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Recommandations thérapeutiques
Mars 2019
Cliniciens:
Dr Garnier Nathalie, PH, IHOPE Lyon,
contact : nathalie.garnier@ihope.fr, tel 0469166571
Pr Bertrand Yves, PUPH, IHOPE Lyon
Contact : yves.bertrand@ihope.fr
Dr Petit Arnaud, PUPH, hôpital Armand trousseau Paris
Contact : arnaud.petit.trs-aphp@medical75.apicrypt.org
ARC : Charlotte Jung : ARC, IHOPE Lyon
Contact: charlotte.jung@lyon.unicancer.fr, tel: 0469166094, fax: 04 69 16
65 93
Biologistes :
Coordinatrice (et responsable des analyses MRD/MDD moléculaires) :
Pr Elizabeth Macintyre, laboratoire d’hématologie hôpital Necker Enfant
Malades.
Contacts: elizabeth.macintyre@aphp.fr; chrystelle.abdo@aphp.fr
Oncogénétique : Pr Vahid Asnafi, laboratoire d’Hématologie Hôpital
Necker Enfant Malades
Contacts : vahid.asnafi@aphp.fr, ludovic.lhermitte@aphp.fr
Les protocoles de traitement pédiatriques des LL sont basés sur les protocoles de la
leucémie aiguë lymphoblastique (LAL). En Europe, le protocole EuroLB02, basé sur
un traitement de LAL de type BFM, était une étude randomisée, dans laquelle des
LL pédiatriques ont été inclus de 2003 à 2008. Après l’arrêt des inclusions dans cet
essai, le protocole de traitement a continué à être utilisé, selon les
recommandations européennes, avec de la prednisone et un traitement
d’entretien d’une durée totale de 24 mois (bras standard). Les données cliniques et
biologiques étaient encore collectées afin d'améliorer les connaissances
biologiques et de déterminer les groupes de risque pour la stratification future.
L'incidence est d'environ 20 à 25 nouveaux cas par an en France, sans protocole
thérapeutique ouvert. Afin d’harmoniser les pratiques, dans l’attente de
l’ouverture d’un essai prospectif européen en cours de préparation, nous
proposons de traiter les LL pédiatriques selon la chimiothérapie de l’essai
prospectif LAL français CAALL-F01. Les études biologiques dans les laboratoires de
références permettront d’intégrer une stratification pour mener le traitement en
fonction du risque de rechute.
Une méta-analyse récente de 267 T-LL pédiatriques a été réalisée, elle incluait 73
patients (27%) d'AIEOP, 114 patients (43%) du BFM et 80 patients de SFCE (30%).
Les patients ont été traités conformément aux protocoles NHL-BFM 95, LNH-97 ou
EURO-LB 02 entre avril 2003 et mars 2015, avec un suivi médian de 5,82 ans (plage
de 0,4 à 10,0 ans). L’EFS à 5 ans pour les trois groupes était de 86 + 4% pour 80
patients SFCE (11 événements), 80 + 5% pour 73 patients AIEOP (15 événements)
et 79 + 4% pour 114 patients avec BFM-D (15 événements). Le risque de rechute à
5 ans était de 13 + 4% chez les patients de la SFCE, 18 + 4% pour les patients de
l’AIEOP et 18 + 4% chez les patients de la série du BFM. Les paramètres suivants
ont été évalués pour leur pertinence pronostique potentielle: âge, sexe,
implication de la moelle osseuse ou du système nerveux central, stade de la
maladie, état général au moment du diagnostic, présence ou non de symptômes B
et profils de marqueurs moléculaires, y compris NOTCH1, FBXW7, LOH6q, ABD,
PTEN mutations et délétions de PTEN.
Objectifs Les objectifs secondaires sont d'évaluer à travers les études biologiques en cours:
secondaires -le Profil oncogénétique au moment du diagnostic (dans un laboratoire
référent national)
- MDD et MRD dans le sang et / ou dans la moelle osseuse lors du
diagnostic, à la fin de la préphase, en fin d’induction et à la fin de la
consolidation (dans un laboratoire référent national).
L'infiltration du système nerveux central (SNC) est définie par les critères
suivants:
Les patients non répondeurs sont définis selon les critères suivants:
- Stade III and IV sont traités selon le CAALL-F01: bras B-MR pour l’induction, puis
le bras T-SR pour les phases de consolidation, phase M, l’intensification retardée et
la maintenance, avec une durée totale de traitement de 2 ans.
- T- LBL wild type pour NOTCH1 and FBXW7 (N/Fwt), sont traité selon le CAALL F01
bras B-MR pour l’induction, et la consolidation, puis bras T SR pour la phase M,
l’intensification retardée et la maintenance (sans pulse) avec 6 intrathécales triples
pour un durée totale de traitement de 2 ans.
- les patients mauvais répondeurs comme défini ci-dessus, switchent dans pour un
traitement selon le bras T-HR au moment où la non réponse est observée (switch
en cours de consolidation avec réalisation des Vincristine de J15 J22 J43 J50, et
aspa de J15 et J43 si résultats obtenu avant J15, ou réalisation de la vincristine J43
J50 et aspa de J43 si résultat obtenu avant J43). Ce Switch est à discuter avec les
référents nationaux.
Oncogénétique moléculaire
LBL-T: le matériel tumoral au moment du diagnostic, avec une infiltration d'au
moins 30%, sera analysé par un panel de capture NGS comprenant des gènes
(liste non exhaustive) codant pour des facteurs impliqués dans des voies
moléculaires connues pour être mutées dans les LAL-T, à savoir
NOTCH1/FBXW7, récepteur des cytokines et signalisation (NRAS, KRAS, JAK1,
JAK3, STAT3, STAT5, IL7R, FLT3, BRAF, NF1, SH2B3 et PTPN11), hématopoïèse
(RUNX1, ETV6, GATA3, EPA) d'histones (SUZ12, EED, EZH2, KMT2A, KMT2D et
SETD2) et de facteurs impliqués dans la méthylation de l'ADN (DNMT3A, TET2,
TET3, IDH1, IDH2, WT1). Ces analyses seront effectuées dans un laboratoire
de référence centralisé (Laboratoire d’onco-hématologie, Pr Asnafi, Necker
Enfant Malades).
Seuls les statuts de mutation NOTCH1 et FBXW7 seront utilisés pour la
stratification thérapeutique.
LBL-B - le matériel tumoral au moment du diagnostic, avec une infiltration
d'au moins 30% est à centraliser au laboratoire d’onco-hématologie, à
l’attention du Pr. Macintyre, Necker Enfant-Malades, dans le cadre du
protocole RELYE. Ces prélèvements seront analysés dans un laboratoire de
référence dans un deuxième temps.
2- Flow cytometry and IG/TCR quantitative PCR for minimal residual disease
quantitation in acute lymphoblastic leukemia: a French multicenter
prospective study on behalf of the FRALLE, EORTC and GRAALL. Garand R,
Baruchel A et al. Leukemia. 2013 Feb;27(2):370-6.
Des prélèvements sanguins et médullaires sont requis dans le but d’étudier la MDD et la MRD par
cytométrie de flux à J0, J8, J33 d’induction et en fin de consolidation (sortie d’aplasie).
Du fait de la rareté de la pathologie, il a été convenu avec le comité lymphome que les prélèvements
seraient centralisés à Lyon (Dr Adriana PLESA - Centre Hospitalier Lyon Sud). Si possible, du matériel
résiduel sera conservé en culot sec, pour éventuel analyse de la MRD par immunogénétique (ddPCR) à
Necker.
Au diagnostic uniquement, il faut également envoyer Sang et Moelle à Necker pour analyse
immunogénétique de la MDD.
Quand prélever ?
J 33 :
o Sang : 2 à 3 tubes EDTA (10 à 15 ml au total) en fonction du poids du patient
o Moelle (si envahie au diagnostic) : 1-2 ml sur tube EDTA
Envoi :
Nota bene :
Le J0 est possible un vendredi mais il faut envoyer les prélèvements le plus tôt possible pour
être réceptionnés à Lyon le samedi. Les tubes seront ainsi techniqués le lundi matin à la
première heure. Prévenir le laboratoire d’immunophénotypage du CHLS :
o soit au 04 78 86 29 79, numéro direct du Dr Adriana PLESA,
o soit au 04 78 86 11 82, numéro des techniciennes d’immunophénotypage.
Si J8 et J33 tombent le vendredi (ou jour férié), il est préférable de prélever au J7 et J32 en
début d’après-midi et d’envoyer les tubes rapidement pour qu’ils arrivent au laboratoire de
Lyon le vendredi.
Merci de joindre à vos prélèvements les comptes-rendus des examens d’anatomopathologie et/ou
cytométrie en flux indispensables à la bonne prise en charge des échantillons.