le traitement des vascularites cryoglobuli-
némiques non VHC repose sur une séquence corticoïdes–échan-
ges plasmatiques avec un relais par les immunosuppresseurs. Les
bénéfices rapportés dans quelques études ouvertes avec le
rituximab au cours des vascularites cryoglobulinémiques
associées au VHC ont été également notés dans les vascularites
cryoglobulinémiques non associées au VHC [44]. On peut donc
proposer pour les vascularites cryoglobulinémiques non liées au
VHC un traitement par rituximab avec ou sans corticothérapie
en première ligne, d’autres injections de rituximab pouvant être
répétées si nécessaire à un intervalle non complètement défini
de 6 à 9 mois. L’usage des immunosuppresseurs doit être discuté
au cas par cas.
■ Cryoglobulinémies de type I
Les cryoglobulinémies de type I sont caractérisées par la
présence d’une seule Ig monoclonale cryoprécipitante et sont
toujours liées à des hémopathies lymphoïdes B malignes,
myélomes, maladie de Waldenström, leucémie lymphoïde
chronique, leucémie à tricholeucocytes et lymphomes B non
hodgkiniens.
Les vascularites associées aux cryoglobulines de type I ont
une présentation clinique plus sévère, en partie du fait de taux
sériques élevés de la cryoglobuline. Les manifestations rénales et
cutanées sont au premier plan [3, 4]. Près d’une vingtaine de cas
détaillés de néphropathies liées à une cryoglobulinémie de type
I sont publiés [48, 49]. La présentation classique est celle d’un
syndrome néphrotique ou néphritique avec hématurie et une
insuffisance rénale aiguë ou subaiguë de degré variable mais
souvent sévère.
Sur le plan thérapeutique, la base du traitement demeure
celui de l’hémopathie causale. Un traitement immunosuppres-
seur et une corticothérapie prolongée sont souvent requis. À la
phase initiale, des plasmaphérèses sont souvent nécessaires en
raison de taux sériques importants et de manifestations viscéra-
les sévères, cutanées ou rénales. Les anticorps monoclonaux
thérapeutiques pourraient être utiles, en particulier le rituximab
et l’alemtuzumab (anti-CD52) [44, 50].
■ Conclusion
Les cryoglobulines sont des Ig qui précipitent au froid et qui
peuvent être à l’origine de vascularites à complexes immuns
parfois sévères, avec atteinte multiviscérale. Les causes de
production de cryoglobulines sont très nombreuses : maladies
infectieuses, en particulier l’infection par le VHC, hémopathies
malignes ou connectivites. La recherche de la cryoglobuline est
parfois difficile et s’effectue au mieux dans des laboratoires
spécialisés. Le traitement des formes symptomatiques repose
d’abord sur celui de la cause (traitement antiviral, chimiothéra-
pie, etc.) en association ou non avec le rituximab. Dans les
formes sévères, des échanges plasmatiques ou l’introduction
d’un immunosuppresseur peuvent être discutés.
.
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D. Sène, Chef de clinique assistant.

D. Saadoun.
P. Cacoub, Professeur des Universités, praticien hospitalier (patrice.cacoub@psl.aphp.fr).
Service de médecine interne II, Assistance publique-Hôpitaux de Paris, Hôpital Pitié-Salpêtrière, 47-83, boulevard de l’hôpital, 75013 Paris, France ; CNRS,
UMR 7087, Université Pierre et Marie Curie-Paris 6, Hôpital Pitié-Salpêtrière, 47-83 boulevard de l’hôpital, 75013 Paris, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Sène D., Saadoun D., Cacoub P. Cryoglobulinémies. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Traité de Médecine
Akos, 5-0455, 2009.

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