Synthèse

Ann Biol Clin 2014 ; 72 (4) : 391-404

Antifongiques triazolés : intérêt et modalités

du suivi thérapeutique pharmacologique
et perspectives d’optimisation des traitements
Triazole antifungal agents: practice guidelines of therapeutic drug
monitoring and perspectives in treatment optimization

Simon Scodavolpe Résumé. Les antifongiques triazolés, fréquemment prescrits dans le cadre de
Sylvie Quaranta la prise en charge des infections fongiques invasives (IFI), sont indiqués en
Bruno Lacarelle première ligne des traitements préventifs et/ou curatifs, notamment candidoses
et aspergilloses, particulièrement fréquentes chez les patients immunodépri-
Caroline Solas
més chez qui elles augmentent la mortalité de façon significative. De par
Service de pharmacocinétique et
toxicologie, Laboratoire de biologie
une importante variabilité interindividuelle de leur pharmacocinétique, pou-
médicale, Assistance Publique - vant conduire à une sous-exposition ou un surdosage et les relations établies
Hôpitaux de Marseille (AP-HM), Hôpital entre exposition-toxicité et/ou -efficacité, le suivi thérapeutique pharmacolo-
de la Timone, Marseille, France
<sylvie.quaranta@ap-hm.fr>
gique (STP) se justifie pleinement. Cette revue présente un état des lieux des
données de la littérature justifiant l’intérêt du STP, son niveau de preuve et les
modalités pratiques relatives à sa réalisation. Enfin, nous aborderons les nou-
veaux outils, venus compléter l’arsenal thérapeutique dans la prise en charge des
IFI tels que la place de la pharmacogénétique pour l’optimisation des posologies
de VCZ ou le développement d’une nouvelle formulation galénique du PCZ, afin
d’améliorer la biodisponibilité limitant ainsi les problèmes de malabsorption.
Mots clés : antifongique triazolé, pharmacocinétique, suivi thérapeutique
pharmacologique, variabilité interindividuelle

Abstract. Antifungal triazole agents (fluconazole, voriconazole, itraconazole

and posaconazole) are widely used for the management of invasive fungal infec-
tions (IFI). These drugs are indicated both for the prophylaxis and treatment
of IFI, particularly in candidiasis and aspergillosis, major cause of mortality
in immunocompromised patients. Due to a large interindividual pharmaco-
kinetic variability leading to sub-therapeutic or toxic concentrations and to
concentration-efficacy and/or -toxicity relationships, therapeutic drug moni-
toring (TDM) of antifungal triazole is fully justified. This review provides an
overview of literature based data that confirm the usefulness of such TDM and
its level of evidence as well as the practical guidelines for its implementation.
In addition, we discuss the interest of new tools to improve the clinical mana-
gement of IFI, such as genotyping tests optimizing initial voriconazole dosing
regimen or the development of a new solid oral tablet of posaconazole improving
its bioavailability and limiting absorption disorders

Article reçu le 08 avril 2014,

Key words: triazole antifungal, pharmacokinetic, therapeutic drug monitoring,
accepté le 11 avril 2014 interindividual variability
doi:10.1684/abc.2014.0968

Tirés à part : S. Quaranta

Pour citer cet article : Scodavolpe S, Quaranta S, Lacarelle B, Solas C. Antifongiques triazolés : intérêt et modalités du suivi thérapeutique pharmacologique et perspectives
d’optimisation des traitements. Ann Biol Clin 2014 ; 72(4) : 391-404 doi:10.1684/abc.2014.0968 391
Synthèse
Les infections fongiques invasives (IFI) sont particulière-
ment fréquentes chez les patients immunodéprimés chez
qui elles augmentent la mortalité de façon significative. Les
patients d’hématologie ainsi que les patients greffés sous
traitement immunosuppresseur font partie des populations
les plus exposées [1]. L’incidence des IFI a considéra-
blement augmenté ces dernières années, parallèlement à
l’augmentation du nombre de patients à risque. Si les
espèces Aspergillus et Candida restent les plus répandues,
l’émergence d’autres agents infectieux est de plus en plus
rapportée (aspergillus non fumigatus, zygomycètes, moisis-
sures hyalines) [2].
De par leur large spectre et leur activité fongicide, les
antifongiques triazolés (AFT), fluconazole (FCZ), vorico-
nazole (VCZ), itraconazole (ITZ) et posaconazole (PCZ),
sont fréquemment prescrits dans le cadre de la prise en
charge des IFI. Ils sont indiqués en première ligne dans
les traitements préventifs et/ou curatifs de ces infections
(en particulier les candidoses et aspergilloses). Malgré
l’efficacité de ces molécules, la mortalité de ce type
d’infection reste élevée et peut atteindre 50 % chez les
patients neutropéniques sous chimiothérapie, voire 90 %
chez les patients ayant reçu une greffe de cellules souches
hématopoïétiques [3]. En effet, le pronostic dépend d’un
grand nombre de paramètres tels que l’état immunitaire du
patient, le type et la localisation du pathogène, la susceptibi-
lité aux traitements et la précocité de leur initiation. Certains
d’entre eux sont contrôlables par le clinicien, notamment
le choix de la molécule, sa posologie et la fréquence
d’administration. Toutefois, le suivi des recommandations
ne suffit pas toujours à assurer un traitement optimal dans
la mesure où les AFT présentent une importante variabi-
lité pharmacocinétique, pouvant limiter la prédiction des
concentrations plasmatiques à partir de la dose adminis-
trée. Les principales sources de variabilité interindividuelle
proviennent de l’absorption, de la métabolisation, de
l’élimination, ou d’interactions médicamenteuses. Il peut
en découler une sous-exposition conduisant à l’échec théra-
peutique ou inversement, un surdosage et des toxicités par-
fois sévères. Dans le cas où la molécule considérée présente
un faible index thérapeutique, une importante variabilité
interindividuelle ou une pharmacocinétique non linéaire,
le suivi thérapeutique pharmacologique (STP) se justi-
fie pleinement. Son intérêt se retrouve également lors de
l’administration per os de certains AFT non disponibles par
voie injectable, qui conduit fréquemment à des problèmes
d’observance et/ou de sous-dosage par malabsorption [4].
Indications des antifongiques triazolés
Les AFT sont des molécules à large spectre indiquées en
première ligne de nombreuses infections fongiques, à la
392
fois en traitement prophylactique et curatif. Ces molécules
exercent leur activité fongicide en bloquant la synthèse des
ergostérols de la membrane cytoplasmique de la cellule fon-
gique, par inhibition de la lanostérol 14 alpha-déméthylase.
Le FCZ a prouvé un bénéfice clinique chez des patients non
neutropéniques atteints de candidémies. Seules les espèces
Candida non-albicans telles que C. kruzei et C. glabrata
sont résistantes au FCZ, mais généralement sensibles aux
VCZ et PCZ. A noter qu’une sensibilité diminuée aux AFT
a été décrite pour C. glabrata. De plus, le FCZ présente
une faible activité in vitro sur l’Aspergillus sp. [5]. En cas
de candidose systémique, le traitement curatif est initié à
la posologie de 800 mg/j à J1 puis 400 mg en une prise.
Différentes formulations sont disponibles (gélule, poudre
pour suspension buvable et solution pour perfusion) suivant
la nature curative ou préventive du traitement [6].
Le VCZ est prescrit dans le traitement curatif des IFI de
type aspergillose, candidose ou des infections à Fusarium
à la posologie de 4 mg/kg x 2/j IV chez l’adulte après une
dose de charge, avec un relais per os à 200 mg x 2/j, dès que
l’état clinique le permet. De par son activité antifongique
in vitro, son bénéfice clinique sur la survie des patients et son
excellente biodisponibilité per os, le VCZ est le traitement
de première intention des aspergilloses invasives du patient
atteint d’hémopathie maligne et du patient transplanté de
cellules souches hématopoïétiques [7].
L’ITZ est un antifongique de synthèse utilisé dans le
traitement de diverses infections fongiques, en particulier
différentes formes d’aspergilloses (pulmonaire invasive,
disséminée) et des candidoses invasives à la dose de 200
à 400 mg/j en deux prises (avec une dose de charge de 600
à 800 mg/j pendant deux à trois jours dans les cas les plus
graves, en particulier pour l’immunodéprimé chez qui cette
molécule a démontré son efficacité) ou d’autres parasites
tels que les dermatophytes. Ce traitement est disponible
sous deux formes orales (gélule et solution buvable avec
cyclodextrine), la solution buvable étant indiquée dans le
traitement des candidoses oropharyngées [8].
Le PCZ, disponible uniquement sous forme de suspension
buvable, est majoritairement prescrit en prophylaxie des
IFI, notamment chez les patients d’hématologie âgés de
plus de 13 ans à 600 mg/j en trois prises, et dans le cadre du
traitement curatif des candidoses orales du patient immuno-
déprimé (200 mg à J1 puis 100 mg/j en une prise) [9].
Deux études ont montré des réductions significatives de
l’incidence des IFI chez les patients d’hématologie atteints
de leucémies aiguës myéloblastiques (LAM) ayant suivi
une prophylaxie par PCZ comparé à d’autres antifongiques
azolés [10, 11]. Le PCZ administré en monothérapie à la
dose de 800 mg/j (fractionnée en deux ou quatre prises)
a également montré un intérêt en seconde intention dans
le traitement curatif des infections fongiques réfractaires
type aspergillose, ou chez des patients intolérants aux
Ann Biol Clin, vol. 72, n◦ 4, juillet-août 2014
 Suivi thérapeutique pharmacologique des antifongiques triazolés

molécules de première ligne, comme par exemple chez
des patients ayant développé une photosensibilité ou des
troubles visuels sous VCZ [12].
Relations pharmacocinétique/
pharmacodynamique
Rappels pharmacocinétiques
Bien que ces molécules aient un mécanisme d’action
commun, leurs différences structurales sont à l’origine
de propriétés pharmacocinétiques (PK) différentes.
L’ensemble de ces paramètres PK est résumé dans le
tableau 1.
Le FCZ et le VCZ présentent une excellente biodispo-
nibilité absolue orale, de 93 % et 96 %, respectivement
[13, 14], permettant dans le cas du VCZ, un relais per os du
traitement initial injectable (les paramètres PK du VCZ tels
que le volume de distribution, la clairance d’élimination
restant identiques quelle que soit la voie d’administration).
Le VCZ présente une pharmacocinétique non linéaire
due à une saturation de son métabolisme. Bien qu’une
diminution des concentrations plasmatiques maximales
(Cmax ) de 63 % à 90 % soit observée lors du relais per
os, l’état d’équilibre est atteint au bout de 4 jours pour
la majorité des patients et les concentrations moyennes
résiduelles restent supérieures à la concentration minimale
inhibitrice (CMI) des Candida sp. et Aspergillus sp. [15].
Le FCZ possède des caractéristiques PK en lien avec son
caractère hydrophile : une bonne diffusion dans le liquide
céphalo-rachidien, où les concentrations peuvent atteindre
90 % des concentrations plasmatiques en cas de méningite
[16], une faible métabolisation et une élimination à 80 %
sous forme inchangée dans les urines. La PK du FCZ
est linéaire entre 50 et 1 600 mg/j [17]. L’ITZ et le PCZ
étant des acides faibles très liposolubles (pKa de 3,7 et 3,6
respectivement), leur absorption est étroitement dépen-
dante de la prise concomitante de nourriture (à l’exception
de l’ITZ en solution buvable) ; leur exposition est donc
significativement augmentée avec un repas (surtout si riche
en graisses) ou avec une boisson acide [18]. Ces molécules
sont très majoritairement liées aux protéines plasmatiques,
en particulier l’albumine. De par la présence d’un groupe-
ment nitrogène dans leur cycle azolé, elles possèdent une
excellente pénétration tissulaire qui leur confère une demi-
vie assez longue [18, 19]. La PK du PCZ est linéaire jusqu’à
la dose unique de 800 mg/j au-delà de laquelle il existe une
saturation de l’absorption. Cependant, un fractionnement
de la dose augmente significativement l’exposition par
rapport à une dose unique, même pour des posologies infé-
rieures à 800 mg/j. La biodisponibilité est ainsi augmentée
de 98 % et 220 % si le PCZ est administré à la posologie de
800 mg en deux ou quatre prises par jour, respectivement,
par rapport à une administration en dose unique [20, 21].
En dehors du FCZ majoritairement éliminé sous forme
inchangée dans les urines, les AFT, en particulier ITZ
et VCZ, subissent une métabolisation hépatique intense,
source de variabilité interindividuelle. Les enzymes majo-
ritairement impliqués dans leur métabolisme sont les
cytochromes P450 (CYP) CYP2C9 (VCZ), CYP2C19
(VCZ) et CYP3A4 (ITZ, VCZ) [18, 19, 22]. Le PCZ
est principalement éliminé sous forme inchangée dans
les fèces à 66 %, la faible métabolisation par UDP
glucuronidation (UGT1A4) et l’élimination rénale étant des
voies secondaires [18, 23]. La métabolisation hépatique par
le CYP3A4 de l’ITZ entraîne la formation d’un métabo-
lite actif, l’hydroxy-itraconazole (OH-ITZ). Cette molécule
est présente dans le sang à des concentrations 1,5 à 2 fois
supérieures à celle de l’ITZ. Seuls 3 à 18 % de la dose
initiale sont éliminés sous forme inchangée dans les fèces
[19].

Tableau 1. Principales caractéristiques pharmacocinétiques des AFT

Fluconazole Voriconazole Itraconazole Posaconazole

Biodisponibilité 93 % 96 % 55 % nd1
(variabilité ++) saturable
Tmax 2 0,5-1,5h 1-2h 3-4h (gélule) 3h
5h (sol. buvable) (au cours d’un repas)
Volume de distribution 0,6-0,7 L/kg 4,6 L/kg 10,7 L/kg 5-25 L/kg
Diffusion dans le LCR Bonne Faible Faible Faible
Liaison aux protéines 10 % 58 % 99,8 % > 98 %
plasmatiques
Faible
Métabolisme/ Sous forme Hépatique glycurono-conjugaison
Hépatique
voie d’élimination inchangée dans CYP2C19 > Sous forme inchangée
CYP3A4 ++
majoritaire les urines (80 %) 2C9 > 3A4 dans les fèces (> 66 %)
Demi-vie d’élimination ∼30h ∼6h 34 ± 9h 35h (20-66h)
1
nd : non déterminé ; 2 Tmax : délai d’atteinte de la concentration maximale ou Cmax .

Ann Biol Clin, vol. 72, n◦ 4, juillet-août 2014 393

Synthèse
Les demi-vies de ces molécules varient de 6-9 heures pour
le VCZ à plus de 25-40 heures pour FCZ, ITZ et PCZ. Ainsi,
l’état d’équilibre est atteint en 4-5 jours pour le FCZ, 5-7
jours pour le VCZ et le PCZ et 15 jours pour l’ITZ lors d’un
traitement per os [18, 19, 24].
Variabilité intra- et interindividuelle
Pour l’ensemble de ces molécules, les variabilités inter-
individuelles sont plus marquées chez certains types de
patients.
L’absorption est une première source de variabilité, en
particulier pour l’ITZ, le PCZ, mais également le VCZ.
Ainsi, toute pathologie entraînant un problème d’absorption
gastro-intestinale peut être à l’origine d’un sous-dosage.
En pratique, les patients neutropéniques d’oncologie cumu-
lant les facteurs de risque (mucite, vomissements, nutrition
parentérale), les patients atteints de mucoviscidose, les
patients transplantés et les patients sous traitement anti-
acide sont particulièrement sujets au phénomène de
malabsorption [25, 26]. Dans une large cohorte de patients
greffés de cellules souches hématopoïétiques et recevant
du VCZ per os, les concentrations plasmatiques présentent
une large variabilité avec seulement 62 % des patients attei-
gnant le seuil de 2 ␮g/mL [27]. De même, chez les patients
immunodéprimés, et plus particulièrement les patients
d’hématologie présentant des troubles de l’absorption, la
variabilité interindividuelle de l’ITZ est significativement
augmentée par rapport aux études portant sur le volontaire
sain. Ainsi, un ajustement de la posologie est nécessaire
afin d’atteindre des concentrations plasmatiques similaires
[28]. Enfin, une diminution des concentrations plasma-
tiques de PCZ a également été rapportée chez des patients
d’hématologie transplantés versus non transplantés, avec
une exposition plus faible de plus de 50 % chez les patients
transplantés [29].
À cette variabilité s’ajoutent les effets de l’alimentation
sur l’absorption des AFT. Si la biodisponibilité du FCZ
n’est pas modifiée par la prise alimentaire (seul le tmax est
retardé), elle est significativement diminuée dans le cas du
VCZ (moins 30 % par rapport à une prise à jeun) [14, 30].
L’ITZ et le PCZ, comme discuté précédemment, présentent
une absorption étroitement dépendante de la prise conco-
mitante de nourriture et/ou d’une boisson acide, expliquant
la majeure partie de la variabilité des concentrations
plasmatiques pour ces deux molécules. Concernant l’ITZ,
l’effet de l’alimentation sur l’absorption dépend de la forme
galénique, l’absorption sous forme de gélule étant pH
dépendant. Ainsi, cette absorption est diminuée de 20 % en
présence d’un antagoniste H2 tel que la cimetidine, la famo-
tidine ou la ranitidine [19, 31], alors qu’elle est favorisée
par la prise au moment des repas et avec une boisson acide.
Inversement, l’absorption de l’ITZ avec la solution buvable
394
est augmentée par une prise à jeun et n’est pas dépendante
du pH [32]. Une étude comparant la biodisponibilité des
deux formes administrées dans leurs conditions optimales
respectives montre que l’absorption de l’ITZ sous forme
de solution buvable est nettement supérieure à l’absorption
sous forme de gélule. Ainsi, en choisissant comme critère
l’aire sous la courbe (ASC), la solution buvable présente une
meilleure biodisponibilité (ASCsolution buvable supérieure de
30 % à l’ASCcapsule ) avec une moindre variabilité interin-
dividuelle au niveau l’absorption [32]. À titre d’exemple,
la concentration médiane d’ITZ obtenue chez des patients
immunodéprimés à la posologie de 400 mg/j en gélule
était seulement de 310 ng/mL [185-560 ng/mL, n = 16]
et 60 % des sujets n’ont pas atteint le seuil de 500 ng/mL.
Inversement, l’administration de 400 mg/j en solution
buvable a conduit à une concentration médiane deux fois
supérieure à 660 ng/mL [530-1 030 ng/mL, n = 10] et seul
un quart des sujets n’ont pas atteint l’objectif de 500 ng/mL
[33]. Le PCZ possède une structure chimique voisine de
celle de l’ITZ et présente une biodisponibilité augmentée
d’un facteur 2,6 à 4 en présence d’un repas pauvre ou
riche en graisse par rapport à une prise à jeun [21]. Ainsi,
le PCZ est prescrit au moment des repas de façon à avoir
une absorption optimale. L’effet de l’acidité gastrique sur
son absorption est identique à celui décrit pour les gélules
d’ITZ : la co-administration avec de l’oméprazole diminue
l’ASC de 30 % et inversement, une administration avec
une boisson acide l’augmente de 70 %. De plus, comme
évoqué précédemment, le schéma d’administration a un
impact sur l’absorption du PCZ. En effet, il existe une
saturation du transporteur intestinal et un fractionnement
de la dose augmente la biodisponibilité, ce qui explique
que le PCZ soit administré en deux à quatre prises malgré
une demi-vie longue [34].
Leur fort métabolisme hépatique, l’âge, certains facteurs
génétiques, les pathologies hépatiques et de nombreuses
interactions médicamenteuses contribuent à l’importante
variabilité pharmacocinétique interindividuelle des AFT,
plus particulièrement pour le VCZ et l’ITZ. À cela s’ajoute
une PK non linéaire pour ces deux molécules chez l’adulte,
due à une saturation du métabolisme hépatique (alors que
la PK du VCZ chez l’enfant est linéaire) [35]. Cette impor-
tante variabilité interindividuelle du VCZ apparaît dans
l’étude multicentrique de Denning et al. avec un large inter-
valle de concentrations observé chez 116 patients atteints
d’aspergillose invasive (comprises entre < 0,1 ␮g/mL et
9,7 ␮g/mL) après administration de 200 mg deux fois par
jour per os [36].
Les différences de capacité de métabolisation expliquent la
majeure partie de la variabilité interindividuelle du VCZ :
un polymorphisme génétique pour l’isoenzyme CYP2C19,
enzyme majoritairement impliqué dans le métabolisme du
VCZ, a été décrit chez plus de 5 % de la population
Ann Biol Clin, vol. 72, n◦ 4, juillet-août 2014
 Suivi thérapeutique pharmacologique des antifongiques triazolés
caucasienne et 20 % de la population asiatique. Ce polymor-
phisme entraîne des variations significatives d’exposition et
serait responsable d’environ 40 % de la variabilité interindi-
viduelle de cette molécule [37]. Les conséquences cliniques
de ce polymorphisme ont été rapportées notamment chez le
volontaire sain et en transplantation. L’allèle CYP2C19*2,
présent à l’état hétérozygote chez environ 5 % de la popu-
lation caucasienne, entraîne la formation d’une enzyme
tronquée conduisant à un phénotype « métaboliseur lent »
et une augmentation des concentrations plasmatiques de
VCZ d’un facteur 2 à 4 [38]. L’allèle CYP2C19*17, pré-
sent à l’état homozygote chez 1 à 3 % de la population
caucasienne, conduit à une surexpression de l’enzyme et
un phénotype « métaboliseur ultra-rapide » qui entraîne
une diminution d’exposition d’un facteur 2 à 4 par rap-
port aux patients de phénotype « métaboliseur rapide »
et « métaboliseur lent », respectivement [39]. Des posolo-
gies de VCZ supérieures à 600 mg/j sont alors nécessaires
pour atteindre les concentrations thérapeutiques [37]. Un
cas clinique récent souligne les difficultés à prédire la
concentration de VCZ en rapportant un surdosage (concen-
tration résiduelle ayant atteint 20,0 ␮g/mL à J10) chez
une patiente ne présentant cependant pas de phénotype
« métaboliseur lent » qui a conduit à une neurotoxicité
(coma, hallucination) [40]. Dans ce cas, l’origine du défi-
cit de métabolisation n’a pas été clairement établie : une
auto-inhibition, une saturation du métabolisme ou une inter-
action avec l’esoméprazole (inhibiteur du CYP2C19 dont
la capacité à diminuer la clairance du VCZ a été décrite
comme cliniquement non significative) ont été évoquées.
Les signes de toxicité ont ensuite régressé, parallèlement à
la décroissance de la concentration plasmatique de VCZ. En
l’absence d’autres marqueurs de prédictibilité des concen-
trations plasmatiques du VCZ (limite du génotypage), les
auteurs soulignent la nécessité d’un STP systématique et
rapide [40].
Tous les AFT possèdent la propriété d’inhiber certaines
iso-enzymes hépatiques, essentiellement le CYP2C9 pour
FCZ et VCZ, le CYP2C19 pour VCZ et le CYP3A4
pour FCZ, VCZ, ITZ et PCZ [4]. De plus, il est impor-
tant de souligner que le PCZ est à la fois substrat et
inhibiteur de la P-glycoprotéine (P-gp). Ainsi, il existe
un potentiel élevé d’interactions médicamenteuses avec
cette classe, les AFT pouvant être à la fois la cible ou la
source d’interactions. Les AFT peuvent ainsi augmenter
les concentrations plasmatiques des molécules métaboli-
sées par ces différentes isoenzymes des CYP450 et conduire
à des toxicités sévères. Il faudra notamment surveiller
les co-administrations avec des molécules substrats du
CYP2C9 (warfarine, phénytoïne, losartan), ou substrats
du CYP3A4 à index thérapeutique étroit : molécules sus-
ceptibles d’allonger l’espace QT (cisapride, halofantrine,
Ann Biol Clin, vol. 72, n◦ 4, juillet-août 2014
pimozide, quinidine, terfenadine), les alcaloïdes de l’ergot
de seigle, certains immunosuppresseurs ou statines dont
certains sont des contre-indications majeures [41, 42].
D’autre part, l’exposition des AFT peut être modifiée
par des molécules co-administrées : les inducteurs enzy-
matiques tels que l’éfavirenz, l’étravirine, l’isoniazide,
la carbamazépine, la rifampicine, le millepertuis, la
phénytoine ou le phénobarbital, peuvent conduire à
des concentrations sub-thérapeutiques d’AFT et réduire
l’efficacité du traitement [4]. Inversement, des inhibiteurs
puissants tels que l’érythromycine ou le ritonavir aug-
mentent l’exposition des AFT et potentialisent le risque
toxique. Les principales interactions médicamenteuses à
l’origine d’une modification des concentrations plasma-
tiques des AFT sont résumées dans le tableau 2 [41, 42].
L’élimination est également source de variabilité, en parti-
culier pour le VCZ et l’ITZ, intensément métabolisés par
le foie. Toutefois, seul le VCZ nécessite une adaptation
de posologie chez l’insuffisant hépatique, contrairement
à l’ITZ qui présente un profil de sécurité très favorable
[18, 19]. À noter que ces deux molécules sont à utiliser
avec précaution chez l’insuffisant rénal en raison de la pré-
sence de cyclodextrine dans leur formulation IV, composé
ayant montré une néphrotoxicité chez l’animal [5]. Concer-
nant le PCZ, le mode d’élimination prédominant sous forme
inchangée dans les fèces n’entraîne aucune adaptation poso-
logique chez l’insuffisant hépatique ou rénal [23]. Enfin, le
FCZ étant éliminé principalement sous forme inchangée
dans les urines, une surveillance de la fonction rénale est
préconisée et une diminution de 50 % de la posologie est
recommandée en cas de clairance de la créatinine comprise
entre 10 et 60 mL/min. En effet, sa demi-vie augmente
en cas d’altération de la fonction rénale, pouvant atteindre
98 heures en cas de clairance de la créatinine inférieure à
20 mL/min [43]. Généralement, chez l’adulte, la variabi-
lité interindividuelle reste relativement faible (de l’ordre de
20 %) pour cette molécule mais le volume de distribution
étant différent dans la population pédiatrique, cela conduit
à une plus large variabilité [44].
Relations concentrations/efficacité
Les relations établies entre exposition et toxicité/efficacité
permettent de déterminer la dose optimale. L’activité
d’un anti-infectieux est généralement corrélée au rapport
Cmax /CMI et/ou ASC/CMI [45]. Le critère « temps durant
lequel la concentration plasmatique excède la CMI » est un
indicateur PK recommandé chez l’animal, mais il n’a pas
démontré d’intérêt chez l’homme [46]. Même si la déter-
mination de la concentration au niveau de l’organe infecté
reste le paramètre idéal, la concentration plasmatique est un
critère de choix acceptable. Toutefois, la détermination des
395
Synthèse

Tableau 2. Principales interactions médicamenteuses d’ordre pharmacocinétique impliquant les AFT, conduisant à une contre-indication
ou précaution d’emploi (± adaptation de posologie).

Molécules pouvant modifier l’exposition d’un AFT Molécules dont l’exposition peut être modifiée
par un AFT
Diminution Augmentation Augmentation de l’exposition
de l’exposition de l’exposition
Antituberculeux (rifampicine, rifabutine)
Anticoagulants
Antiépileptiques (phénytoïne)
Fluconazole Rifampicine - Antirétroviraux (INNTI1 , inhibiteur de la protéase)
Immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus)
Statines
Antibiotiques (clarithromycine)
Anti-H2 et inhibiteurs de la
Anticancéreux (busulfan, inhibiteur des tyrosine
pompe à protons Antibiotique kinases, irinotecan, vinca-alcaloïdes)
Antiépileptiques (phénobarbital, macrolides Anticoagulants
carbamazépine, phénytoïne) (clarithromycine)
Itraconazole Anti-H2
Antirétroviraux (éfavirenz, Antirétroviraux Antirétroviraux (inhibiteur de la protéase)
étravirine, névirapine) (inhibiteur Corticoïdes inhalés (fluticasone, budésonide)
Antituberculeux (rifampicine, de la protéase) et déxaméthoxazole
rifabutine)
Immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus)
Millepertuis
Statines (atorvastatine, lovastatine, simvastatine)
AINS2 (ibuprofène, diclofenac)
Anticancéreux (imatinib, irinotécan, vinca-alcaloïdes)
Antiépileptiques (carbamazépine, Anti-H2 et inhibiteurs Anticoagulants
phénytoïne) de la pompe Antiépileptiques (phénytoîne)
Antirétroviraux (efavirenz, à protons Antirétroviraux (INNTI1 , inhibiteur de la protéase)
Voriconazole étravirine, névirapine) Antirétroviraux Contraceptifs oraux
Antituberculeux (rifampicine, (inhibiteur Immunosuppresseurs (ciclosporine, sirolimus,
rifabutine) de la protéase) tacrolimus, éverolimus)
Millepertuis Contraceptifs oraux Inhibiteurs de la pompe à protons
Statines
Antiépileptiques (phénytoïne) Anticancéreux (vinca-alcaloïdes)
Anti-H2 et Inhibiteurs de la Antirétroviraux (inhibiteur de la protéase)
pompe à proton Immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus,
Posaconazole -
Antirétroviraux (INNTI1 ) sirolimus)
Antituberculeux (rifampicine, Inhibiteurs calciques
rifabutine) Statines (atorvastatine, lovastatine, simvastatine)
1
INNTI : inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse ; 2 AINS : anti-inflammatoires non stéroïdiens.

« cut-off » peut être rendue difficile par les nombreuses co-
morbidités et la variabilité de l’état immunitaire de l’hôte
[45].
Une étude in vitro de Clancy et al., testant l’efficacité du
FCZ sur 32 souches de candida sp. isolées à partir de
sang de patients non neutropéniques, a montré que le ratio
dose/CMI est corrélé au succès clinique et à la survie avec
des rapports dose/CMI significativement supérieurs chez
les patients répondeurs et chez les survivants comparés aux
non répondeurs et aux patients décédés [47]. Deux études
in vivo chez la souris (neutropénique et non neutropénique)
montrent que le critère ASC/CMI est également corrélé à
l’efficacité [48, 49]. Andes et al. utilisent ce critère comme
facteur prédictif de l’efficacité du traitement chez l’homme
dans une analyse rétrospective de données : elle rapporte
qu’un rapport ASC/CMI de 17 est associé à 80 % de succès
clinique dans le traitement de la candidose oropharyngée
du patient VIH+ vs. 50 % en cas de rapport égal à 7 [50].
De même, Baddley et al. ont montré une augmentation
significative de la mortalité en cas de rapport ASC/CMI
inférieur à 11,5 chez des patients présentant une candidé-
mie [51]. Les autres paramètres (Cmoyenne et t > CMI) ne
semblent pas être de bons facteurs prédictifs dans le cas
du FCZ [52]. Ainsi, certains auteurs préconisent d’estimer
l’ASC afin d’adapter la posologie et maintenir un rapport
ASC/CMI ≥ 25 [53].
De nombreuses études ont mis en relation l’efficacité d’un
traitement par VCZ à la concentration plasmatique, à la
fois chez l’animal ou dans le cadre d’essais cliniques.
Ainsi, dans un essai ouvert incluant 142 patients atteints
d’aspergillose, Denning et al. ont mesuré la concentra-
tion plasmatique chez 112 patients : des concentrations
inférieures à 0,25 ␮g/mL (n = 5) et comprises entre 0,25-
0,5 ␮g/mL (n = 6) étaient associées à des échecs chez 4 et
1 patients, respectivement [36]. Dans une autre étude pros-
pective de suivi de concentrations plasmatiques chez 52
patients traités depuis plus de deux jours, Pascual et al. men-
tionnent un taux de réponse de 50 % pour des concentrations

396 Ann Biol Clin, vol. 72, n◦ 4, juillet-août 2014

 Suivi thérapeutique pharmacologique des antifongiques triazolés
inférieures à 1 ␮g/mL vs. 90 % pour des concentrations
supérieures à 1 ␮g/mL. Une valeur seuil de 1 ␮g/mL a été
retenue au vu de la CMI pour Aspergillus sp. (CMI comprise
entre 0,5 et 1 ␮g/mL) et d’une fraction libre d’environ 50 %
[54]. Cette valeur seuil est d’ailleurs retrouvée dans une
étude de modélisation (modèle PK à deux compartiments de
Michaelis-Menten) dans une population pédiatrique : 207
dosages de concentrations résiduelles chez 46 enfants âgés
de 0,8 à 20,5 ans traités par VCZ ont montré que le risque de
décès était 2,6 fois plus important lorsque la Cmin était infé-
rieure à 1 ␮g/mL [55]. La relation concentration/efficacité
du VCZ a également été décrite dans le cadre du traitement
de candidose systémique : Pfaller et al. ont montré une
relation entre le rapport ASC/CMI et le taux de réponse au
traitement de candidose par VCZ, avec un taux de succès
de 80 % pour un rapport supérieur à 32 [56].
De nombreux essais précliniques avec des modèles animaux
ou cliniques chez l’homme ont clairement établi un lien
entre les concentrations plasmatiques d’ITZ et l’efficacité
du traitement lors d’infection à Candida sp., Aspergillus
sp., Cryptococcus sp. et Coccidioses sp. In vitro, les CMI
de l’ITZ pour la plupart des Candida sp. et Aspergillus sp.
sont supérieures à 1 ␮g/mL [57]. Plusieurs études portant
sur le lien entre exposition et efficacité thérapeutique sont
disponibles, à la fois dans le cadre de traitement prophy-
lactique ou curatif. Dans un groupe de 21 sujets atteints
d’aspergillose invasive, les patients répondeurs présentaient
des concentrations moyennes (correspondant à la fraction
active ITZ + OH-ITZ) de 6,5 ␮g/mL vs. 4,2 ␮g/mL pour
les non-répondeurs [58]. Des valeurs proches figurent dans
une cohorte de 39 patients atteints de coccidioïdomycose,
dans laquelle les 28 patients répondeurs présentaient une
concentration moyenne de 6,5 ␮g/mL vs. 4 ␮g/mL chez les
non-répondeurs [59]. Une autre étude incluant des patients
VIH+ atteints de cryptococcose neuroméningée montre que
la réponse au traitement a été totale chez tous les patients
présentant des concentrations plasmatiques d’ITZ supé-
rieures à 1 ␮g/mL alors que 66 % des patients ayant des
concentrations inférieures à 1 ␮g/mL n’ont présenté qu’une
réponse partielle [60]. Ces résultats sont en accord avec
l’étude de Cartledge et al. qui définit qu’une Cmax d’ITZ
inférieure au seuil de 1 ␮g/mL est un facteur prédictif
d’échec thérapeutique [61]. Le traitement des candidoses
oropharyngées, de par l’aspect localisé de l’infection,
requiert des concentrations plasmatiques plus faibles par
rapport à celles des IFI : une analyse sur 264 patients a
montré que la concentration d’ITZ associée au plus haut
taux de réponse au traitement était de 0,5 ␮g/mL [62].
Concernant la relation concentration/efficacité de l’ITZ
en prophylaxie, plusieurs études sont disponibles et men-
tionnent des concentrations efficaces 2 à 4 fois inférieures
à celles attendues en curatif. Deux cohortes indépendantes
chez le patient neutropénique montrent que plus de la moi-
Ann Biol Clin, vol. 72, n◦ 4, juillet-août 2014
tié des patients ayant développé une infection fongique
avaient des concentrations d’ITZ inférieures à 0,25 ␮g/mL
[63, 64]. Une étude rétrospective analysant l’incidence des
IFI lors de l’utilisation de l’ITZ en prophylaxie chez le sujet
neutropénique atteint d’hémopathie maligne, rapporte des
concentrations résiduelles d’ITZ inférieures à 0,5 ␮g/mL
significativement associées à un risque plus élevé de déve-
lopper une IFI [65]. De par un volume de distribution
important, une dose de charge d’ITZ permettrait d’obtenir
plus rapidement l’état d’équilibre. En tenant compte des
paramètres PK, une dose de charge de 11 mg/kg a été rete-
nue afin d’atteindre rapidement des concentrations d’ITZ
supérieures à 1 ␮g/mL [66].
Le VCZ et le PCZ possèdent des activités in vitro assez
proches : la CMI90 moyenne du PCZ est de 0,5 ␮g/mL pour
Candida sp. et Aspergillus sp. [23]. Au même titre que les
autres AFT, la relation concentration/efficacité du PCZ a
été démontrée au niveau préclinique en observant la dimi-
nution du nombre de colonies fongiques dans un modèle
murin de candidose systémique, avec un ratio d’ASCu (sous
forme libre)/CMI d’environ 100 pour une efficacité maxi-
male (baisse de 3 - 4 log10 ) [67]. Un ratio ASCt (totale)/CMI
d’environ 200 a été associé à une réponse favorable dans le
cadre de patients traités pour aspergillose [68]. Cette rela-
tion existe également au niveau clinique, à la fois dans le
cadre de traitement curatif et prophylactique : une étude por-
tant sur 67 patients atteints d’aspergillose réfractaire traitée
par PCZ à la posologie de 800 mg/j a montré que le taux de
réponse au traitement était corrélé aux concentrations plas-
matiques. Un intervalle de concentration résiduelle de 0,5
à 1,5 ␮g/mL semble être associé à une meilleure réponse
clinique, avec plus de 50 % de réponse pour des Cmoyennes
comprises entre 0,41 et 0,72 ␮g/mL et 75 % de réponse dans
le groupe de patients ayant une concentration moyenne à
1,25 ␮g/mL [12].
Plusieurs essais cliniques étudiant le lien entre l’exposition
du PCZ et l’incidence d’infections fongiques chez des
patients recevant une prophylaxie par PCZ n’ont pas
permis d’établir une relation concentration/efficacité sta-
tistiquement significative, notamment à cause d’un défaut
de robustesse lié au faible nombre d’infections décla-
rées [10, 11]. Toutefois, compte tenu de la CMI90 pour
les espèces d’aspergillus, des concentrations plasmatiques
moyennes et des recommandations de la FDA, il est
aujourd’hui admis qu’une Cmin seuil à 0,5 ␮g/mL est accep-
table dans le cadre d’un traitement prophylactique [69].
Par ailleurs, il a récemment été montré que le PCZ
s’accumule au niveau intracellulaire, et plus précisément
au niveau des cellules pulmonaires. Ce phénomène a
notamment été décrit pour les cellules alvéolaires du
sujet sain et transplanté pulmonaire mais aussi pour les
cellules immunitaires impliquées dans la défense face
aux infections fongiques [46, 70-72]. L’étude de Conte
397
Synthèse
et al. a montré que chez 25 volontaires sains, les Cmax
moyennes de PCZ au niveau du plasma, des cellules
épithéliales bronchiques et alvéolaires, à la posologie de
400 mg deux fois par jour, sont de 2,08 ± 0,93 ␮g/mL,
1,86 ± 1,30 ␮g/mL et 87,7 ± 65,0 ␮g/mL, respective-
ment [70]. Ainsi, Cmax et ASC0-12h sont retrouvées en
moyenne plus de 30 fois supérieures dans le compartiment
pulmonaire par rapport au compartiment plasmatique.
Ces résultats sont confortés par deux autres études : celle
de Conte et al., réalisée chez 20 patients transplantés
pulmonaires après administration de PCZ 400 mg deux
fois par jour, qui rapportent des Cmax de 1,3 ± 0,4 ␮g/mL
au niveau plasmatique, de 1,3 ± 1,7 ␮g/mL dans les
cellules épithéliales bronchiques et de 55,4 ± 44,0 ␮g/mL
au niveau des cellules alvéolaires [46]. Campoli et al.
décrivent in vitro sur cellules épithéliales pulmonaires, une
importante accumulation intracellulaire de PCZ avec des
ratios Cintracellulaire/ Cextracellulaire de 40 à 50 ; ils montrent
que l’accumulation a lieu préférentiellement au niveau
des membranes cellulaires associée à des concentrations
fongistatiques (effet post-antifongique) persistant 48h, ce
qui pourrait contribuer à un effet protecteur durable du
PCZ au sein des cellules épithéliales [71]. Farowski et al.
décrivent également une accumulation dans les monocytes
et polynucléaires du sang périphérique (n = 23 échantillons
provenant de 14 patients ayant reçu une prophylaxie par
PCZ), avec des ratios moyens (± écart type) respectifs de
Cintracellulaire /Cextracellulaire de 22,5 (± 21,2) et 7,66 (± 6,50).
Les monocytes et polynucléaires étant d’importants média-
teurs de la réponse immunitaire aux IFI, ces concentrations
intracellulaires élevées seraient en faveur d’une distribution
préférentielle du PCZ au niveau des sites hautement inflam-
matoires, d’où une efficacité supérieure dans le cadre d’un
traitement prophylactique par rapport au FCZ ou l’ITZ
[72].
Ainsi, le profil PK/PD qui découle de l’accumulation
pulmonaire expliquerait l’efficacité de la prophylaxie anti-
aspergillaire par PCZ car les conidies d’Aspergillus sp. sont
phagocytées par les macrophages alvéolaires après inhala-
tion de spores. Enfin, les Cmoyennes sont supérieures à la
CMI90 d’Aspergilus sp. et le ratio ASC0-12h /CMI90 intra-
pulmonaire est élevé [73]. Le phénomène d’accumulation
intracellulaire a également été décrit pour d’autres AFT
et notamment le VCZ au niveau des monocytes, avec une
accumulation comparable à celle du PCZ [74].
Relations concentrations/toxicité
À ce jour, aucune étude n’a établi de relations significa-
tives entre les concentrations de FCZ ou de PCZ et la
toxicité. Le profil de tolérance de ces deux AFT étant plu-
tôt favorable, peu d’effets indésirables sont déclarés aux
posologies usuelles. Toutefois dans le cas du FCZ, des cas
398
de convulsions ont été rapportés chez des patients insuffi-
sants rénaux présentant des Cmin très élevées supérieures
à 80 ␮g/mL [75]. L’étude de Courtney et al. rapporte une
bonne tolérance du PCZ et des effets indésirables modérés
et non spécifiques (nausées, vertiges, céphalées, sécheresse
buccale) qui ne sont pas dose dépendent [20].
Inversement, une corrélation a été établie entre les Cmin
de VCZ et l’apparition d’effets indésirables de type hépa-
totoxicité et neurotoxicité, avec des cas parfois sévères
[54, 76]. Au niveau hépatique, une augmentation de concen-
tration de 1 ␮g/mL accroît le risque de perturbation du bilan
hépatique de 7 à 17 % [77]. Ainsi, dans une cohorte de
137 patients d’hématologie, Denning et al. rapportent des
anomalies du bilan hépatique chez 6 des 22 patients présen-
tant une Cmin supérieure à 6 ␮g/mL [36]. Une autre étude
observationnelle sur 39 patients corrèle une augmentation
des transaminases à des concentrations en VCZ supérieures
à 3,9 ␮g/mL [78].
L’apparition de troubles neurologiques (à la fois centraux
et périphériques) réversibles a été décrite plusieurs fois
pour des concentrations en VCZ 3 à 5 fois supérieures
aux concentrations médianes (soit de 5,5 à 14 ␮g/mL)
[53, 79]. Cependant, des toxicités neurologiques plus
sévères figurent dans la littérature, et notamment dans une
étude prospective incluant 52 patients traités par VCZ pour
IFI où Pascual et al. identifient 5 cas d’encéphalopathies (se
traduisant par des confusions, hallucinations, myoclonies)
associées à des concentrations en VCZ ≥ 5,5 ␮g/mL [54].
La probabilité de développer une toxicité neurologique était
de 90 % en cas de Cmin à 8 ␮g/mL et aucun effet indésirable
neurologique n’a été observé chez les patients présentant
des Cmin < 5,5 ␮g/mL, les troubles ayant régressé en 1 à
3 jours après l’arrêt du traitement [54]. Une étude obser-
vationnelle de 2011 incluant 25 patients d’hématologie
traités par VCZ IV rapporte une concentration médiane
significativement supérieure dans le groupe de patients
présentant des effets indésirables graves (6,32 ␮g/mL vs.
2,15 ␮g/mL). L’analyse multivariée de cette étude montre
qu’une Cmin ≥ 5,83 ␮g/mL est le seul facteur de risque
indépendant associé à la survenue d’effet indésirable sévère
[80]. D’autres effets indésirables, notamment l’apparition
de troubles visuels spontanément résolutifs type photopsie
[81] ou des torsades de pointe ont également été retrouvés
chez des patients traités par VCZ. Cependant, aucune rela-
tion entre toxicité cardiaque et concentration en VCZ n’a pu
être établie [82]. Des concentrations cibles de VCZ compri-
ses entre 1 et 4 ␮g/mL sont donc retenues pour obtenir une
efficacité et une sécurité optimales [69, 79].
Les données de la littérature sur la relation concentra-
tion/toxicité de l’ITZ sont plus contradictoires. Une étude
de Lestner et al. chez 216 patients a montré que les concen-
trations en ITZ chez les patients ayant développé un effet
indésirable sont significativement supérieures à celles des
Ann Biol Clin, vol. 72, n◦ 4, juillet-août 2014
 Suivi thérapeutique pharmacologique des antifongiques triazolés
patients ne présentant pas de problème de tolérance [83]. Le
seuil de probabilité de développer une toxicité à l’ITZ a été
défini à 17,1 ␮g/mL, déterminé par méthode biologique
non spécifique (concentration incluant ITZ + OH-ITZ)
surestimant en moyenne de 7 fois les valeurs d’ITZ détermi-
nées par méthodes chromatographiques. Pour des Cmoyennes
supérieures à ce seuil, 86 % des patients de l’étude ont
développé une toxicité. Cependant, ce seuil correspond à
des valeurs relativement élevées d’ITZ, peu rencontrées en
pratique clinique, notamment dans le cadre d’un traitement
prophylactique. De plus, une récente revue de la littérature
n’indique pas de lien clairement établi entre concentration
et toxicité pour l’ITZ [53].
Niveau de preuve et limites du suivi
thérapeutique pharmacologique
Le niveau de preuve du STP des AFT a été évalué dans
le cadre d’un travail coordonné par le groupe de travail
« STP » de la Société française de pharmacologie et de
thérapeutique (SFPT) sur la base des données de la lit-
térature : de pharmacocinétique, des variabilités intra- et
interindividuelles et des relations exposition/effet. Cinq
niveaux de preuve ont été définis : indispensable, fortement
recommandé, recommandé, éventuellement utile ou restant
à évaluer [84].
De par le faible nombre de données relatives à la relation
concentration/toxicité et sa faible variabilité interindivi-
duelle, le STP du FCZ n’est « généralement pas utile ».
Toutefois, il peut s’avérer « éventuellement utile » de le
réaliser chez l’insuffisant rénal ou le patient dialysé dont
l’exposition est perturbée ; il est alors difficile de prédire les
concentrations à partir de la dose administrée. Un dosage
peut également être réalisé en cas de germe à sensibilité
diminuée et dans la population pédiatrique [85].
Le VCZ possède de nombreuses caractéristiques qui le
rendent éligible au STP : forte variabilité PK interin-
dividuelle, faible index thérapeutique, implication dans
de nombreuses interactions médicamenteuses. De plus,
compte tenu du nombre de données sur les relations concen-
tration/efficacité et concentration/toxicité, un niveau de
preuve « recommandé » a été préconisé pour le STP du
VCZ. Il est important de souligner qu’un STP est égale-
ment recommandé en cas de « switch » IV/per os afin de
vérifier l’efficacité de l’adaptation posologique [86].
Le niveau de preuve du STP de l’ITZ est « éventuelle-
ment utile », de par son profil de sécurité favorable, mais
il est « recommandé » chez les patients à haut risque
d’infection fongique et/ou les patients dont l’absorption ou
l’observance peuvent être perturbées [87].
Le niveau de preuve du STP du PCZ est « recommandé »
afin de déceler un sous-dosage (très fréquent chez les
Ann Biol Clin, vol. 72, n◦ 4, juillet-août 2014
patients peu observants ou en cas de malabsorption), et
ainsi modifier le schéma d’administration ou s’orienter
vers une alternative thérapeutique. Ainsi, il est particulière-
ment indiqué de réaliser un STP du PCZ chez les patients
d’onco-hématologie et généralement, en cas de mucite,
vomissements, diarrhées, réaction hôte contre greffon, mau-
vaise alimentation, ou co-médication avec les inhibiteurs de
la pompe à protons [88].
D’autres motifs de dosage peuvent être indiqués dans
des contextes particuliers : introduction d’une nouvelle
molécule pouvant être à l’origine d’une interaction médi-
camenteuse, vérification de l’atteinte de l’état d’équilibre
pour ces molécules à demi-vie longue. Plusieurs revues de la
littérature récentes proposent également des recommanda-
tions sur l’intérêt du STP des AFT, similaires à celles émises
par la SFPT [53, 69]. Le tableau 3 reprend les principales
recommandations du STP des AFT.
De nombreuses études concernant la relation PK/PD des
AFT ont montré que le STP pouvait optimiser l’efficacité
du traitement et réduire sa toxicité. Cependant, des études
prospectives contrôlées visant à établir des concentrations
thérapeutiques cibles n’ont pas encore été conduites ; de
même, aucune étude n’a jusqu’à maintenant démontré le
bénéfice sur le pronostic de l’adaptation de posologie basée
sur le STP. Les concentrations cibles proposées dans les dif-
férentes publications doivent donc être considérées comme
des propositions de recommandations et non des normes
réellement établies à proprement parler. De même, le fait
de doser la molécule dans le plasma ne permet pas de calcu-
ler l’exposition au niveau du tissu infecté. Il convient donc
d’interpréter ces résultats avec prudence en tenant compte
du contexte clinique.
Modalités pratiques du suivi
thérapeutique pharmacologique
Les méthodes analytiques de chromatographie liquide
haute performance (CLHP) et chromatographie liquide
couplée à la spectrométrie de masse (LC-MS/MS) res-
tent les méthodes de référence de par leur sensibilité et
leur rapidité de mise en œuvre [89-95]. Les résultats des
méthodes biologiques et analytiques sont généralement
proches, exception faite de l’ITZ. Dans ce cas, l’activité
de la molécule mère et du métabolite actif (OH-ITZ) dosés
par les méthodes biologiques conduit à des concentrations
2 à 10 fois supérieures à celles obtenues par méthodes chro-
matographiques [96]. Si plusieurs méthodes spécifiques de
chacune des molécules ont été initialement validées, la ten-
dance de ces dernières années est au développement du
dosage simultané des AFT. Les dernières méthodes, vali-
dées selon les recommandations de la FDA, sont basées sur
une précipitation protéique en une seule étape, plus simple,
399
Synthèse
Tableau 3. Synthèse des différentes recommandations pour le suivi thérapeutique pharmacologique des AFT.
Fluconazole
Insuffisance
rénale,
Indications du STP1 germe à
CMI3 élevée,
pédiatrie
Délai moyen
avant le 1er dosage lors 4-5 jours
d’un traitement per os
Concentrations cibles ASC2 / CMI > 25
Seuil toxique - -
1
STP : suivi thérapeutique pharmacologique ; 2 ASC : aire sous courbe ; 3 CMI : concentration minimale inhibitrice ; 4 Cmin : concentration résiduelle.
plus rapide et plus économe en réactifs qu’une extrac-
tion liquide/liquide ou solide/liquide. Le STP des AFT en
routine s’effectue par une mesure de la concentration rési-
duelle ou de la Cmax pour certaines (ITZ), réalisées à l’état
d’équilibre. Bien que la détection par LC-MS/MS présente
une grande sélectivité, son coût élevé limite son utilisation
aux structures spécialisées.
Conclusion et perspectives
Les deux anomalies principales relevées lors du dosage des
AFT sont :
– des concentrations sub-thérapeutiques en PCZ causées
par des problèmes d’absorption ;
– des concentrations en VCZ hors fenêtre thérapeutique au
premier dosage dues à une importante variabilité interindi-
viduelle.
Afin d’améliorer la prise en charge des patients, de nou-
veaux outils sont venus compléter l’arsenal thérapeutique
de traitement des IFI. Ainsi, une nouvelle formulation de
PCZ, sous forme de comprimé ou capsule, est en cours
de développement afin d’améliorer la biodisponibilité tout
en s’affranchissant des modalités d’administration relative-
ment lourdes (nourriture, boisson acide ou fractionnement
en 4 prises), pouvant impacter l’observance. L’amélioration
de la biodisponibilité a été démontrée chez le volontaire
sain. Krishna et al. rapportent des ASC significativement
supérieures chez les sujets ayant reçu le PCZ en comprimé
ou capsule vs. PCZ en suspension buvable, que ce soit à jeun
ou lors d’un repas. Les ASC correspondantes aux formes
comprimé et capsule n’étant pas significativement influen-
cées par la prise alimentaire, il apparaît que l’ASC de ces
deux formes à jeun est supérieure à l’ASC de la suspen-
sion buvable administrée au cours d’un repas [97]. Cette
amélioration de la biodisponibilité permettrait d’envisager
une prise à jeun particulièrement intéressante chez les
400
Itraconazole Voriconazole Posaconazole
Échec Échec thérapeutique, relais Echec
thérapeutique, per os, malabsorption, thérapeutique,
malabsorption, hépatotoxicité, toxicité malabsorption,
interactions neurologique, interactions interactions
médicamenteuses médicamenteuses médicamenteuses
15 jours 5-7 jours 5-7 jours
Prophylaxie : Prophylaxie :
Cmin 4 > 0,5 ␮g/mL Cmin > 0,5 ␮g/mL
Cmin : 1 - 4 ␮g/mL
Curatif : Curatif :
Cmin : 1-2 ␮g/mL Cmin : 0,5-1,5 ␮g/mL
Cmin < 5-6 ␮g/mL -
patients d’oncologie ayant des difficultés à s’alimenter.
En découlerait également une simplification du schéma
d’administration en une seule prise. Les données très
récentes de l’étude de Cornely et al., réalisée chez des
patients d’hématologie, confirme ce gain d’exposition en
rapportant des Cmoyennes de PCZ supérieures à 0,5 ␮g/mL
chez plus de 80 % des patients recevant un seul comprimé
par jour à 300 mg dans le cadre de la prophylaxie antifon-
gique [98].
Dans le cas du VCZ, il est à ce jour admis que le
polymorphisme génétique du CYP2C19 est responsable
probablement de la moitié de la variabilité interindividuelle
de cette molécule. Hors, en cas d’IFI (probable ou prouvée)
chez le patient immunodéprimé, la rapidité de l’atteinte
des concentrations thérapeutiques (1 - 4 ␮g/mL) est un
facteur de bon pronostic [99]. Ainsi, la réalisation du géno-
typage du CYP2C19 chez les patients à haut risque, avant
la mise sous traitement, permettrait de détecter un phéno-
type « métaboliseur lent », « rapide » ou « ultra-rapide » et
d’adapter la posologie en conséquence. Il serait alors pos-
sible d’atteindre les concentrations thérapeutiques dès le
premier état d’équilibre (critère qui conditionne l’efficacité
du traitement). À ce jour, une seule étude, Matsumoto
et al., recommande une adaptation de posologie chez les
patients de phénotype « métaboliseur lent » : entre 4,5
et 6,6 mg/kg/j vs. 7,2 à 8,9 mg/kg/j chez les patients de
phénotype sauvage, afin de diminuer le risque de toxicité
hépatique [78]. Compte tenu de la fréquence relativement
élevée de l’allèle CYP2C19*17 dans la population cauca-
sienne (20 %), il serait donc intéressant d’étudier l’intérêt
du génotypage du CYP2C19 en amont du traitement, afin de
pouvoir proposer des posologies optimales en fonction des
différents phénotypes ; ceci en particulier dans les popula-
tions les plus « à risque », tels que les patients atteints de
LAM.
A ce jour, l’impact pharmaco-économique du STP n’a
pas été clairement évalué. Toutefois, il apparaît que la
Ann Biol Clin, vol. 72, n◦ 4, juillet-août 2014
 Suivi thérapeutique pharmacologique des antifongiques triazolés
réalisation de tests génétiques soit plus économique qu’une
journée de traitement par AFT et sans aucun doute moins
onéreuse que la prise en charge d’une complication liée à
un mésusage de ces molécules [100].
En conclusion, face à l’augmentation de l’incidence des
IFI et de la morbi-mortalité associée, il apparaît de manière
consensuelle que le STP permet d’améliorer l’efficacité du
traitement au niveau clinique et microbiologique tout en
diminuant le risque de toxicité liée au traitement.
Liens d’intérêts : C. Solas : interventions ponctuelles
lors de réunions régionales organisées par les laboratoires
MSD et Schering Plough.
Références
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neutropenia and persistent or recurrent fever of unknown origin. Br J
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