Pharmacocinetique des m#dicaments anti-infectieux
SUIVI THFRAPEUTIQUE
DES MIDICAMENTS ANTIFONGIQUES
Benoft Blanchet a, Estelle Huet a, Alain Astier a, Anne Hulin a,*
Rdsum(~
Les infections fongiques restent des affections graves et sont en
progression. C'est pourquoi I'arsenal therapeutique s'est 61argi et
cornprend actuellement la flucytosine, I'amphotericine B, les azoles
et la caspofungine. La flucytosine, utilisee en association, presente
une efficaoite et des toxicites medullaire et hepatique corr616es aux
concentrations seriques, ce qui irnplique son suivi therapeutique.
L'amphotericine B possede une efficacite importante et un spectre
d'action large. Les nouvelles formulations galeniques permettent de
lirniter sa nephrotoxicite. Cependant, aucun suivi therapeutique
n'est recornrnand& Les azoles possedent une pharmacocinetique
cornplexe et une affinite pour les cytochromes hurnains induisant
des interactions medicamenteuses nombreuses. Pour le ketocona-
zole, aucune relation n'a et6 decrite entre les concentrations et son
efficacit6 ou sa toxicit& [_'index therapeutique large et la faible
variabilit6 interindividuelle lirnite I'interet d'un suivi du fluconazole,
horrnis dans les cas d'echec au traitement ou chez ]es hemodialy-
ses. La cinetique complexe et extremement variable de I'itracona-
zole necessite son suivi therapeutique individuel par CLHR
A contrario, il n'est pas necessaire de suivre le voriconazole ou la
caspofungine du fait de leur cinetique non lineaire, sauf en cas
d'echec therapeutique, et plus particulierernent pour le voricano-
zole de mauvaise observance ou d'insuffisance hepatocellulaire.
Ces recommandations permettent d'am61iorer I'utilisation de ces
traitements longs et coQteux.
A n t i f o n g i q u e s - suivi t h d r a p e u t i q u e - CLHP - flucytosine -
amphotdricine B - azoles - caspofungine - interactions
m6dicamenteuses,
Summary : Therapeutic monitoring of antifungal
Fungal infections are severe and their incidence grows. That is
why the number of antifungal treatments increases. Currently
antifungal drugs are flucytosine, amphotericin B, azole drugs
and caspofungin. Flucytosine, used in association, presents an
efficacy and medullar- and hepato-toxicities which are correla-
ted with seric concentrations. A therapeutic monitoring of f/ucy-
a Laboratoirede pharmaco-toxicologie
Service de pharmacie
Centre hospitalier universitaireHenri-Mondor
51, av. du Marechal-de-Lattre-de-Tassigny
94010 Cr~teil cedex
* Correspondance
anne.hulin@hmn.ap-hop-paris.fr
article re~u et acceptd le 8 juin 2004.
© ElsevierSAS.
RevueFrangaisedes Laboratoires,septembre2004, N° 365
tosine is essential Amphotericin B has a good efficacy and a
large antifungal spectrum. The new galenic formulations limit
its nephrotoxicity. However, no therapeutic monitoring is neces-
sary. Azoles drugs have a complex pharmacokinetic and a diffe-
rent affinity for human cytochromes which induces many drugs
interactions. For ketoconazole, no relation between concentra-
tions and efficacy or toxicity has been reported. The large thera-
peutic index of fluconazole and its small interindividual variabi-
fity limit the interest of its monitoring excepted in therapeutic
failure cases or in hemodialysis patients. The variable and com-
plex pharmacokinetics of itraconazole involves its individual the-
rapeutic monitoring using HPLC methods. It is not necessary to
monitor voriconazo/e or caspofungin because of their non h'near
pharmacokinetics excepted in therapeutic failure cases, and for
voriconazo/e in bad compliance cases or hepatocellu/ar defi-
ciency. These recommandations permit to improve the use of
these cost and long treatments.
Antifungal drugs - therapeutic monitoring - HPLC - flucyto-
s i n e - a m p h o t e r i c i n B - a z o l e s - c a s p o f u n g i n - d r u g inter-
actions,
1. Introduction
L es infections fongiques systemiques restent des affections graves
et leur incidence est en progression significative ces dix dernieres
annees./~, cete de l'apparition de mycoses d'irnportation dues & la mul-
tiplication des voyages, la cause principale de cette croissance reside
dans I'augrnentation considerable des facteurs de risques et plus par-
ticulierernent du nombre croissant de patients a risque irnrnunode-
primes lies au virus du sida, aux avancees en transplantation et en
drugs
oncologie, & I'utilisation de catheters vasculaires et au recours frequent
~. des antibiotherapies & large spectre. Ces infections sont associees
& une elevation significative de la rnorbidite et de la mortalite des
patients hospitalises.
Jusqu'en 1 978, les options therapeutiques se limitaient & I'arnphote-
ricine B e t a la flucytosine pour traiter les infections fongiques inva-
sives. Depuis, I'arsenal therapeutique s'est 61argi avec I'apparition des
antifongiques azoles, le ketoconazole, le fluconazole, ritraconazole, le
voriconazole et, depuis peu, de la caspofungine. I 'arnphotericine B a
toujours vehicule une image de tolerance mediocre, notamment au
niveau renal, d'une insuffisance d'efficacite vis-&-vis de certaines
esp¢ces fongiques pour lesquelles la posologie habituelle insuffisante
ne pouvait 6tre augmentee du fait de sa toxicit6. Les azol¢s repre-
sentent & ce jour la classe la plus utilisee dans le traiternent des
mycoses systemiques. Leur pharrnacocinetique differe selon les mole-
cules et justifie pour certains un suivi therapeutique pour s'assurer des
concentrations circulantes suffisantes.
Au total, les antifongiques representent une classe therapeutique en
expansion. Certains d'entre eux, dont la pharmacocinetique est com-
39
 Pharmacocin~tique des m~dicaments anti-infectieux
piexe, necessitent un suivi therapeutique permettant d'ameliorer leur
efficacite et limiter leur toxicite. Dans cette revue de la litterature, nous
nous proposons de definir I'inter¢t du suivi therapeutique pour cha-
cun des medicaments antifongiques systemiques commercialises &
ce jour en France.
2. Flucytosine
La flucytosine (5-fluorocytosine ; 5-FC) est I'un des antifongiques les
plus anciens. Synthetisee en 1957 pour des proprietes antitumorales,
son utilisation fut rapidement suspendue [31]. Son activite antifongique
a ete utilisee chez I'homme dans le traitement de la candidose et de
la cryptococcose des la fin des annees 1970 [7].
Apres penetration dans les cellules fongiques, la 5-FC est transformee
en 5-FU par la cytosine desaminase [57]. Deux mecanismes d'action
antifongique sont alors evoques : I'un implique la transformation du
5-FU en 5-fluorouracile triphosphate qui, en s'incorporant a I'ARN
fongique, va inhiber la synthese proteique [88], I'autre est articule
autour de la transformation du 5FU en 5-fluorodeoxyuridine, inhibiteur
de la thymidylate synthetase et par consequent de la synthese d'ADN
fongique [88]. Une interaction a ete observee avec la cytarabine, liee
une inhibition competitive au niveau du systeme transporteur.
L'activite de la flucytosine est fongistatique chez I'homme aux doses
therapeutiques.
En raison de I'emergence de resistances, I'utilisation en monotherapie
est actuellement limitee & certains cas de chromoblastomycoses et
aux candidoses vaginales ou candiduries non compliquees. Dans les
autres cas, elle est associee a I'amphotericine B pour le traitement des
mycoses systemiques [23].
Au plan pharmacocinetique, I'absorption de la 5-FC est rapide et
importante (76 a 89 %) apres administration orale. Cependant, la prise
concomitante de nourriture, de medicaments antiacides (hydroxydes
d'aluminium et de magnesium) peut retarder son absorption [7]. Chez
les patients ayant une fonction renale normale, la concentration
maximale (Cm~)obtenue en 2 h est comprise entre 50 et 80 mg/L pour
une posologie de 150 mg/kg [39, 46]. En cas d'insuffisance renale,
une augmentation de la Cm~a ete observee jusqu'a 120 mg/L en depit
d'une diminution de la posologie [6]. La diffusion tissulaire de la 5-FC
est excellente du fait d'un faible taux de fixation proteique. La 5-FC est
principalement eliminee par le rein et sa clairance renale est tres proche
de celle de la creatinine [23]. Sa demi-vie apparente d'elimination est
de 3 & 4 h chez des patients ayant une fonction renale normale, mais
peut ~tre allongee jusqu'a 85 h chez des patients insuffisants renaux
severes [23]. Le tableau I regroupe I'ensemble des parametres
pharmacocinetiques des antifongiques. L'association de medicaments
diminuant la filtration glomerulaire va augmenter la duree d'elimination
du 5-FC et accroTtre sa demi-vie. C'est notamment le cas de I'ampho-
tericine B qui induit une augmentation de ces concentrations plas-
matiques.
Outre des effets indesirables mineurs (nausees, vomissements et
diarrhees), la 5-FC presente des toxicites hepatique et medullaire
accrues 10rsd'associations avec des agents cytostatiques possedant
ce type de toxicit& Actuellement, le mecanisme de I'hepatotoxicite de
la 5-FC reste real connu. II semblerait que cette hepatotoxicte soit dose-
dependante, previsible, evitable pour des concentrations maximales
inferieures 9. 100 mg/L et reversible en cas d'arr¢t du traitement ou
de la diminution de la posologie [23, 74]. La toxicite medullaire est la
toxicite de la 5-FC la plus severe. Differentes etudes ont rapporte des
leucopenies mettant en jeu le pronostic vital, des thrombocytopenies
et/ou des pancytopenies [39]. Une concentration superieure
1O0 mg/L semblerait 6tre I'origine de cette toxicite medullaire [6, 83].
Les facteurs de risque pour le developpement d'une toxicite
medullaire sont : I'existence d'une pathologie hematologique, des
40
antecedents de radiotherapie ou la prise concomitante d'un traitement
myelotoxique [51]. Par ailleurs, une incidence accrue de toxicite
medullaire a ¢te observee chez les patients infectes par le VlH [17].
Ainsi, le suivi th~rapeutique de la 5-FC est r6alis6 pour trois
raisons :
1) sTaesurerde I'obtention de concentrations efficaces de 5-FC chez
le patient,
2) eviter I'emergence de resistances,
3) prevenir I'apparition d'une toxicite dose-dependante de la moelle
osseuse ou du foie.
Une seule etude a rapporte I'existence d'une correlation entre la
concentration plasmatique & T2 h et I'efficacite de la 5-FC, avec une
emergence de la resistance pour des concentrations residuelles
inferieures & 25 mg/L [71]. En revanche, de nombreuses etudes ont
montre le developpement d'une toxicite pour des concentrations
maximaies de 5-FC superieures & 100 rng/L [6, 39, 74].
Afin de determiner ces concentrations seriques de 5-FC, differentes
techniques analytiques sont actuellement accessibles : methode
microbiologique, methodes enzymatiques [35], chromatographie en
phase gazeuse (CPG) [30], chromatographie liquide haute
performance (CLHP) couplee & une detection spectrophotometrique
[73] ou par fluorescence [68]. La technique la plus courante est la
CLHP couplee & une detection spectrophotometrique a 254 nm en
presence d'un etalon interne (5-iodocytosine) avec une limite de
sensibilite a. 10 mg/L. Cette technique permet I'obtention d'un temps
d'analyse assez court, d'eviter des interferences avec le 5-FU et de
limiter les volumes de prelevement.
En pratique, les intervalles de concentrations residuelles et maximales
preconises sont respectivement compris entre 25 & 50 mg/L et 50 &
100 mg/L. Pour les patients traites par perfusion continue, la
concentration cible recommandee est de 50 (25 ~. 100) rag/L. Chez
les patients insuffisants renaux, il est fortement recommande
d'accro;tre le rythme des dosages, d'autant plus qu'ils regoivent
d'autres medicaments nephrotoxiques (aminosides, ciclosporine,
vancomycine, amphotericine B). II est aussi preconise de realiser un
suivi therapeutique de la 5-FC chez des patients ayant des
antecedents de toxicite hematologique ou gastrointestinale [7], chez
les patients infectes par le VlH en raison de leur predisposition
& developper une toxicite medullaire.
3. Amphotericine B
Introduite en pratique clinique en 1958, I'amphotericine B est
actuellement le traitement de choix des infections fongiques
systemiques. Elle presente une activite fongistatique & faible
concentration et fongicide pour des concentrations elevees (0,5
2 lois la CMI) ; elle est active sur la plupart des fungi pathogenes.
L'amphotericine Best utilisee actuellement darts le traitement d'un
grand hombre de mycoses profondes (cryptococcose, candidose,
aspergillose, mucormycose...) avec des CMI de 0,5 & 1 mg/L pour
Candida albicans et Cryptococcus neoformans [21 ].
Cependant, son utilisation reste delicate en raison de sa nephrotoxicite
dose-dependante et de sa toxicite aigu6 liee & la perfusion a type de
nausees, vomissements ou encore fievre [25]. Depuis ces 10 dernieres
annees, les progres realises dans le developpement des nouvelles
formules galeniques, complexe lipidique (Abelcet ~) ou liposomes
(Ambisome ®) ont permis de reduire sa toxicite tout en conservant son
efficacite clinique [32, 89]. L'amphotericine B agit par la stimulation
de la consommation d'O2, la transformation de I'ATP en ADP et par
la formation de complexes insolubles avec les sterols aboutissant &
I'alteration de la permeabilite cellulaire.
RevueFrangaisedes Laboratoires,septembre2004, N° 365
 Pharmacocin@fique des medicaments anti-infectieux
Flucytosine*
80-90
(150 mg/kg/jour)
Amphot@icine B IV*
<5
(0,5 & 1 mg/kg)
Ketoconazole* Variable
(400 mg jOur/orae) (pH dependant)
ItraConazole *
55
(200 mg jour/orale)
Fluconaz01e* 90
0,5-1,5
(400 mg jour/orale)
Voriconazole*
96
(200 mg jour/orale)
Caspofungine
(40 mg en dose unique)
* Concentrationmaximalemesur@~& 1'6tatd'equilibre.
Au plan pharmacocinetique, elle ne franchit pas la barriere intestinale,
meme & des doses elevees. Elle est fortement fixee aux proteines
plasmatiques (> 95 %) et largement distribuee dans les tissus avec
un volume de diffusion de 4 L/kg [19]. Le principal progres des formes
liposomales repose sur I'absence de degradation de I'amphotericine
B dans la circulation sanguine, permettant ainsi sa diffusion de maniere
intacte dans ies tissus. De plus, la capture selective des liposomes
par le systeme rEticulo-endothelial permet I'obtention de fortes
concentrations d'antifongique dans le poumon, la rate, le foie et les
ganglions lymphatiques, tissus atteints par les agents pathogEnes.
Chez I'adulte, les concentrations maximales obtenues apres
administration de doses intraveineuses (i.v.) de 0,5 & 1 mg/kg sont
comprises entre 1,2 et 2,4 mg/L [46] (tableau I). Ces concentrations
se stabilisent approximativement & 2,5 mg/L pour une perfusion
continue, et n'augmentent pas de maniere significative avec des doses
i.v. superieures & 1 mg/kg/j. /~, dose equivalente & celle de
I'amphotericine B classique, la forme lipidique permet une diminution
du volume de distribution et de la clairance plasmatique et, par
consequent, une augmentation des concentrations maximales et des
aires sous courbe de 39 et 57 0/o respectivement [32]. Differentes
etudes ont montre que la pharmacocinetique de la forme liposomale
est non-lineaire probablement en raison d'une saturation du systEme
reticuloendothelial. La Cm~ et I'aire sous la courbe (ASC) semblent
atteindre leur maximum pour une posologie de 10 mg/kg/jour [90].
La principale toxicite de I'amphotericine B est renale. Celle-ci est
davantage liee & la dose cumulative d'amphotericine B qu'& la
concentration serique. Ainsi, une dose cumulative de 3 & 4 g peut @tre
& I'origine d'une insuffisance renale irreversible. En revanche, avec de
plus faibles doses, I'insuffisance renale devient reversible & t'arret du
traitement. Par ailleurs, trois etudes randomisees prospectives ont
clairement montre que I'Ambisome ® etait moins nephrotoxique que
I'amphotericine B [44, 58, 89]. A titre indicatif, differentes methodes
de dosage de I'amphotericine B sont accessibles et incluent des
mEthodes microbiologiques mesurant I'activite antifongique in vitro, des
methodes ELISA et chromatographiques [5,22]. La methode
microbiologique, Iongue, manque de sensibilite, mais fournit une
indication sur l'activite antifongique [9]. Les methodes par CLH P offrent
sensibilit@, repetabilitE et reproductibilite [5].
RevueFrangaisedes Laboratoires,septembre2004, N° 365
50-80 3-4
1,2-2,4 24-48
1-2 1,5-5 8-9
3-4 1,1 31
30,6 25-30
1-2 2-6
1 ' 6.2 9-11
Du fait des risques d'hypokaliemie par diminution de la filtration
glomerulaire, les associations d'amphotericine Bet de medicaments
responsables de torsades de pointe sont deconseillees. La toxicite
renale de I'amphotericine B est accrue par I'administration de
medicaments nephrotoxiques (aminosides, ciclosporine, tacrolimus).
Le suivi des concentrations plasmatiques d'amphotericine B n'est pas
recommand& De fortes concentrations plasmatiques ne sont pas
corr@lees & la nephrotoxicite, et aucune recommandation n'existe quant
& la concentration plasmatique a. atteindre pour I'efficacit&
Actuellement, I'amphotericine B est un medicament dont la posologie
est adaptee en fonction du poids et non des concentrations
plasmatiques mesurees.
4. Azol@s
Les azoles antifongiques sont des triazoles fongistatiques. Its ont en
commun leur mecanisme d'action. IIs inhibent I'enzyme fongique C14
demethylase, cytochrome P450-dependantenecessaire b. la conversion
du lanosterol en ergosterol, principal sterol de la membrane cellulaire
du champignon [46], ce qui est #, l'origine des nombreuses interac-
tions medicamenteuses des azoles.
4.1. Ketoconazole
Commercialis6 en France depuis 1983, il est principalement utilise
dans le traitement des candidoses muco-cutanees et des crypto-
coccoses dans leurs formes cutan@es pures, des dermatophyties et
du Pityriasis versicolor. A cet@ de son action antifongique, le keto-
conazole poss@de 6galement une action anti-inflammatoire, in vitro et
in vivo, par I'inhibition de l'etape de 5-]ipoxygenase du metabolisme
de I'acide arachidonique avec diminution des leucotri@nes (5HETE,
LTB4).
L'absorption du ketoconazole est bonne, mais depend de I'acidite gas-
trique [84]. Le pic serique est atteint en 2 & 4 h et sa demi-vie appa-
rente d'elimination plasmatique est de 8 & 9 h (tableau I). Le keto-
conazole est lid aux proteines plasmatiques (84 %) et diffuse
largement. Son metabolisme est hepatique, son elimination sous forme
41
 Pharmacocinetique des medicaments anti-infectieux
inactive est biliaire et partiellement renale (13 %). La Crudest depen-
dante de la dose administree. Ainsi, chez le patient immunocompetent,
pour une posologie de 400 mg/jour, la Cm~se situe entre 1,5 et 5 mg/L
b. l'etat d'equilibre [28]. Des concentrations plasmatiques plus impor-
tantes (15-20 rag/L) peuvent ¢tre observees avec des doses de 600
800 mg/jour [2]. II est interessant de remarquer que chez les patients
transplantes de moelle osseuse, la Cm~ est inferieure a. 1 mg/L pour
une posologie de 400 mg/jour, du fait d'une diminution de I'absorp-
tion liee aux dommages intestinaux induits par la radiotherapie [28].
Par ailleurs, chez les patients infectes par le VlH, de faibles concen-
trations sont egalement observees [2].
La toxicite du ketoconazole est tres limitee, puisque les effets indesi-
rabies sont avant tout digestifs. Approximativement 10 % des patients
recevant une dose de 400 mg/jour presentent des troubles gastro-
intestinaux (nausees, vomissements, diarrhees) [77].
Parallelement, le ketoconazole presente des interactions medica-
menteuses nombreuses. Les antiacides, la oimetidine et autres medi-
caments modifiant la secretion gastrique diminuent I'absorption du keto-
conazole. La rifampicine, I'isoniazide et la D-penicillamine sont
inducteurs enzymatiques et diminuent fortement les concentrations
plasmatiques de ketoconazole. Le ketoconazole est un inhibiteur puis-
sant du CYP4503A4 [86]. Par consequent, en inhibant le metabolisme
hepatique et intestinal de la ciclosporine et du tacrolimus, le ketoco-
nazole est A I'origine d'une augmentation de leurs concentrations san-
guines respectives [86]. II en est de m~me avec le midazolam qui, asso-
cie au ketoconazole, presente une augmentation de son ASC [86].
La concentration plasmatique de ketoconazole est mesuree par
methode microbiologique, par CPG ou CLHR Les methodes micro-
biologiques manquent de sensibilite et leurs limites de detection sont
comprises entre 0,05 et 0,3 mg/L La CPG propose une meilleure
limite de sensibilite (0,01 rag/L) [20]. Plusieurs auteurs ont decrit des
methodes CLHP couplees & une detection UV [3, 82]. Recemment,
I'utilisation de la detection par fluorescence ou par spectrometrie de
masse a permis de diminuer respectivement les limites de detection
& 0,04 mg/L et 0,002 mg/L [16, 95].
Les differentes etudes publiees permettent difficilement de correler
la concentration plasmatique du ketoconazole et I'efficacite ou la toxi-
cite. II est tout de meme recommande de surveiller la concentration
plasmatique de ketoconazole en cas de blastomycose en progression,
meme si aucune concentration plasmatique cible n'est recom-
mandee [1].
4 2 . F!uconazole
Commercialise en 1990, le fluconazole presente un mecanisme
d'action similaire aux autres azoles. Cependant, sa particularite est sa
haute selectivite pour le CYP450 du champignon, limitant ainsi sa
toxicite & I'egard du CYP450 humain. Son spectre d'activit6
preferentiel est Candida albicans et Cryptococus neoformans. En
revanche, il est inactif sur Candida krusei (resistance primaire).
Le fluconazole a une bonne absorption digestive (biodisponibilite de
95 %). Sa demi-vie apparente d'elimination plasmatique est de 25 A
30 h et son taux de fixation aux proteines est faible (12 %). Sa
distribution tissulaire est excellente, notamment dans le LCR (70 A
90 % des concentrations plasmatiques) et dans la salive. Peu
metabolise, le fluconazole est elimine sous forme active principalement
dans les urines [11 ]. ,&,I'etat d'equilibre, la concentration plasmatique
maximale moyenne chez le patient traite est de 30,6 mg/L pour une
posologie de 400 mg/jour [11,27]. Sa clairance renale, previsible et
sa pharmacocinetique lineaire [11] presagent une faible variabilite
interindividuelle des concentrations plasmatiques en fonction de la
dose administree. Cependant, certaines etudes reportent une
diminution de la clairance chez le patient infecte par le VIH ayant un
taux de CD4 < A 200 cellules/mm 3 [?9]. D'autres modifications
42
pharmacocinetiques ont egalement ete observees chez le nouveau-
he, le jeune enfant febrile, le neutropenique, le patient neoplasique, en
cas de maladie du greffon, de gastro-enterite ou de resection d'une
partie de I'intestin grele. En depit de variations des parametres
pharmacocin6tiques de certaines populations, la variabilite entre la
dose administree et les concentrations plasmatiques est
significativement moins importante pour le fluconazole que pour
d'autres azoles [26], ce qui facilite la prise en charge du patient.
Les concentrations plasmatiques sont determinees par methode
microbiologique, CPG ou CLH P. Les methodes microbiologiques sont
multiples et limitees pour des concentrations superieures A 1 mg/L
[47]. La CPG permet d'obtenir une limite de detection plus faible, de
I'ordre de 0,1 mg/L [93]. En raison de sa robustesse, la determination
par CLHP (detection spectrophotometdque & 260 nm) reste la
methode de reference. Elle presente une sensibilite de 0,1 & 0,2 mg/L
selon le pretraitement de I'echantillon [36, 42]. La concentration de
fluconazole peut 6tre mesuree dans ]e sang ou la salive [41].
L'utilisation de la salive comme matrice biologique a montre ses limites,
puisque la liaison entre la concentration salivaire et la concentration
plasmatique est mediocre. Le fluconazole est generalement bien toler&
/~ fortes doses (> 1 600 mg/j), une toxicite hepatique [12] ou
neurologique (convulsions) peut se developper [48].
Contrairement au ketoconazole, I'administration concomitante
d'antiacide ou d'antisecretoire n'influe pas sur la biodispenibilite du
fluconazole [80]. Inhibiteur faible du CYP450 hepatique, le fluconazole
est A I'origine de I'inhibition du metabolisme de la ciclosporine [86],
potentialisant ainsi nephro- et neurotoxicite de la ciclosporine. Par
ailleurs, i] inhibe le metabolisme du midazolam et peut donc induire une
sedation plus Iongue et plus profonde [86]. Enfin, le metabolisme
d'autres medicaments comme la phenytoine, les AVK coumariniques,
les sulfamides hypoglycemiants, est egalement inhibe [86]. Concemant
les inhibiteurs de proteases (saquinavir, ritonavir), aucune adaptation
de leur posologie n'est preconisee [40]. Enfin, la prise concomitante
de rifampicine (inducteur enzymatique) peut diminuer les
concentrations plasmatiques de fluconazole.
En raison de son large index therapeutique et de ]a faible variabilite
interindividuelle observee, le suivi therapeutique du fluconazole ne fait
pas l'objet de recommandations. Cependant, il dolt 6tre realise en cas
d'echec therapeutique, chez I'enfant [72, 78], chez le patient
hemodialyse ou hemofiltre [49, 54], chez le patient infecte par une
souche de Candida ayant une sensibilite diminuee [13], ou chez le
patient insuffisant renal severe. La fourchette therapeutique des
concentrations plasmatiques n'est pas clairement definie. Cependant,
une CMI comprise entre 16 et 32 mg/L a ete suggeree pour des
souches de Candida traitees in vitro [66]. Par consequent, il serait
recommande d'atteindre des concentrations residuelles superieures
A 32 mg/L mais inferieures & 80 mg/L pour eviter I'apparition de
convulsions [48].
4.3. ltraconazole
L'itraconazole presente une activite antifongique dirigee contre la
plupart des agents fongiques pathog¢nes. Contrairement au
ketoconazole et au fluconazole, il est actif sur les especes
d'Aspergillus. Diverses etudes ont montre une activit6 plus faible de
I'itraconazole par rapport A I'amphotericine B vis-A-vis d'Aspergillus
fumigatus, aux concentrations testees sur ce modele animal [8].
Cependant, son efficacit6 est reconnue et il presente moins de
nephrotoxicite que I'amphotericine B e t une forme galenique
permettant le recours A la vole orale. II presente donc un interet majeur
en relais de I'amphotericine B. L'itraconazole inhibe la croissance des
dermatophytes, des champignons dimorphiques (Histoplasma
capsulatum, Coccidioides immitis, Paracoccidioides brasiliensis), des
especes de Candida, de C. neoformans et de la plupart des especes
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 Pharmacocin#tique des m~dicaments anti-infectieux
d'Aspergillus, independamment de la dose administree pour des CMI
inferieures ou egales A 0,25 mg/L [21].
Deux formes pharmaceutiques sont actuellement disponibles sur le
marche frangais, une solution buvable A 40 mg/ml et des capsules.
La galenique differente de ces deux formes induit une absorption
differente, independante des repas pour la solution buvable
contrairement aux capsules (tableau I). Ce ph6nomene n'a pas ete
retrouve chez des patients infectes par le VIH au stade sida ou non
[67]. Le schema d'administration optimal des capsules est 200 mg
deux fois par jour [29]. Une forme injectable, disponible aux l~tats-Unis,
permet d'obtenir des concentrations efficaces plus rapidement [85].
L'absorption de I'itracenazole est complexe car elle est d6pendante
au niveau gastrique non seulement du pH, mais aussi de la presence
ou non d'un bol alimentaire. Ainsi, il a 6t6 montre d'une part que
I'utilisation d'antiacides diminue significativement la biodisponibilite de
I'itraconazole, et d'autre part, que I'ingestion concomitante d'une
boisson acide annule transitoirement cet effet [43]. Ce type de boisson
presente alors un reel interet chez des patients hypochlorhydriques
(patients infectes par le VIH, mucoviscidosiques) ou sous traitement
antiacide [43]. L'itraconazole presente un volume de distribution eleve
et une forte liaison aux proteines plasmatiques, notamment & I'albumine.
Cela favorise les interactions medicamenteuses avec des medicaments
fortement lies aux m6mes sites [70]. L'itraconazole possede un
metabolisme hepatique via les enzymes des cytochromes hepatiques
P45oet notamment le GYP 3A4. Son principal metabolite form~ est
I'hydroxyitraconazole, metabolite actif qui presente une meilleure
solubilite. L'hydroxyitraconazole possede une demi-vie apparente
d'61imination plasmatique de I'ordre de 14 h versus 24 _4-9 h pour
I'itraconazole. Cette demi-vie est allongee en cas de cirrhose [33]. La
fraction non metabo]isee de I'itraconazole n'est pas detect6e dans les
urines et seulement 3 ~. 18 % de la dose administree est eliminee dans
les feces [55]. L'itraconazole etant inhibiteur des cytochromes P4~o3A4
intestinaux et hepatiques, de nombreuses interactions m6dica-
menteuses sent observees. Dans le cas de la ropivacai'ne, il a ere
montre chez 8 volontaires sains une diminution de I'aire sous courbe
du metabolite forme par le CYP 3A4 sans incidence significative sur
la substance parente du fait d'une forte variabilite interindividuelle [38].
II est observe une interaction avec les inducteurs enzymatiques comme
la rifampicine, la carbamazepine, le phenobarbital et la phenytd(ne,
susceptibles d'accelerer le metabolisme de I'itraconazole [55].
Parallelement, I'itraconazole, inhibiteur des CYP 3A4 peut modifier la
pharmacocin6tique de nombreux medicaments, notamment avec la
digoxine, la terf6nadine, la cicIosporine, le tacrolimus, le busulfan, le
midazolam, le triazolam, la buspirone, la Iovastatine et la felodipine -
pour lesquels des etudes ont ete men6es chez le volontaire sain ou
le malade [55]. Ceci renforce les arguments en faveur du suivi
therapeutique de I'itraconazole.
Sur le plan analytique, plusieurs techniques de dosages sont
proposees. Les techniques microbiologiques prennent en
consideration la molecule parente et ses metabolites actifs comme
]'hydroxyitraconaz01e.Cependant, ces methodes sont peu sensibles
et poss~dent une mauvaisereproductibilite par rapport A la CLH P [91].
Elles surestiment d'un facteur 3 & 6 la concentration plasmatique de
I'itraconazole par rapport A la CLHP [92], car I'hydroxyitraconazole
represente une part importante de la concentration totale d'itraconazole
mesuree [34]. Les techniques chromatographiques utilisent une
detection spectrophotometrique dans I'UV avec un mode isocratique ;
elles sont semi-automatisables et permettent I'obtention de resultats
dans un delai raisonnable par rapport & la duree des traitements
[18, 56].
Ma]gre des concentrations tres faibles voire ind6tectables dans le LCR,
I'itraconazole est utilise avec succes dans les m6ningites &
Cryptococcus vraisemblablement parce qu'il peut s'accumuler dans
les cellules de I'h6te a.des concentrations elevees [53]. L'itraconazole
Revue Frangaise des Laboratoires, septembre 2004, N° 365
presente une h6patotoxicit6 moindre que celle du k6toconazole [70]
en raison d'une selectivit6 plus importante pour la dem6thylase du
lanesterol du champignon que pour celle du cholesterol humain.
Aucune correlation n'a 6t6 observee entre la concentration plasmatique
d'itraconazole et le resultat clinique [55]. En cas de traitement
prophylactique, differents essais cliniques ont recommand6 une
concentration plasmatique d'itraconazole & T2 h [10, 81] ou
residuelle [55] superieure & 250 #g/L. C,ependant, les resultats de ces
essais sont & interpreter avec prudence en raison du faible nombre
de patients. Par ailleurs, d'autres etudes ont preconis6 une
concentration ou une somme des concentrations residuelles
itraconazole-hydroxyitraconazole superieure & 750 #g/L ou &
1 000 lu-g/L [45, 55]. Lors d'un traitement curatif, des concentrations
residuelles d'itraconazole sup~rieures & 600/lg/L & I'etat d'equilibre
semblent efficaces [67]. En revanche, & T2 h, une concentration
d'itraconazole inferieure & 1 000 #g/L semble predicitive d'un echec
therapeutique [14]. Concernant la toxicite, differentes etudes sur la
solution buvable ent mentr6 que des diarrh6es etaient observ6es pour
des concentrations residuelles comprises entre 643 et 1400 p.g/L [55].
Cependant, il semble que I'origine de ces diarrh6es puisse etre
attribu6e au solvant.
Neanmoins, I'utilite du suivi therapeutique de I'itraconazole est tout de
meme reconnue en raison de I'importante variabilite intra- et inter-
individuelle pharmacocinetique, aussi bien chez le volontaire sain que
les malades. Par ailleurs, le suivi therapeutique permet 6galement de
surveiller I'observance du traitement. Dans tous les cas, le suivi
therapeutique dolt prendre effet apres I'obtention de I'etat d'6quilibre,
soit 1 a. 2 semaines aprCs le debut du traitement. Un dosage
hebdomadaire est fortement recommand6 chez les patients ayant une
infection fongique menagant le pronostic vital, en cas d'echec
therapeutique ou de rechute. Par ailleurs, chez les patients suscep-
tibles de presenter des probl~mes d'absorption ou confront6s & des
interactions m6dicamenteuses, un suivi therapeutique de I'itraconazole
est necessaire. Chez les patients ayant des problemes d'absorption,
le fractionnement de la posologie quotidienne permet d'obtenir une
concentration r6siduelle plus importante.
4.4. Voriconazole
Le voriconazole, nouvel antifongique triazol6, presente le m6canisme
d'action classique des azoles et une structure chimique proche du
fluconazole [37]. II possede une forme orale et une forme intraveineuse,
ce qui est un avantage par rapport A I'itraconazole et A I'amphotericine
B. Ceci permet un relais rapide de la vole intraveineuse vers la vole
orale pour une meilleure prise en charge. II poss6de un spectre d'action
large vis-&-vis des especes d'Aspergillus et de Candida ainsi que de
pathogenes emergents, tels que certaines especes de Scedosporium
et de Fusarium.
Au plan pharmacocin6tique, son absorption est quasi-complete
(tableau I). On note une diminution de I'aire sous la courbe des
concentrations en fonction du temps Iors de la prise concomitante d'un
repas [62]. Afin d'optimiser la biodisponibilite du voriconazole, son
administration au cours des repas est donc deconseillee. Son eli-
mination est caract6risee par une cinetique non-lineaire vraisem-
blablement liee & une saturation du m6tabolisme [59]. L'etat d'#qui-
libre est obtenu en 6 ~. 7 jours de traitement et peut-6tre plus
rapidement lorsque le traitement est d6bute par vole i.v. pendant 7 jours
avec un relais per os [59]. Chez le volontaire sain, on montre une
excel]ente corr61ation entre les concentrations salivaires et
plasmatiques du voriconazole [59]. Son m6tabolisme hepatique est
important (reactions d'oxydation), C'est un substrat des CYP2C9,
2C19 et 3A4 et peut donc presenter des polymorphismes g6n6tiques,
principalement via le CYP2C19. Diverses interactions medica-
menteuses peuvent 6tre obtenues avec des medicaments inducteurs
ou inhibiteursde ces enzymes.C'est notamment le cas avec la warfarine,
43
Pharmacocin~tique des m~dicaments anti-infectieux
anticoagulant m6tabo[is6 par le CYP 2C9 dont la co-administration avec
le voriconazole potentialise I'el6vation du temps de prothrombine. II est
alors recommand6 un suivi regulier de ce parametre biologique afin
d'adapter les posologies de warfarine [63]. Aucun effet cinetique n'a 6te
rapporte lots de I'association du voriconazole & I'erythromycine ou &
I'azithromycine, inhibiteurs du CYP3A4 administres per os [60]. Aucune
interaction n'a 6te montree avec les anti-H2 ni avec I'indinavir chez des
volontaires sains [65].
Dans le cas de I'association avec la ph6nyto'~ne, il a ete montre une
diminution des C ~ et des aires sous courbe du voriconazole de 50 et
70 % respectivement [61]. II convient donc d'augmenter les doses de
voriconazole de 200 & 400 mg deux fois par jour. Parallelement, cette
dose induit une elevation des parametres cinetiques de la phenytdl'ne
necessitant le suivi th6rapeutique individuel [61 ]. Associ6 au tacrolimus
ou & la ciclosporine, le voriconazole inhibe leur metabolisme et impose
6galement le recours & un suivi therapeutique tres regulier [69, 87]. Enfin,
il a 6te montre que le voriconazole n'affectait pas la pharmacocinetique
de la digoxine contrairement & I'itraconazole ou au k6toconazole [64].
Dans un modele murin de candidose, il a 6te montre I'int6r~t du rapport
[ASCO-24h/CMI] comme parametre predictif d'efficacite [4],
Au plan analytique, la comparaison de techniques microbiologiques et
des methodes chromatographiques montre une plus grande precision
et une meilleure exactitude pour la CLHP [52], methode simple
necessitant une detection spectrophotometrique & 255 nm et une
precipitation des proteines avant injection des echantillons seriques
[24, 52].
44
Enfin, le voriconazole est bien tol6re et ne pr6sente que des effets
indesirables moderes et transitoires & type de troubles de la vision,
maux de t6te ou encore vertiges. Son suivi therapeutique peut donc
#tre demande en raison de sa variabilite intra-individuelle, en cas
d'echec therapeutique, du risque de mauvaise observance et/ou pour
permettre une adaptation de sa poselogie en cas d'insuffisance
h¢patocellulaire. Les concentrations plasmatiques maximales
et r6siduelles du voriconazole sont estimees & 4 + 2 mg/L et
1,5 _+0,7 mg/L respectivement [59].
5. Caspofungine
La caspofungine est le chef de file d'une nouvelle classe therapeutique,
les echinocandines. Cet antifongique est un inhibiteur specifique de
la (1,3)-J3-D-glucane synthase, complexe enzymatique responsable de
I'incorporation de glucose dans la paroi fongique et donc de I'integrit6
structurale de la paroi fongique. Les echinocandines sont fongicides.
La caspofungine est indiqu6e dans le traitement de I'aspergillose inva-
sive apr~s 6chec ou intolerance au traitement conventionnel et dans
le traitement de la candidose invasive chez les patients non neutro-
peniques [50].
Au plan pharmacocinetique, la caspofungine est fortement liee & I'al-
bumine (97 %). Elle presente une bonne distribution tissulaire. Sa demi-
vie apparente d'elimination plasmatique est de I'ordre de 9 & 11 h
(tableau I). Son metabolisme est hepatique et produit des derives inac-
RevueFrangaisedes Laboratoires,septembre2004, N° 365
Pharmacocin#tique des medicaments anti-infectieux

tifs. EIle presente une pharmacocinetique non lineaire & forte dose.
Afin d'atteindre plus rapidement la concentration cible de 1 mg/L, une
6. Conclusion
dose de charge est necessaire [75, 76]. Son elimination est urinaire
L a diversite des medicaments antifongiques, leur pharmacocine-
( 4 1 % ) et fecale (35 %). Une adaptation posologique est recom-
tique complexe et variable rendent difficiles les etudes cliniques
mandee en cas d'insuffisance hepatique moderee, mais n'est pas jus-
proposant des recommandations (tableau II). Sile suivi therapeutique
tifiee en cas d'insuffisance renale. Des etudes in vitro ont montre que
de I'amphotericine B n'est pas necessaire, celui de la flucytosine et
I'acetate de caspofungine n'inhibait aucune isoenzyme du CYP450
de I'itraconazole est indispensable. Dans le cas de traitement par flu-
et ne constituait qu'un substrat mediocre de ces enzymes. En
conazole, ketoconazole, voriconazole et caspofungine, le recours ~. un
revanche, la ciclosporine est susceptible d'augmenter I'ASC de la cas-
suivi therapeutique est recommande pour certaines situations parti-
pofungine chez le volontaire sain. D'autre part, il a ete decrit une reduc-
culieres. Les fourchettes therapeutiques ideales sont alors plus ou
tion de la concentration minimale de tacrolimus de 26 %. L'utilisation
moins bien definies. Dans le cas du voriconazole et de la caspofon-
concomitante de caspofungine et d'inducteurs enzymatiques (rifam-
gine, de nouvelles etudes sont attendues afin de preciser les recom-
picine, dexamethasone, efavirenz) peut entrafner une diminution de
mandations notamment chez des patients particuliers tels que les
I'ASC de la caspofungine.
neutropeniques ou les patients de reanimation. La maniabilite du vori-
Le dosage de caspofungine est realis6 par radioimmunologie [94], par conazole risque d'encourager le recours & sa prescription. II convien-
CLH P avec detection fluorimetrique ou spectrometrie de masse [15]. dra alors de suivre sa pharmacocinetique car la sensibilite des souches
Les techniques chromatographiques necessitent une extraction en de champignons risque d'evoluer defavorablement.
phase solide et presentent une limite de detection de 10 #g/L. Le suivi Au total, le suivi therapeutique des antifongiques est recommande
therapeutique peut etre recommande en cas d'echec therapeutique dans certains cas assez bien definis afin d'ameliorer I'efficacite de ces
ou de risque d'interactions medicamenteuses pouvant modifier les traitements longs et co0teux, de limiter leur toxicite et de maftriser les
concentrations circulantes de caspofungine. interactions medicamenteuses.

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