Objectifs étude SU.VI.

MAX

L’ÉTUDE SU.VI.MAX: SUPPLÉMENTATION ¨ Tester l’impact d’un apport en micronutriments

antioxydants (vit C, E, bêta-carotène, zinc et sélénium), à
EN VITAMINES ET MINÉRAUX
doses nutritionnelles sur l’incidence des cancers, des
ANTIOXYDANTS MCV ischémiques et sur la mortalité.
Essai randomisé en double aveugle sur les effets des vitamines et
minéraux antioxydants dans la prévention des cancers et des
¨ è Constituer une base de données sur l’alimentation et
maladies cardio-vasculaires
Léopold FEZEU, MD, PhD, MCF - USPN la santé

1 2

Nutrition et Maladies Chroniques Enjeux de santé publique

Maladies 1ère cause de mortalité

30 % des décès
Maladies Maladies multifactorielles
cardiovasculaires 3 Milliards euros/an cardiovasculaires
(155 000 décès/an) facteurs:
l physiologiques
Cancers l génétiques
28 % des décès
Cancers (240 000 nouveaux cas/an)
8 Milliards euros/an l environnementaux
(alimentation +++)

16 à 18 % des adultes Contenu des

Obésité Obésité Gènes ?
17 % des enfants de 5-12 ans 2 Milliards euros/an assiettes ?

10 % des femmes à 50 ans Ostéoporose

Ostéoporose 20 % à 60 ans; 40 % à 75 ans 1 Milliard euros/an
(2,8 millions de femmes)

Diabète 3,8 % des adultes Diabète

+ HTA, dyslipidémie, caries dentaires, malformations congénitales,…

3 4

1
 Complexité de l’exposition nutritionnelle Contexte étude SU.VI.MAX

Travaux expérimentaux :
Au cours d’une vie, nous ingérons environ Alimentation =
30 tonnes d’aliments nutriments + - Radicaux libres à carcinogénèse - athérosclérose
50 000 litres de boissons autres - Oligo-éléments et vitamines antioxydantes à prévention cancers et MCV
composants
DERIVES ACTIFS DE L’OXYGENE
Divers constituants végétaux (RADICAUX LIBRES: O2°-, HO°, H2O2, 1O2 ,...)
Alcool
Contaminants
Produits de dégradation

Membranes cellulaires ADN

oxydation des LDL membranes cellulaires
Etudes
§ Cliniques
§ Mécanistiques
§ Epidémiologiques

Athérogénèse Cancinogénèse
Apports alimentaires
Facteurs nutritionnels ANTIOXYDANTS:
bêta-carotène, vitamine E, vitamine C, sélénium, zinc,...

5 6

Les grands types d’études épidémiologiques Contexte étude SU.VI.MAX

Etudes épidémiologiques observationnelles

Intervention sur la population?
o n
• Faible consommation de fruits et de légumes

Études expérimentales Études observationnelles • Faibles apports nutritionnels / statut biologique insuffisant en
vitamines ou oligo-éléments antioxydants
Randomisation? Groupe de contrôle?
o n o n

Essai randomisé Essai non randomisé Étude analytique Étude descriptive

Cohorte Cas-témoins Transversale

Risque augmenté de cancers et MCV

7 8

2
 Contexte étude SU.VI.MAX Contexte étude SU.VI.MAX

TRAVAUX ÉPIDÉMIOLOGIQUES ÉTUDIANT LES RELATIONS ENTRE STATUT EN TRAVAUX ÉPIDÉMIOLOGIQUES ÉTUDIANT LES RELATIONS ENTRE STATUT EN
ANTIOXYDANTS ET RISQUE DE CANCERS ET DE MCVS ANTIOXYDANTS ET RISQUE DE CANCERS ET DE MCVS :
ETUDES ECOLOGIQUES
Nombreuses études d’observation :
- études écologiques
- études cas-témoins
- études prospectives

Apports en fruits et légumes ­ ¯risque de MCV

Apports en vitamines/minéraux ¯ risque de cancer
antioxydants­
Statut biologique en antioxydants­

9 10

Contexte étude SU.VI.MAX Contexte étude SU.VI.MAX

Relation inverse entre consommation per capita de fruits et légumes et Relation inverse entre consommation per capita de fruits et légumes
risque de pathologie athéroscléreuse et risque et risque de cancer

Block et al.,Nutr Cancer, 18: 1-29, 1992

Armstrong et al., J Chron Dis, 36: 673-7, 1975 Ziegler et al, Am J Clin Nutr, 53: 251-9, 1991
Verlangieri et al, Med Hypoth, 16: 7-15, 1985 Byers et al, Am J Clin Nutr, 62: 1385-92, 1995
Acheson et al, Lancet, 1191-3, 1983 Van Poppel et al, Am J Clin Nutr, 62: 1393-1402, 1995

11 12

3
 Contexte étude SU.VI.MAX Contexte étude SU.VI.MAX

ETUDES CAS-TÉMOINS : 820 FEMMES ATTEINTES DE CANCER

TRAVAUX ÉPIDÉMIOLOGIQUES ÉTUDIANT LES RELATIONS ENTRE STATUT EN DU SEIN ET 1548 TÉMOINS (GRÈCE).
Odds ratio
ANTIOXYDANTS ET RISQUE DE CANCERS ET DE MCVS :
0,54
ETUDES CAS - TEMOINS
0,7

lé gume s
0,7
0,85
1

5ème Q
0,65 4ème quintile
0,78
3ème quintile

fruits
0,93
1,01 2ème quintile

1 1er Q

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2

Trichopoulou et al, J Natl Cancer Inst, 87: 110-6, 1995

13 14

Contexte étude SU.VI.MAX Contexte étude SU.VI.MAX

A SSOCIATION ENTRE APPORTS NUTRITIONNELS EN CAROTENOIDES ET RISQUE DE CANCER DU POUMON

TRAVAUX ÉPIDÉMIOLOGIQUES ÉTUDIANT LES RELATIONS ENTRE STATUT EN E TUDE PROSPECTIVE «W ESTERN E LECTRIC C OMPAGNY », C HICAGO S HEKELLE ET AL , L ANCET, II: 1186-1190, 1981

ANTIOXYDANTS ET RISQUE DE CANCERS ET DE MCVS : x 7

ETUDES PROSPECTIVES
x 5

3000 électriciens suivis pendant 19 ans

x 3 Odds Ratio

x années
1

1er quartile 2ème quartile 3 ème quartile 4 ème quartile

Petits consommateurs Grands consommateurs

15 16

4
 Contexte étude SU.VI.MAX Contexte étude SU.VI.MAX

q Fruits, légumes et cancers :

APPORTS EN VITAMINE E ET MORTALITÉ PAR CORONAROPATHIE q 300 études d’observation (cas-témoins, cohortes, écologiques):
(RÉSULTATS PROVENANT D'UNE ÉTUDE CLINIQUE MOBILE FINLANDAISE)
80 % à effet protecteur d’un ou ++ groupes de fruits et légumes
n = 5 133 sujets (30 à 69 ans) (ou des apports/statut en vitamines antioxydants)
Risque relatif (intervalle de confiance à 95%)
Tertile d'apport
Hommes Femmes q Pour la plupart des sites de cancers, les sujets dont les apports
en vitamine E
Le plus faible 1 1 en fruits et légumes sont les plus faibles ont un risque de cancer
Moyen 0.97 (0.67 - 1.40) 0.73 (0.38 - 1.39)
de 1,5 à 2 fois plus élevé que les sujets ayant les niveaux
Le plus élevé 0.68 (0.42 - 1.11) 0.35 (0.14 - 0.88)

Valeur P for trend 0.01 < 0.01 d’apports les plus élevés

P Knekt et al, Am J Epidemiol 139(12):1180-1189 (1994)

17 18

Contexte étude SU.VI.MAX Contexte étude SU.VI.MAX

TRAVAUX ÉPIDÉMIOLOGIQUES ÉTUDIANT LES RELATIONS ENTRE STATUT EN

EFFET DE LA SUPPLÉMENTATION EN ANTIOXYDANTS DANS
ANTIOXYDANTS ET RISQUE DE CANCERS ET DE MCVS : L'ÉTUDE « LINXIAN » (CHINE)

ETUDES D’INTERVENTION
- n = 29,584 sujets (40-69 ans)
supplément placebo
- Supplémentation : beta-carotène (15mg/j) + vitamine E (30mg/j) +
sélénium (50µg/j)

x années - Surveillance : 5,25 ans

è Réduction de la mortalité comparée à la population sous placebo

Adapté de : WJ Blot et al, J Natl Cancer Inst 85(18) : 1483-1492 (15 Sept 1993)

19 20

5
 Contexte étude SU.VI.MAX Contexte étude SU.VI.MAX

BETA-CAROTENE AND RETINOL EFFICACY TRIAL (CARET)

ALPHA TOCOPHEROL AND BETA CAROTENE (ATBC)
§ 18 314 grands fumeurs ou travailleurs de l’amiante (USA)
29 133 finlandais, fumeurs, 50-59 ans. Surveillance 5 à 8 ans. § Essai randomisé en double aveugle : 30 mg bêta-carotène + 25 000 UI
bêta-carotène (20 mg/j) et/ou vitamine E (50 mg/j) vitamine A
§ Suivi 4 ans
- Groupe «bêta-carotène», augmentation incidence cancer du
poumon (18 %) + cardiopathies ischémiques (11 %). § 388 nouveaux cancers du poumon (75 135 personnes-années)

- Groupe «vitamine E», augmentation incidence des hémorragies RISQUE RELATIF DE CANCER DU POUMON
cérébrales (50 %). DANS LE GROUPE TRAITE
= 1,28 (95% IC : 1,04-1,52; p = 0,02)
+ augmentation NS (p = 0,06) de la mortalité CV
ATBC Group, NEJM, 1994, 15, 1029-35
Virtamo et al, Arch Int Med, 1998, 158, 668-75
dans le groupe traité
Rapola et al, JAMA, 1996, 275, 9, 693-8

Omenn et al, New Eng J Med, 334, 1150-5, 1996

21 22

Contexte étude SU.VI.MAX Contexte étude SU.VI.MAX

PHYSICIAN HEALTH STUDY (PHS) q Les essais contrôlés randomisés, sur des populations à haut
22071 MÉDECINS DE 40 À 84 ANS (USA) (11 % DE FUMEURS) risque de cancers ou de maladies cardiovasculaires, testant une
11 035: placebo ; 11 036 : bêta-carotène (50 mg 1 jour/2) suivi = 12 ans
supplémentation avec un nutriment donné, à haute dose, n’ont pas
incidence (%)
14
permis de mettre en évidence de bénéfice réel.
12
placebo bêta-c arot ène

10

6 q Certains de ces essais (chez des fumeurs, des sujets exposés à

4

2 des risques professionnels) ont même rapporté un risque plus

0
cancers événements cardiovasculaires décès (toutes c auses)
élevé dans le groupe supplémenté (ATBC, CARET).

Henneken et al, Lancet, 334: 1145-1149, 1996

23 24

6
 Contexte étude SU.VI.MAX Contexte étude SU.VI.MAX

INTERET D’UNE COMBINAISON DE MICRONUTRIMENTS

TAUX SANGUINS DE BETA-CAROTENE
à l’inclusion et après quelques années de supplémentation en bêta- ANTIOXYDANTS SYNERGIQUES ET D’ACTIVITE COMPLEMENTAIRE, A
carotène DOSES NUTRITIONNELLES, EN POPULATION GENERALE
(correspondantes à celles ayant un effet protecteur dans les études
épidémiologiques d’observation).
x 18 dans
ATBC
Efficacité
maximale
x 12 dans
CARET
innocuité

25 26

Pourquoi une étude expérimentale?

L’étude SU.VI.MAX: SUpplémentation en n Méthodologie référence: Essai contrôlé, randomisé, en double

aveugle, analysé en intention de traiter
VItamines et Minéraux AntioXydants

n Facteurs pouvant expliquer la réponse à un traitement:

n Essai randomisé en double aveugle sur les effets des vitamines et
minéraux antioxydants dans la prévention des cancers et des ¨ 1. Histoire naturelle de la maladie
maladies cardio-vasculaires ¨ 2. Effet Placebo

¨ 3. Effet Hawthorne

¨ 4. Effet réel du traitement

27 28

7
 Pourquoi une étude expérimentale? Pourquoi une étude expérimentale?

n Facteurs pouvant expliquer la réponse à un traitement: n Facteurs pouvant expliquer la réponse à un traitement:

n 1. Histoire naturelle de la maladie n 3. Effets Hawthorne

¨ En l'absence de traitement, la maladie peut s'améliorer, disparaître, ¨ Attention accordée au malade
se stabiliser, progresser
¨ Individus participant à une étude sont l'objet d'une attention
¨ Distinguer évolution naturelle de la maladie et effet du traitement
étroite des soignants, produisant un effet thérapeutique
n 2. Effet Placebo
¨ Substance inerte dénuée d'activité pharmacologique mais perçue par
n 4. Effet réel du traitement
le malade comme un médicament
¨ Pour évaluer cet effet, il faut « contrôler » les 3 autres facteurs
¨ Effet placebo autres que médicaments

29 30

Pourquoi une étude expérimentale? Pourquoi une étude expérimentale?

70% de 70% de
Guérison Effet du traitement Guérison Effet réel traitement

Effet Placebo

Effet Hawthorne

Histoire naturelle
de la maladie

Nouveau Traitement Nouveau Traitement Nouveau Traitement

31 32

8
 Pourquoi une étude expérimentale? Etudes expérimentales: explications

n Essai contrôlé, randomisé, en double aveugle, analysé en

intention de traiter
Effet réel traitement
¨ Groupe contrôle : soit placebo, soit traitement de référence
Effet Placebo
¨ Essai contrôlé versus placebo
Effet Hawthorne

Histoire naturelle
de la maladie

Placebo Nouveau Traitement

33 34

Etudes expérimentales: explications Etudes expérimentales: explications

n Essai contrôlé, randomisé, en double aveugle, analysé en n Essai contrôlé, randomisé, en double aveugle, analysé en
intention de traiter
¨ Contrôlé à au moins 2 groupes intention de traiter
¨ Mais il faut que les groupes soient comparables ¨ Groupes comparables
¨ Seule différence = traitement
n Même facteurs pronostics ¨ Maintenir la comparabilité des groupes au cours de l'étude
n Même gravité de la maladie
¨ Si un malade connaît la nature de son traitement
n Même histoire naturelle
¨ à Tirage au sort pour déterminer le groupe dans lequel un individu va n à Autosuggestion
être affecté
¨ Ne garantit pas que les groupes soient identiques, mais augmente la n à Risque de modifier son comportement, modifier observance
probabilité qu'ils le soient ¨ Si médecin connaît le traitement
n à Risque modifier qualité des soins ou évaluation résultats

35 36

9
 Etudes expérimentales: explications Méthodes étude SU.VI.MAX

n Essai contrôlé, randomisé, en double aveugle, analysé en 12 000 à 15000 sujets :

intention de traiter
2 groupes égaux :
¨ Tous les patients inclus seront analysés

¨ Arrêt prématuré du traitement, mauvaise observance… = antioxydants

6 mg bêta-carotène
placebo

120 mg vit C, 30 mg vit E

20 mg zinc, 100 µg selenium/j
cancers
maladies cardio-
ischémiques 8 années
décès
Suivi annuel clinique ou biologique + questionnaires par courrier
+ minitel (santé et alimentation)

37 38

Méthode étude SU.VI.MAX: recrutement Méthode étude SU.VI.MAX: recrutement

Campagne nationale multi-médias (télévision, radio, presse écrite Chaque « candidat » a reçu :
nationale et régionale) mars-juillet 1994 : ¨ informations sur l’étude et formulaire de consentement
79 976 « candidats » hommes 45-60 ans ¨ 15 capsules (test d’acceptabilité)
femmes 35-60 ans
¨ questionnaire (données socio-démographiques, santé,...)

39 40

10
 Méthode étude SU.VI.MAX: recrutement Méthode étude SU.VI.MAX: Bilan

¨ Campagne nationale multimédia (mars-juillet 1994) : Contact via le Minitel à minitel optimisé par un boîtier périphérique
§ 79 976 « candidats » (processeur, mémoire et logiciels)
hommes 45-60 ans • Chaque mois: événements santé, consultations, hospitalisations,
femmes 35-60 ans médicaments, santé ressentie, …
• Tous les 2 mois: enregistrement des prises alimentaires sur 24h (6/an).
¨ Questionnaire et formulaire de consentement retournés
21 481 complets et exploitables
Minitel

¨ Sélection :
14 412 « éligibles »

13 017 personnes venues à la visite d’inclusion (octobre 1994 – juin 1995)

41 42

Méthode étude SU.VI.MAX: bilan

Bilan médical annuel, en alternance 1 an sur 2 : prélèvement sanguin

ou examen clinique (unité mobile; 65 principales villes françaises)

43 44

11
 Méthode étude SU.VI.MAX: bilan Méthode étude SU.VI.MAX: suivi
113 000 km parcourus par les unités mobiles
=
Questionnaire par voie postale: 3 fois le tour
de la terre
Données complémentaires: questionnaire de fréquence alimentaire,
- 180 000 tubes de sang prélevés
activité physique, qualité de vie (SF36, Duke), test de personnalité,...
542 000 courriers
284 000 analyses biologiques SU.VI.MAX

36 000 consultations médicales

90 000 madeleines et sablés
50 chercheurs, médecins,
statisticiens, biologistes,
informaticiens, techniciens,
logisticiens, secrétaires, ...

45 46

Méthode étude SU.VI.MAX: résultats Méthode étude SU.VI.MAX: résultats

Femmes Hommes

n
placebo
3869
intervention
3844
placebo
2508
intervention
2520 LES GROUPES « PLACEBO » ET « INTERVENTION »
Age (ans) 46.6 + 6.6 46.6 + 6.6 51.3 + 4.7 51.3 + 4.6 SONT COMPARABLES À L’INCLUSION SUR LE PLAN DES MARQUEURS DU STATUT
Occupation (%) VITAMINIQUE ET MINÉRAL ANTIOXYDANTS
Agriculteurs, artisans 3.9 4.5 8.5 8.2
Cadres moyens et supérieurs
Professions interméduaires,
50.0 52.1 59.9 61.9 Femmes Hommes
employés 21.5 18.4 12.0 11.0 placebo intervention placebo intervention
chômeurs 24.7 25.1 19.6 18.9
Niveau d’éducation (%) Béta-carotène (µmol/l) 0.67 + 0.47 0.68 + 0.52 0.46 + 0.36 0.46 + 0.52
élémentaire 19.7 19.1 25.0 23.1
secondaire 40.8 38.2 35.3 36.4 Alpha-tocophérol (µmol/l) 30.9 + 7.5 31.1 + 7.8 32.2 + 8.5 32.3 + 8.3
universitaire 39.5 42.7 39.8 40.6
Situation familiale (%)
seul 21.8 21.4 11.2 12.1
Vitamine C (µg/ml) 10.44 + 5.02 10.42 + 4.52 8.76 + 4.19 8.75 + 5.22
en couple 78.2 78.6 88.8 87.9
Tabagisme (%) Sélénium (µmol/l) 1.08 + 0.19 1.09 + 0.19 1.13 + 0.20 1.14 + 0.20
non fumeur 54.8 54.6 34.5 33.7
anciens fumeurs 29.1 28.9 50.2 50.9 Zinc (µmol/l) 12.88 + 1.86 12.79 + 1.84 13.51 + 1.85 13.50 + 1.83
fumeurs actuel 16.1 16.5 15.3 15.4
Contraception (%)
sans contraception 53.1 52.5 - - Les femmes ont un statut en bêta-carotène (et en vitamine C) supérieur à
contraception orale 17.7 17.0 - -
dispositif intra-uterin 29.24 30.5 - - celui des hommes (apports en fruits et légumes +++)
Ménopause (%) 26.9 26.3 - -

Index Masse Corporelle (Kg/m2) 22.90 + 2.97 22.83 + 3.50 25.25 + 2.98 25.24 + 2.96 Corrélation entre consommation de fruits et légumes et niveaux sanguins en bêta-
Cholestérolémie (mmol/l) 5.87 + 1.03 5.92 + 1.02 6.19 + 0.99 6.21 + 1.02 carotène (r=0,20, p <0,001)
Glycémie (mmol/l) 5.52 + 0.75 5.53 + 0.80 6.00 + 0.98 5.98 + 1.05

47 48

12
 EFFET DE LA SUPPLÉMENTATION EN ANTIOXYDANTS SUR EFFET DE LA SUPPLÉMENTATION EN ANTIOXYDANTS SUR LA
L’INCIDENCE DES CANCERS MORTALITÉ

295 98

267
**
174 décès
l 98 dans groupe placebo
76
*** 562 sujets ont développé un
cancer
l 76 groupe intervention

Interaction sexe * groupe (p=0,11)

179
l 295 groupe placebo 63
171 l 267 groupe intervention

Interaction sexe * groupe (p=0,02)

124
placebo 40
35 36
88 intervention placebo
intervention
0,06

Intervention
0,05
Placebo

0,04

Incidence rate
0,03

Female

0,02
Log-rank test p<0.53

0,01

0
0 365 730 1095 1460 1825 2190 2555 2920
time (days)

0,06

TOTAL HOMMES FEMMES

Placebo

TOTAL HOMMES FEMMES

0,05

0,04
Intervention

RR=0,90 (0,76-1,06) RR=0,69 (0,53-0,91)

Incidence rate
RR=1,04 (0,85-1,29) 0,03

p = 0,19 p = 0,008 p = 0,67

0,02
Males

Log-rank test p<0.008

RR=0,77 (0,57-1,0) RR=0,63 (0,42-0,93) RR=1,03 (0,64-1,63)
p = 0,09 p = 0,02 p = 0,6
0,01

0
0 365 730 1095 1460 1825 2190 2555 2920
time (days)

49 50

EFFET DE LA SUPPLÉMENTATION EN ANTIOXYDANTS EFFET RETROUVÉ POUR LES CANCERS ET LA MORTALITÉ

SUR L’INCIDENCE DES MCV ISCHÉMIQUES CHEZ LES HOMMES ET PAS CHEZ LES FEMMES ?

placebo int erv ention Les femmes ont à l’inclusion un meilleur statut en bêta-carotène et
137 134 en vitamine C que les hommes (la part des fruits et légumes dans le
modèle alimentaire des femmes est plus importante que les
114
107
hommes).

271 sujets ont développé une L’apport supplémentaire ne serait efficace chez les hommes, que
cardiopathies ischémiques
• 137 dans le groupe placebo
par le fait qu’ils n’ont pas un statut optimum en antioxydants et
• 134 dans le groupe intervention donc bénéficient spécifiquement de la correction obtenue par
Pas d ’interaction sexe * groupe l’apport supplémentaire.

27
23 Il est possible donc que chez les femmes de l ’étude SU.VI.MAX,
dont le statut initial en bêta-carotène est meilleur, il n’y ait pas
d’effet d’une consommation supplémentaire

TOT AL HOMM ES FE MM ES
RR=0,97 (0,77-1,20) RR=0,82 (0,71-1,20) RR=1,17 (0,67-2,05)
p = 0,80 p = 0,54 p = 0,57

51 52

13
 EFFET DE LA SUPPLÉMENTATION SUR LE CANCER DE
INTÉRÊT DES DOSES NUTRITIONNELLES LA PROSTATE

TOTAL 103 cancers de la prostate

Doses de vitamines et minéraux antioxydants dans l’étude SU.VI.MAX 54 ü 54 dans groupe placebo
ü 49 groupe intervention
= type nutritionnel (accessibles par voie alimentaire) 49

PSA < 3 µg/l PSA > 3 µg/l place bo int ervent ion
L’efficacité obtenue dans SU.VI.MAX est vraisemblablement inférieure
31 31
à celle qui peut être attendue lorsque les mêmes nutriments sont 23
18
consommés dans leur environnement au sein des aliments,
notamment les fruits et légumes (dans lesquels on retrouve également
beaucoup d’autres nutriments à vocation protectrice comme les fibres,
les vitamines du groupe B ou d’autres substances antioxydantes, tels
que les polyphénols).
RR=0,88 (0.60-1.29) RR=0,52 (0,29-0,92) RR=1,54 (0.87-2.72)

Meyer F, Galan P, Douville P, Bairati I, Kegle P, Bertrais S, Estaquio C, Hercberg SI Intern J Cancer, 2005, 116:182-186.

53 54

CONCLUSIONS CONCLUSIONS

Les effets des antioxydants sur le risque de cancer dependent probablement :

è Consommer à tous les âges de la vie, et dans les deux sexes, une
¨ Des doses: nutritionnelles versus pharmacologiques
¨ Du statut initial en antioxydant: différent selon le sexe, le statut nutritionnel alimentation saine et surtout riche en fruits et légumes (et
¨ De l’état de santé et des co-expositions des sujets: en “bonne santé” versus à
également en poissons et produits céréaliers complets), sources
haut risque de cancer (fumeurs, exposition professionnelle,…).
ü Un apport supplémentaire en antioxydants peut avoir un effet bénéfique sur alimentaires majeures de vitamines et minéraux antioxydants.
l’incidence de certains cancers chez des sujets sains non exposés à des facteurs
de risque de cancer, et particulièrement chez ceux ayant un statut insuffisant en
antioxydants. è Pas de supplémentation systématique en antioxydants (effets
ü Des doses “fortes” de suppléments en antioxydants peuvent avoir un effet
délétères possibles avec de fortes doses, surtout chez sujets
délétère chez les sujets à haut risque de cancer, sans signes cliniques évidents,
mais chez qui la phase initiale de développement du cancer a déjà commencé. exposés à risque de cancer)

55 56

14
 Enjeux du vieillissement

n Gains de l’espérance de vie : +2,5 ans en 10 ans

n La santé des plus de 60 ans s’améliore

COHORTE SU.VI.MAX : UNE ÉTUDE n En 2020: nbre de personnes dépendantes pourrait atteindre 24.8 à 42.6%

D’OBSERVATION… n Dépense annuelle moyenne : 1 387 € / personne

n Plus de 65 ans : 2 945 € / personne

n Augmentation du poids tranche d’âge « forte consommatrice de soins »

57 58

LE VIEILLISSEMENT Nutrition et vieillissement

Processus complexe, multifactoriel, progressif et hétérogène ¨ Etudes sur le vieillissement et la nutrition encore peu nombreuses
(comparé à MCV, cancers….)
Modifications :
¨ Physiques ¨ Etudes longitudinales encore moins fréquentes
¨ Biologiques
¨ Psychologiques ¨ Quelques données de la littérature :
¨ Sociales
Ä Diminution des capacités fonctionnelles q B6, B12, folates : maladies neurodégénératives, cancers, MCV, …
Ä Dépendance, perte d’autonomie q AGPI n-3 : dépression, maladies CV et neurodégénératives, …
q Antioxydants : maladies neurodégénératives, cataracte, DMLA et
Mécanismes : système immunitaire, cancers, …
¨ Perturbation du statut inflammatoire q Calcium et vitamine D : ostéoporose, …
q Apports énergétiques et protéiques : sarcopénie, …
¨ Stress oxydant (théorie radicalaire du vieillissement)
¨ Rôle des facteurs génétiques …

59 60

15
 SU.VI.MAX 2 : Objectif principal Objectifs secondaires

n Etude des relations entre les comportements alimentaires globaux et les

n Mise en relation des facteurs nutritionnels et de la qualité du
facteurs nutritionnels spécifiques (vitamines et oligo-éléments
vieillissement avec :
antioxydants, folates et vitamines B, AGPI w3,…) évalués en 1994-1996
¨ stress antioxydant
sur une large cohorte et :
¨ statut inflammatoire
¨ Pathologies liées au vieillissement (cancers, MCV, ¨ insulino-résistance
DMLA, cataracte, ostéoporose, sarcopénie, …)

à études en sous population

¨ Qualité globale du vieillissement estimé en 2007
(indicateur composite / composantes)

61 62

Evaluation des composantes de la qualité du

DONNÉES RECUEILLIES vieillissement (n= 7000)

Banque de données 1994-2006

¤ Alimentaires Envoi postal:
¤ Cliniques U557 Inserm/U1125
¨ Consentement
¤ Biologiques Inra/Cnam/P13
¨ Convocation
¤ Mode de vie, qualité de
vie … ¨ Note d’information
¨ Autoquestionnaire
Retour des données
Données alimentaires : FFQ 2007-2009 (formulaires +
consentement
Bilan du vieillissement l Autoquestionnaire rempli
+ aliquots)
¤ Autoquestionnaire l Consentement signé
¤ Examen clinique et biologique
¤ Bilan neuropsychologique

Protocoles ancillaires : expérimentaux et cliniques

Bilan du vieillissement dans
un centre partenaire
Enregistrement des événements de santé 2007-2010

63 64

16
 Bilan du vieillissement : Examen clinique
Bilan du vieillissement : Autoquestionnaire standardisé

n Données générales : situation de famille, environnement, situation professionnelle, lieu Bilan standardisé complet (janvier 2007- janvier 2009): clinique et biologique
d’habitation …
n Troubles mnésiques, attentionnels, fonctions cognitives (test de Mc Nair, test des 5
n Troubles de l’humeur (échelle CES-D)
mots, test MMSE, test de l’horloge)
n Troubles de la mémoire (questionnaire Mac Nair)
n Antécédents familiaux (MCV, HTA, cancers, diabète, problèmes osseux, ORL, n Examen de la sensibilité superficielle épicritique au fil de nylon, Test au diapason
oculaires, neurologiques & psychiques)
n Évaluation de l’autonomie
n Etat de santé ressenti, douleurs
n Antécédents personnels n Évaluation de l’équilibre (vitesse de marche, station unipodale, tandem, semi-tandem)
n Questions sur la vision, l’audition, la conduite automobile, les anomalies sensorielles,
n Audiométrique
santé bucco-dentaire, sommeil, problèmes veineux, mobilité, sexualité
n Dépistage n Mesure de la force : Grip-test
n Ménopause/andropause
n Consommation de soins (consultations et médicaments) n Pression artérielle et fréquence cardiaque
n Consommation de tabac et d’alcool n Mesures anthropométriques : tour de taille, tour de hanche,
n Activité physique n circonférences du mollet et du bras
n Qualité de vie (SF36, Duke) …
n Prélèvement sanguin + technicage

Ü Mise à jour des données et aide au clinicien

65 66

Bilan du vieillissement : Examen Réseaux : 100 Centres

neuropsychologique

n Tests spécifiques de la mémoire dans le cadre de la

recherche adapté à l’âge

n Bilan avec une neuropsychologue

n Recrutement de neuropsychologues

n Bilan individuel durée 1h30

Plus de 200 cliniciens

67 68

17
 Autres données recueillies

n Consommations alimentaires
¨ Questionnaire de fréquence semi-quantitatif en cours
(fin de consultation)
¨ Etude de validation en cours

n Déterminants socio-économiques des QUELQUES RÉSULTATS

comportements alimentaires

n Préférences alimentaires
¨ Approvisionnement
¨ Fréquence de consommation
¨ Non consommation et raisons

n Activité physique
¨ Professionnelle
¨ De loisirs

69 70

Contexte

n Concept multidimensionnel
« successful aging »/ « healthy aging » (Rowe & Kahn)

Daily supplementation with antioxidant vitamins

and minerals in French middle-aged adults and Absence de
maladie,
healthy aging: handicap
a post hoc analysis of the (SU.VI.MAX) trial

Relations sociales Fonction

Karen E Assmann, Valentina A Andreeva, Claude Jeandel, Serge Hercberg, Pilar Galan, Emmanuelle / activités physique /
Kesse-Guyot
productives cognitive
Université Paris 13, Equipe de Recherche en Epidémiologie Nutritionnelle (EREN),
Centre d'Epidémiologie et Statistiques Sorbonne Paris Cité, Inserm, Inra, Cnam, COMUE Sorbonne
Paris Cité

71 72

18
 Contexte Contexte

n Healthy aging : domaine de recherche populaire – mais absence d‘une n Antioxydants comme facteur protecteur?
définition standard ¨ « Free radical theory of aging » (Denham Harman)
Bowling et al. 2005
¨ RCTs: supplémentation pour la prévention de maladies chroniques ->
Modèles biomédicaux:
Approches psychosociales²:
résultats plutôt décevants
Optimisation de l’espérance de vie
Satisfaction avec la vie, n Meta-analyses: Bjelakovic et al. 2012 (mortalité), Myung et al. 2013 (CVD), Myung
en minimisant et al. 2010 (cancer)
participation sociale/ fonctionnement
1 ) dégradation du fonctionnement social,
physique/mental n Souvent doses assez élevés en antioxydants
ressources psychologiques
2) présence d’handicaps

n Hypothèses:
¨ Effet délétère potentiel de trop hautes doses en certains antioxydants
(bêta-carotène, ...) à doses physiologiques plus efficaces ?
¨ Dépendance de l’efficacité du statut initial en antioxydants

73 74

SU.VI.MAX 2 Définition “healthy aging“ dans SU.VI.MAX

Critères évalués à la fin du suivi Définition
Bon fonctionnement physique SPPB ≥ 11/12
n Fonctionnement physique (tests) Bon fonctionnement cognitif MMSE ≥ 27; RI-48 ≥ 19; TMT ≥ 5.5
Absence de limitations en IADL < 1 limitation
n Fonctionnement cognitif (tests)
Absence de douleurs limitantes Evalué à l‘aide du SF-36

n Qualité de vie (questionnaires) Absence de limitations de la vie

sociale (liées à la santé)
Evalué à l‘aide du SF-36

n Santé mentale (questionnaires) Tous sujets: Bonne santé globale perçue Evalué à l‘aide du SF-36
absence de diabète, Absence de symptomatologie CES-D > 16/60
CVD, cancer dépressive
n IADL (activités instrumentales de la vie quotidienne)

n Données cliniques
Follow-up (2007-
n … Baseline (1994-
1996) 2009)

Incidence de maladies chroniques

n 2007-2009 SPPB: Short Physical Performance Battery.
MMSE: Mini Mental State Examination.

n Participation facultativeà n=6850 Pas de diabète, CVD, cancer
incident
RI-48: rappel indicé-48 items.
TMT : Trail-making test (Delis-Kaplan version).
IADL: Instrumental activities of daily living.
CES-D: Center for Epidemiologic Studies
Depression Scale.
SF-36: Medical Outcome Study Short Form-36.

75 76

19
 Flowchart Population d‘étude

2,027 hommes et 1,939 femmes

¨ Supplémentation:1994-2002

¨ Evaluation du statut ‚“healthy aging“ : 2007-2009

¨ Age moyenne (2007-09) : 65.3 ans

¨ Prévalence du healthy aging:

¨ 39.7 % des hommes
¨ 34.1 % des femmes

77 78

Analyses Résultats
Stratification n OR 95% CI Pinteraction
¨ Modèles de régression logistique Aucune 3966 1.12 0.98; 1.27
Sexe 0.05
¨ Association: supplémentation vs. placebo à healthy aging (0/1) Hommes 2027 1.27 1.06; 1.53
Femmes 1939 0.98 0.81; 1.18
¨ Ajustement: âge, sexe, niveau d’études, PCS, statut fumeur, Statut en vitamine C
<25. percentile (42.19 μmol/l) 727 1.45 1.07; 1.98 0.08
consommation d’alcool, activité physique, IMC ≥25. percentile (42.19 μmol/l) 2182 1.07 0.89; 1.27
Statut en vitamine E
<25. percentile (26.68 μmol/l) 835 1.31 0.98; 1.74 0.28
¨ Stratification ≥25. percentile (26.68 μmol/l) 2508 1.10 0.93; 1.29
Statut en bêta-carotène
¨ Sexe <25. percentile (0.33 μmol/l) 834 1.15 0.86; 1.52 0.99
≥25. percentile (0.33 μmol/l) 2509 1.15 0.97; 1.35
¨ Statut initial en antioxydants Statut en zinc
<25. percentile (11.90 μmol/l) 953 1.44 1.10; 1.88 0.03
¨ Consommation de fruits et légumes ≥25. percentile (11.90 μmol/l) 2808 1.04 0.89; 1.22
Statut en sélénium
<25. percentile (0.99 μmol/l) 918 1.06 0.81; 1.39 0.60
¨ Statut fumeur ≥25. percentile (0.99 μmol/l) 2838 1.15 0.99; 1.34
Consommation de fruits et légumes 0.17
¨ Consommation d’alcool
< 400 g (5 portions/j) 1757 1.30 1.07; 1.59
≥ 400 g (5 portions/j) 1255 1.06 0.84; 1.33

79 80

20
 Résultats Points forts, points faibles

n Analyse post-hoc
n Statut « healthy aging » pas disponible à baseline
Stratification n OR 95% CI Pinteraction

Consommation de tabac 0.38

Non-fumeur 1922 1.20 1.00 - 1.45

Fumeur 1430 1.11 0.90 - 1.38 n Design randomisé, contrôlé

Consommation d’alcool 0.41 ¨ Doses physiologiques en antioxydants
< 10 g/j 1670 1.20 0.98 - 1.47 ¨ Possibilité de réaliser des analyses en sous-groupes
≥ 10g/j 2181 1.08 0.90 - 1.28

81 82

Conclusion

n Effet observé spécifique pour:

¨ Les hommes

¨ Participants avec:

n Une consommation basse en fruits et légumes French adults’ cognitive performance after
Daily supplementation with antioxidant
Concentrations sériques basses en vitamine C
vitamins and minerals at nutritional doses:
n

n Concentrations sériques basses en zinc a post hoc analysis of the Supplementation in Vitamins and Mineral Antioxidants
(SU.VI.MAX) trial

(qui peut être garanti par une consommation suffisante et
diversifiée de fruits et légumes)
Emmanuelle Kesse-Guyot, Leopold Fezeu, Claude Jeandel, Monique Ferry, Valentina Andreeva,
Helene Amieva, Serge Hercberg, and Pilar Galan
Université Paris 13, Equipe de Recherche en Epidémiologie Nutritionnelle (EREN),
Centre d'Epidémiologie et Statistiques Sorbonne Paris Cité, Inserm, Inra, Cnam, COMUE Sorbonne
Paris Cité

83 84

21
 Contexte Contexte

n Les troubles de mémoire et les syndromes démentiels ont une

physiopathologie complexe et pas de marqueurs biologiques simples. n Etudes d’observation et d’intervention nécessaires

n L’objectif est de retarder la survenue du déclin cognitif.

n Facteurs nutritionnels : résultats disponibles :
n D’un point de vue de santé publique, le traitement est encore à confirmer } Vitamines du groupe B,
et le meilleur moyen est la prévention…
} Omega 3,

n Par des facteurs modifiables que sont la nutrition, l’activité physique, } Anti-oxydants
l’hygiène de vie…
n à Résultats inconsistants : méthodologie, effets de faible ampleur

n Et dès l’âge moyen de la vie… avec l’importance des modes de vie « life
course approach » …

85 86

Bilan neuropsychologique (N=5000) Bilan neuropsychologique

n Tests adaptés à la population : sélectionnés sur la sensibilité } Traitement des données :

n Recrutement régional (10 neuropsychologues) } extraction de facteurs par ACP
n Standardisation des outils et de la passation } 60% de la variance initiale

n Entretien avec un neuropsychologue (1h30)

} TMT Delis-Kaplan } T score moyenne=50 et=10 Factor 1 Factor 2

TMT -0.44 -0.50

} Empans chiffrés
Forward digit span 0.05 0.84
} Fluences verbales : sémantiques et phonémiques Backward digit span 0.13 0.84

} RI-48 RI-48 0.75 -0.07

Semantic fluency 0.81 0.19
} Test d’attention KT Phonemic fluency 0.69 0.29

87 88

22
 Population Supplémentation Antioxidant (suvimax 1):
association globale

} 4,447 hommes et femmes Mean difference (95% Pa

confidence interval) in scores:
} Moyenne d’âge : 65 ans
active antioxidant versus
} Supplémentation à dose nutritionnelle de 1994-2002 placebo groups
Cognitive test scores
} Stratification sur les facteurs modulateurs du statut anti-oxydant
RI-48 0.61 (0.02-1.20) 0.04
} Tabac Semantic fluency 0.50 (-0.09-1.09) 0.10
} Alcool Phonemic fluency 0.22 (-0.37-0.81) 0.46
Trail making testb 0.00 (-0.59-0.59) 1.00
} Sexe
Forward digit span 0.43 (-0.16-1.02) 0.15
} Age Backward digit span 0.58 (-0.01-1.17) 0.05
} Statut initial Patterns from principal
component analysis
Factor 1: Verbal memory 0.47 (-0.12-1.06) 0.12
Factor 2: Executive functioning 0.36 (-0.23-0.94) 0.24

89 90

Supplémentation en anti-oxydants : focus Supplémentation en anti-oxydants : focus

groupes groupes

91 92

23
 Conclusion

} Supplémentation en antioxydant à faible dose à pas d’effet global sur

les performances cognitives sauf mémoire épisodique

} Impact chez les sujets en déficit

} Chez les sujets présentant un bon statut à inutile

} Effet délétère chez les fumeurs : pro-oxydant?

} Validation dans d’autres populations

93 94

24