HÉMOSTASE

Surveillance biologique des malades

sous héparine ou sous fondaparinux
Denis Massignona,*

RÉSUMÉ SUMMARY
L’héparine non fractionnée (HNF) et surtout les héparines de bas poids Biological monitoring of heparins and fondaparinux
moléculaire (HBPM) ou le fondaparinux sont largement utilisés dans la Unfractionated heparin (UH) and above all low molecular
prophylaxie et le traitement de la phase aiguë de la maladie thromboem- weight heparin (LMWH) and fondaparinux are widely
bolique veineuse ou artérielle. La surveillance des traitements, nécessaire used for the prevention and treatment of the acute
surtout pour les traitements à doses curatives, est conditionnée par les phase of venous or arterial thrombosis. The laboratory
profils pharmacocinétiques des différentes molécules. Il existe une grande monitoring is based on the pharmacokinetic profiles of
variabilité inter et intra-individuelle de l’activité anticoagulante de l’HNF de the different heparins. There is an important intra and
sorte qu’un contrôle journalier est nécessaire pour tous les patients soit inter individual variability of the anticoagulant response
par le TCA, soit par la détermination de l’activité anti-Xa. Les HBPM et le of UH that makes necessary a daily monitoring for all
fondaparinux avec une biodisponibilité proche de 100 % ont des effets patients either by activated partial thromboplastin time
beaucoup plus prévisibles et la surveillance de l’activité anticoagulante, or by an anti-Xa activity determination. HBPM and
par mesure de l’activité anti-Xa uniquement, concerne essentiellement les fondaparinux because of their heigh bioavailability
patients avec insuffisance rénale ou ceux de poids extrême. Dans tous les have more predictable effects on hemostasis so that
cas, un strict respect des conditions pré-analytiques est requis pour une laboratory monitoring is essentially for patients with
bonne interprétation des résultats. Enfin le contrôle des plaquettes, pour renal dysfunction or with low or high body weight. In
un diagnostic précoce d’une thrombopénie à l’héparine, est systématique any cases preanalytical parameters have to be strictly
dans tous les cas où l’on utilise l’HNF et concerne surtout les malades taken into account for a good interpretation of the
en situation chirurgicale quand c’est une HBPM qui est utilisée et il n’est biological results. At least platelet-count monitoring is
pas nécessaire pour les malades sous fondaparinux. very important for an early detection of type II heparin-
induced thrombocytopenia for all patients with UH and
Héparine – héparines de bas poids moléculaire – pentasaccharide – in surgical patients treated with LMWH.
thrombose – surveillance biologique.
Unfractionated heparin – low molecular weigt heparins –
pentasaccharide – thrombosis – laboratory monitoring.
1. Introduction
Après l’héparine découverte en 1916 par Jay McLean et anticoagulants mais les héparines sont et seront encore
utilisée en thérapeutique dès 1936 (on ne parlait pas alors utilisées dans de nombreuses situations. Selon l’Agence
d’héparine non fractionnée ou d’héparine standard), les nationale de sécurité du médicament [1], la prescription des
héparines de bas poids moléculaire (HBPM) apparues anticoagulants a concerné en 2011 en France 1,7 million
à partir de 1985, puis le pentasaccharide synthétique de personnes pour les HBPM, 54 000 pour l’héparine non
fondaparinux (Arixtra®) à partir de 2002, ont été des amé- fractionnée (HNF), 53 000 pour les nouveaux anticoagu-
liorations notables par leur praticabilité et leur efficacité lants et 1,1 million de personnes pour les anti-vitamines K.
pour la prévention ou le traitement de la phase aiguë des Actuellement l’utilisation de l’HNF est donc relativement
thromboses et embolies pulmonaires. L’arrivée depuis peu faible même si elle a légèrement augmenté depuis 10 ans [1].
de nouveaux anticoagulants neutralisant directement les Elle présente en effet bien des avantages par rapport aux
facteurs IIa ou Xa change notablement certains traitements autres anticoagulants du fait de sa demi-vie courte, de la
possibilité de la neutraliser en cas de surdosage et du fait
qu’elle n’est pas éliminée par voie rénale.
a Laboratoire d’hématologie
Centre hospitalier Lyon-Sud
69495 Pierre-Bénite cedex 2. Rappel sur la pharmacologie
Université Claude Bernard - Lyon 1
Faculté de médecine Charles-Mérieux des héparines et dérivés
* Correspondance 2.1. Héparine non fractionnée
denis.massignon@chu-lyon.fr L’HNF est un mélange hétérogène de glycoaminoglycanes
sulfatés naturels obtenus à partir d’intestins de porc avec
article
ti l reçu le
l 25 janvier,
j i accepté té le
l 27 janvier
j i 2014.
2014 un poids moléculaire de 3 000 à 30 000 Da (en moyenne
© 2014 – Elsevier Masson SAS – Tous droits réservés. 15 000 Da correspondant à 45 monosaccharides).

REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - JUIN 2014 - N°463 // 29

 2.1.1. Mécanisme d’action
L’HNF comme les HBPM exercent leur activité anticoagu-
lante essentiellement après liaison à l’antithrombine (AT),
par l’intermédiaire d’une séquence pentasaccharidique
présente dans environ 30 % des préparations d’héparine.
Cette liaison entraîne un changement de la conformation
spatiale de l’AT dont le site réactif arginine se trouve
alors particulièrement accessible au site sérine des
protéases de la coagulation permettant l’établissement
d’une liaison covalente [2]. Il y a alors une neutralisation
immédiate et irréversible (vitesse multipliée par 1 000) de
plusieurs facteurs activés de la coagulation, essentiel-
lement la thrombine (facteur IIa) et le facteur Xa. L’HNF
possède des activités anti-IIa et anti-Xa équivalentes.
La neutralisation du facteur IIa nécessite que l’héparine
se fixe à la fois à l’AT et au facteur activé, ce qui n’est
possible qu’avec les chaînes de grande taille, d’un poids
moléculaire supérieur à 5 400 Da (> 18 saccharides).
En revanche, pour la neutralisation immédiate du fac-
teur Xa, l’héparine se fixe uniquement à l’AT, toujours
par la séquence pentasaccharidique, le facteur Xa se
liant ensuite uniquement à l’AT activée. Ceci explique
qu’une molécule d’héparine de bas poids moléculaire
(< 5 400 Da) et a fortiori le fondaparinux (Arixtra®) qui est
la réplique synthétique du pentasaccharide ne peuvent
pas avoir d’activité anti-IIa. La molécule d’héparine, HNF
ou HBPM, et le pentasaccharide synthétique, après
avoir activé une molécule d’AT peuvent se dissocier du
complexe ternaire héparine-AT-facteur activé et former
un complexe avec une autre molécule d’antithrombine
qui est alors activée [2]. La neutralisation immédiate
des facteurs activés entraîne un arrêt de l’extension du
thrombus en cours de formation. Les héparines n’ont
pas d’action fibrinolytique. La dégradation du thrombus
se fait ensuite par la fibrinolyse naturelle (ou éventuel-
lement se fait mal).
Il y a deux autres modes d’action des héparines. Les
héparines, HNF et HBPM, mais pas le pentasaccharide,
entraînent une libération du TFPI (tissue factor pathway
inhibitor) de la surface de l’endothélium vasculaire et aug-
mentent son affinité pour le facteur Xa. Il y a activation de
la formation d’un complexe quaternaire facteur Xa/TFPI/
facteurVIIa/facteur tissulaire, au sein duquel le facteur Xa, le
facteur VIIa et le facteur tissulaire n’ont plus d’activité, ce qui
entraîne une diminution de la génération de thrombine [3].
Tableau I – Poids moléculaires moyens des différentes
héparines et rapport activité anti-Xa/activité anti-IIa.
Poids moléculaire Rapport
moyen anti-Xa/anti-IIa
Héparine non fractionnée 15 000 1 tiques, aux cellules endothéliales et aux macrophages.
HBPM
Tinzaparine (Innohep®) 6 800 1,8
®
Daltéparine (Fragmine ) 5 600 2,5
Nadroparine (Fraxiparine®) 3 600 3,3
Enoxaparine (Lovenox®) 3 200 3,9
Fondaparinux (Arixtra®) 1 700 anti-Xa exclusif
30 // REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - JUIN 2014 - N°463
Enfin à des concentrations plus fortes que celles obtenues
dans la pratique, et indépendamment du pentasaccharide,
les grandes chaînes d’héparine (de plus de 24 sucres)
activent une autre protéine, l’héparine cofacteur II, qui
acquiert une activité anti-IIa [4].
2.1.2. Pharmacocinétique
L’héparine n’est pas absorbée par voie digestive et doit être
injectée en intraveineuse sous-forme d’héparine sodique,
ou en sous-cutanée sous-forme d’héparine calcique
(Calciparine®). L’héparine ne franchit pas les séreuses ni
la barrière placentaire et peut donc être utilisée chez la
femme enceinte.
La demi-vie de l’HNF dépend de la dose et de la voie
d’administration. Par voie IV, la demi-vie est courte [5],
au maximum de 60 à 90 min, et augmente quand la dose
injectée augmente. En sous-cutanée, la demi-vie est plus
longue, avec un pic entre la 2e et la 3e heure et une demi-vie
de 3 à 6 h d’où un rythme d’injections de 2 ou 3 par jour.
Les grandes molécules d’héparine, porteuses de nom-
breuses charges électronégatives, peuvent se fixer de
manière non spécifique à diverses protéines comme le
fibrinogène, la fibronectine, l’histidine rich glycoprotein, le
facteur 4 plaquettaire [6]. Cela détourne alors l’héparine
de l’antithrombine, et donc de son action anticoagulante,
tout spécialement dans les états inflammatoires qui s’ac-
compagnent d’une synthèse accrue d’un grand nombre
de protéines. D’autres molécules d’héparine peuvent se
fixer à des cellules (macrophages, cellules endothéliales)
qui vont modifier également la pharmacocinétique. Ces
liaisons non spécifiques des longues chaînes contribuent
à la biodisponibilité faible des HNF, de l’ordre de 30 %, à
une grande variabilité intra et interindividuelle des effets
anticoagulants et à la résistance à l’héparine. Après dégra-
dation par une héparinase hépatique, l’élimination s’effectue
pour les chaînes longues par voie rénale et par le système
réticuloendothélial et pour les chaînes courtes uniquement
par voie rénale.
2.2. Les héparines de bas poids moléculaire
Les HBPM sont des préparations obtenues à partir des
HNF par des procédés variables suivant les fabricants
(dépolymérisation chimique ou enzymatique). De ce fait,
les HBPM ne sont pas identiques entre elles. Elles ont
des poids moléculaires variables qui s’expliquent par des
proportions variables de chaînes courtes (poids molécu-
laire inférieur à 5 400 Da) et de chaînes longues. Plus le
poids moléculaire est bas et plus le rapport entre activité
anti-Xa et activité anti-IIa est élevé (tableau I) et plus l’éli-
mination de l’héparine se fait par le rein. Contrairement
aux HNF, les HBPM se fixent peu aux protéines plasma-
Après injection sous-cutanée, leur biodisponibilité est
proche de 100 %, leur effet est constant et prévisible, et
en conséquence la surveillance biologique est simplifiée.
La demi-vie des HBPM ne dépend pas de la dose et est
de 3 à 6 h après injection sous-cutanée [5]. L’élimination
des HBPM se fait essentiellement par voie rénale d’où
une contre-indication dans les traitements curatifs chez
les patients avec une clairance à la créatinine inférieure
à 30 ml/minute.

2.3. Le fondaparinux
Le fondaparinux (Arixtra®) se lie de manière sélective à
l’AT, entraînant une neutralisation exclusive du facteur Xa.
Après injection sous–cutanée il est rapidement absorbé,
sa biodisponibilité est proche de 100 % et la concentration
plasmatique maximale est atteinte après 2 h seulement. Il a
une demi-vie d’environ 17 h quelle que soit la dose injectée.
Comme les HBPM, le fondaparinux se lie très peu aux pro-
téines plasmatiques, ce qui entraîne une pharmacocinétique
linéaire et une réponse anticoagulante prévisible. Il ne se lie
pas en particulier au facteur 4 plaquettaire, d’où l’absence
de TIH. Du fait de sa longue demi-vie, une injection par jour
par voie sous-cutanée est suffisante. Son élimination se fait
exclusivement par voie rénale, d’où sa contre-indication dans
les traitements curatifs chez les patients avec une clairance
à la créatinine inférieure à 30 ml/minute.
3. Surveillance biologique
Avant tout traitement anticoagulant est réalisé un bilan bio-
logique qui comprend un hémogramme, en particulier une
numération des plaquettes en vue d’un éventuel diagnostic
ultérieur de TIH, un bilan de coagulation avec TP, TCA. On
réalise un dosage systématique de la créatinine chez les plus
de 75 ans avec détermination de la clairance à la créatinine
par la formule de Cockcroft pour évaluer la fonction rénale [7].
3.1. Phase pré-analytique [5]
3.1.1 Moment du prélèvement
Le respect du moment du prélèvement est essentiel pour
une bonne interprétation du résultat.
Pour l’HNF, dans le cas d’une administration par voie vei-
neuse continue, le prélèvement doit être fait après 4 à 6 h
après le démarrage de la perfusion ou après un changement
de posologie et à n’importe quel moment si la posologie
est constante. Si l’administration est faite par voie sous-
cutanée (avec Calciparine®) le prélèvement est fait à mi-
temps entre 2 injections, concrètement à la 6e heure s’il
y a 2 injections par jour, à la 4e heure s’il y a 3 injections.
Dans le cas d’un traitement par HBPM ou par fondaparinux,
l’activité anti-Xa, quand il est nécessaire de la connaître,
doit être mesurée au pic de l’activité c’est-à-dire :
r 2 à 3 h après injection du fondaparinux (Arixtra®) ;
r ou 3 à 4 h après la 2e ou 3e injection de l’HBPM s’il y a 2 injec-
tions par jour (avec Fraxiparine®, Lovenox® ou Fragmine®) ;
r ou 4 à 6 h après l’injection du 2e jour pour les HBPM en
monoinjection (avec Innohep® et Fraxodi®).
3.1.2. Prélèvement, transport, centrifugation
Le prélèvement doit être réalisé sur citrate trisodique 0,105 M
à 0,109 M par ponction veineuse directe, au bras opposé
à la perfusion d’héparine. Il faut éliminer les 2 premiers ml
de sang (prélèvement dans un premier tube sans anticoa-
gulant) pour diminuer l’activation de la coagulation et des
plaquettes entre le moment du prélèvement et le moment
de la centrifugation. L’activation des plaquettes entraîne une
libération du facteur 4 plaquettaire qui neutralise progressi-
vement l’héparine, essentiellement l’HNF. Ceci rend néces-
saire une centrifugation dans l’heure qui suit le prélèvement.
HÉMOSTASE
En cas de traitement tardif du prélèvement, il y a neutralisation
d’une partie de l’héparine entraînant un raccourcissement
du TCA et une sous-estimation de l’activité anti-Xa. Si le
traitement ne peut être réalisé dans l’heure, le prélèvement
doit être réalisé sur le mélange CTAD (citrate 0,109 M,
théophylline, adénosine, dipyridamole) qui permet de pro-
longer jusqu’à 4 h le délai entre le prélèvement et la centrifu-
gation [8]. La centrifugation est de 2 500 g pendant 15 min.
3.2. Surveillance d’un traitement par HNF
Le traitement préventif des thromboses en chirurgie ou en
médecine ne nécessite pas habituellement de surveillance de
la coagulation quelle que soit l’héparine utilisée. Néanmoins en
chirurgie à haut risque de thrombose (chirurgie orthopédique
surtout), il est préconisé quand l’HNF est encore utilisée de
rechercher une légère hypocoagulabilité de manière à générer
un TCA de 1,2 à 1,3 fois le temps du témoin [9].
Dans les traitements curatifs, du fait de la grande varia-
bilité intra et interindividuelle de l’effet anticoagulant des
HNF, une surveillance biologique de l’effet anticoagulant
est nécessaire chaque jour pour maintenir une anticoagu-
lation efficace tout en minimisant le risque hémorragique.
Deux tests peuvent être utilisés : le TCA et la détermination
de l’activité anti-Xa de l’héparine.
3.2.1. Le TCA
Le TCA est un test très utilisé pour la surveillance des HNF
mais il présente deux inconvénients.
r Il existe une sensibilité variable des réactifs utilisés pour
la détermination du TCA des malades sous HNF [10-13].
Les ratios TCA malade/TCA témoin définis historique-
ment de 1,5 à 3 apparaissent peu sûrs. Il est nécessaire
de connaître les TCA correspondant aux extrêmes de
la zone thérapeutique d’activité anti-Xa qui est en juil-
let 2012 de 0,2 à 0,6 UI aXa/mL pour les malades traités
pour une thrombose veineuse profonde ou une embolie
pulmonaire [1]. Dans une étude récente [10] réalisée avec
15 réactifs TCA disponibles en France, les ratios TCA
malade/TCA témoin correspondant à une activité de
0,7  UI aXa/mL variaient de 3 à 12 [0,7UI/ml était la limite
supérieure de la zone thérapeutique dans le document
de l’Afssaps de 2009 [7]. Dans cette étude, les labora-
toires utilisaient tous le même analyseur de coagulation
et il est probable que la dispersion des résultats aurait
été augmentée en utilisant des appareils différents [14].
Chaque laboratoire devrait donc définir pour le couple
réactif TCA/automate les ratios de TCA correspondant
à la zone thérapeutique de 0,2 à 0,6 UI aXa/mL. Ce pro-
blème n’est pas simple. Surcharger un pool de plasmas
normaux avec différentes concentrations d’héparine qui
encadrent la zone thérapeutique est très artificiel car
on ne prend pas en compte la métabolisation in vivo de
l’héparine et car la fixation non spécifique de l’héparine
sur les protéines d’un plasma surchargé en héparine
in vitro est faible (en particulier les taux des protéines
de l’inflammation d’un plasma normal sont normaux).
La meilleure manière de procéder est de calculer la cor-
respondance entre activité anti-Xa et TCA pour un grand
nombre de malades mais ce problème est mal résolu [15, 16].
Pour des raisons analytiques (mauvaise répétabilité), il
semble nécessaire d’écarter les réactifs trop sensibles qui
REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - JUIN 2014 - N°463 // 31
 donnent des TCA supérieurs à 150 s pour une activité anti-Xa
de 0,7 UI aXa/mL [17].
Enfin cette diversité de zones thérapeutiques en fonction des
couples automate/réactif peut être une source de confusion
pour le clinicien comme l’était jusqu’à l’avènement de l’INR
il y a 30 ans, la diversité des zones thérapeutiques des TP
des malades sous anti-vitamine K en fonction des throm-
boplastines utilisées.
r Plusieurs facteurs liés à la pathologie du malade sont sus-
ceptibles d’influer sur le TCA du malade sous HNF : un
lupus anticoagulant qui n’aura pas été toujours détecté
dans le bilan pré-thérapeutique, un déficit isolé ou des
déficits combinés de plusieurs facteurs de la coagulation
(insuffisance hépatique, relais héparine-anti-vitamine K)
allongent le TCA. À l’inverse, dans un syndrome inflam-
matoire des taux élevés de facteur VIII ou de fibrinogène
tendent à le raccourcir.
Au final, la difficulté à déterminer la zone thérapeutique avec
le couple réactif TCA/automate et les facteurs autres que
l’héparine qui influencent le TCA doivent faire préférer la déter-
mination de l’activité anti-Xa par une technique amydolytique.
3.2.2. La détermination de l’activité anti-Xa
Elle doit être réalisée par une technique amidolytique qui
a l’avantage ne pas être influencée par les paramètres qui
modifient le TCA. Il faut disposer d’une gamme d’étalon-
nage spécifique. L’effet anticoagulant optimal de l’HNF à
dose curative correspond à une activité anti-facteur Xa
comprise 0,2 à 0,6 UI aXa/mL [1] (tableau II).
3.3. Surveillance d’un traitement par HBPM
ou par fondaparinux
HBPM et fondaparinux ont un effet anticoagulant davan-
tage prévisible d’où l’absence d’adaptation des doses à
des tests d’hémostase pour la plupart des malades [1].
La surveillance biologique dans un traitement curatif par
HBPM n’a pas pour but d’apprécier l’efficacité du traite-
ment mais de détecter une accumulation :
r dans une insuffisance rénale modérée (clairance à la
créatinine de 30 à 60 ml/min) en particulier chez les
sujets de plus de 75 ans ;
r chez les sujets ayant un poids inférieur à 50 kg ou supé-
rieur à 100 kg ;
r en cas de traitement de plus de 10 jours ;
r en cas d’hémorragie.
Le tableau III rapporte les valeurs moyennes d’activité
anti-Xa (+/- 1 écart type) fournies par les fabricants et
publiées dans le Vidal.
Le TCA est souvent allongé dans un traitement curatif par
HBPM. L’allongement du TCA est relié à l’activité antithrom-
bine de l’héparine, et est tout à fait notable avec Innohep®
(ratio activité anti-Xa/anti-IIa = 1,8). Quatre heures après
l’injection d’une dose curative de Tinzaparine (Innohep®) le
TCA peut être augmenté de 2 à 3 fois [18]. Le TCA ne doit
pas être utilisé pour ajuster le traitement.
Le fondaparinux est utilisé en une seule injection par jour à
dose fixe et ne nécessite pas de surveillance biologique systé-
matique de l’activité anti-facteur Xa [1]. Ses contre-indications
et précautions d’usage sont les mêmes que pour les HBPM

Tableau II – Héparine non fractionnée : posologies et surveillance des traitements curatifs.

Heure de
Voie d’administration Posologie TCA Activité anti-Xa
prélèvement

Bolus de 70UI/kg (1) 1,5 à 3 fois le témoin

Perfusion veineuse 4 h après
Héparine sodique puis perfusion de A ajuster suivant 0,2 à 0,6 UI aXa/mL
continue début de perfusion
20 UI/kg/h les réactifs
1,5 à 3 fois le témoin
Héparine calcique 500 UI/kg/24 h en À mi-temps entre
Sous-cutanée À ajuster suivant 0,2 à 0,6 UI aXa/mL
(Calciparine®) 2 ou 3 injections SC 2 injections
les réactifs
1. Bolus de 50 UI/kg chez les personnes âgées.

Tableau III – Héparines de bas poids moléculaire : posologies et surveillance des traitements curatifs.

Activité anti-Xa (UI aXa/mL)

Heure de
HBPM Indication Posologie
prélèvement Valeurs moyennes Seuil de
m ± sd surdosage

TVP constituées
Nadroparine 2 injections/jour 3 à 4 h
Angor instable 1,01 ± 0,18 Non déterminé
(Fraxiparine®) 85 UI/kg/12 h après la 3e injection
Infarctus du myocarde sans onde Q

Enoxaparine TVP avec ou sans EP 2 injections/jour 3 à 4 h

1,20 ± 0,17 Non déterminé
(Lovenox®) Syndrome coronarien aigu 100 UI/kg/12 h après la 3e injection

TVP constituées
Dalteparine 2 injections/jour 3à4h
Angor instable 0,59 ± 0,25 1
(Fragmine®) 100 à 120 UI/kg/12 h après la 3e injection
Infarctus du myocarde sans onde Q

Nadroparine 1 injection/jour 4à6h

TVP constituées 1,34 ± 0,15 < 1,8
(Fraxodi®) 171 UI/kg/24 h après la 2e injection

Tinzaparine TVP constituées 1 injection/jour 4à6h

0,87 ± 0,15 < 1,5
(Innohep®) EP sans signe de gravité 175 UI/kg/24 h après la 2e injection
TVP : thrombose veineuse profonde ; EP : embolie pulmonaire.

32 // REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - JUIN 2014 - N°463


Tableau IV – Fondaparinux : posologies et surveillance des traitements curatifs.
Indication Posologie
Fondaparinux TVP constituées 1 injection/jour
(Arixtra®) EP sans signe de gravité 7,5 mg/24 h (1)
Fondaparinux 1 injection/jour
Syndrome coronarien aigu
(Arixtra®) 2,5 mg/24 h
(1) Posologie pour un patient de 50 à 100 kg.
(insuffisance rénale en particulier) [19]. Une mesure de l’activité
anti-FXa peut être effectuée dans des situations rares : avant
une intervention chirurgicale urgente, en cas d’apparition
d’une insuffisance rénale aiguë, ou en cas de saignement. Le
tableau IV rapporte les valeurs moyennes rapportées dans
la monographie du Vidal.
3.4. Diagnostic de thrombopénie
à l’héparine (TIH)
Rappelons que lors d’un traitement par HNF ou par HBPM,
il est indispensable de réaliser une numération plaquettaire
avant ou pendant les premières 24 h de traitement. Il existe
deux types de TIH.
r Des TIH de type 1, fréquentes (20 % avec les HNF), précoces
(dans les premiers jours du traitement), modérés (baisse
de moins de 30 % des plaquettes), transitoires. Elles ne
nécessitent pas un arrêt du traitement.
r Des TIH de type 2 qui surviennent le plus souvent après le
5e jour d’un traitement par héparine, préventif ou curatif.
Une TIH est évoquée devant un nombre de plaquettes
inférieur à 150 Giga/L et/ou une diminution du nombre des
plaquettes supérieure à 30 % par rapport au compte pla-
quettaire d’avant le traitement, en l’absence d’autre cause
de thrombopénie [1]. La TIH est associée chez un malade
sur deux à des complications thrombotiques veineuses
et/ou artérielles.
Le mécanisme de survenue des TIH fait surtout intervenir
des anticorps anti- facteur 4 plaquettaire de classe IgG [20].
Ces anticorps sont dirigés contre les complexes héparine-
PF4 et les complexes tri-moléculaires ainsi formés se fixent
par le fragment Fc des IgG sur des récepteurs plaquettaires
spécifiques. Il se produit alors une activation plaquettaire
avec agrégation plaquettaire et libération de microparticules
phospholipidiques procoagulantes.
Les TIH apparaissent surtout quand deux conditions sont
réunies : 1/ chirurgie orthopédique ou cardiovasculaire qui
s’accompagnent d’une forte activation des plaquettes donc
d’une libération intra vasculaire de grandes quantités de PF4 ;
2/ utilisation d’une héparine très riche en groupements sulfate
chargés négativement. Cela entraîne une affinité importante
pour le PF4 qui est riche en acides aminés basiques chargés
positivement. Cette situation se retrouve surtout avec l’hépa-
rine standard, jusqu’à 5 % des malades opérés d’une prothèse
totale de hanche ou 3 % après chirurgie cardiovasculaire. Le
risque est très inférieur à 1 % avec les HBPM et nul avec le
pentasaccharide qui ne se lie pas au PF4 [21].
En conséquence la surveillance des plaquettes est :
r systématique pour les malades sous HNF, avec 2 numé-
rations plaquettaires par semaine pendant 3 semaines
HÉMOSTASE
Dosage
Heure de prélèvement
Valeurs moyennes Seuil de surdosage
1,41 μg/mL
2 à 3 h après injection Non déterminé
(0,97 - 1,92)
2 à 3 h après injection 0,50 μg/mL Non déterminé
puis 1 fois par semaine jusqu’à l’arrêt du traitement, que
le traitement soit préventif ou curatif, dans un contexte
médical ou chirurgical ;
r systématique pour les malades sous HBPM [22] dans
un contexte chirurgical (2 numérations/semaine pendant
3 semaines puis 1 fois par semaine) qu’il s’agisse d’un
traitement curatif ou préventif ;
r non systématique pour les malades sous HBPM (18) dans
un contexte non chirurgical/non traumatique (risque de
TIH < 0,1 %). La surveillance concerne alors les patients
à risque (antécédents d’exposition à l’héparine non frac-
tionnée ou aux HBPM dans les 6 derniers mois, ou patient
avec comorbidité importante) [1] ;
r le traitement par fondaparinux ne nécessite pas de surveil-
lance des plaquettes [1].
Dans tous les cas, une surveillance systématique de la numé-
ration plaquettaire, avec l’idée d’une possible TIH, doit être
faite lors de la survenue :
r d’un épisode thromboembolique artériel et/ou veineux alors
que le malade avait un traitement préventif ;
r d’une lésion cutanée douloureuse au site d’injection ;
r d’une manifestation anaphylactoïde en cas d’administration
d’HNF intraveineuse faisant suite à un traitement héparinique
prescrit dans les 3 à 6 mois précédents.
4. Hémorragies
Les hémorragies sont les complications les plus fréquentes
des traitements par héparines avec une incidence de l’ordre
de 5 % dans les traitements curatifs, de 1 à 2 % dans les
traitements préventifs [23]. L’incidence varie suivant de nom-
breux paramètres : l’intensité du traitement, le mode d’admi-
nistration, la durée du traitement, l’âge (détérioration de la
fonction rénale), un poids inférieur à 40 kg, les pathologies
associées, tout particulièrement l’insuffisance rénale, l’insuf-
fisance hépatique ou des lésions méconnues (digestives ou
cérébrales), les traitements associés (aspirine, antiagrégants,
anti-inflammatoires non stéroïdiens, corticoïdes,…).
S’agissant de l’HNF, du fait de sa demi-vie courte, l’arrêt
temporaire de la perfusion lors d’un gros surdosage sans
hémorragie permet de retrouver rapidement un taux nor-
mal. Le sulfate de protamine qui est l’antidote de l’héparine
ne doit être utilisé qu’en cas d’hémorragie sévère car il est
allergisant et peut entraîner des réactions anaphylactiques.
Du fait que le sulfate de protamine favorise par lui-même
les saignements et également pour prendre en compte la
résorption retardée de l’anticoagulant quand il est injecté en
sous-cutané on réalise une injection intraveineuse lente de
sulfate de protamine en 2 ou 3 injections avec des contrôles
REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - JUIN 2014 - N°463 // 33
 de TCA ou d’activité anti-Xa 15 minutes après l’injection et
surtout un examen clinique des saignements pour ajus-
ter au mieux les injections. Un milligramme de protamine
(100 UAH) est nécessaire pour neutraliser 100 UI d’héparine.
La dose de protamine utile est fonction de la dose d’héparine
injectée, du temps écoulé depuis l’injection de l’héparine, et
du mode d’administration (IV ou sous-cutané).
Concernant les HBPM, le problème est plus compli-
qué, même si la posologie et le mode d’administration
du sulfate de protamine sont les mêmes que pour l’HNF.
Le sulfate de protamine neutralise 100 % de l’activité anti-IIa
mais seulement 60 % de l’activité anti-Xa. Il y a une anta-
gonisation variable selon le ratio anti-Xa/anti-IIa des HBPM.
Cette antagonisation est considérée complète jusqu’à une
activité anti-Xa double de l’activité anti-IIa, ce qui est le cas
de la tinzaparine (Innohep®) dont le ratio anti-Xa/anti-IIa est
de 1,8 ; en revanche, la protamine n’antagonise que 60 %
environ de l’effet de l’enoxaparine (Lovenox®) qui a un ratio
anti-Xa/anti-IIa de 3,9.
Le fondaparinux ne peut pas être neutralisé par le sulfate de
protamine. Le facteur VIIa recombinant humain (Novoseven®)
a été proposé avec succès dans le traitement d’hémorragies
sévères secondaires à un surdosage de fondaparinux [24].
5. Les résistances à l’héparine
Il faut bien différentier résistance biologique et résistance clinique.
Les résistances biologiques à l’HNF et sans traduction clinique
sont fréquentes. On parle de résistance à l’héparine pour un
malade sous HNF lorsque dans un contexte de thrombose vei-
neuse un accroissement progressif des doses d’héparine, supé-
rieures à 35 000 UI/24 h, est nécessaire pour maintenir le TCA
dans la fourchette thérapeutique définie par le laboratoire [25].
Au cours d’une chirurgie cardiaque avec CEC, la résistance
à l’héparine a été définie, de façon uniquement biologique,
comme un allongement insuffisant de l’ACT (activated clotting
time ou temps de coagulation activée) après l’injection d’une
dose donnée d’héparine non fractionnée [26].
Cette résistance peut être due à un rare déficit en AT, respon-
sable d’une vraie résistance in vivo, mais on a très souvent
une pseudo-résistance à l’HNF surveillée par le TCA due à
un taux de facteur VIII fréquemment élevé en phase aiguë
de maladie thromboembolique, l’activité anti-Xa est alors
efficace. Pour un malade sous HNF, un TCA insuffisamment
allongé avec une activité anti-Xa trop basse doit faire évo-
quer une activation des plaquettes lors d’un prélèvement
difficile avec libération de F4P, un non-respect des délais
Références
[1] Les anticoagulants en France 2012 : état des lieux et surveillance.
Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé
(ANSM) juillet 2012. In :
http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/90
1e9c291a545dff52c0b41365c0d6e2.pdf
[2] Hirsh J, Warkentin TE, Shaughnessy SG, et al. Heparin and low-mole-
cular-weight heparin : mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing,
monitoring, efficacy, and safety. Chest 2001;119(Suppl.1) :64S-94S.
[3] Alban S, Gastpar R. Plasma levels of total and free tissue factor
pathway inhibitor (TFPI) as individual pharmacological parameters of
various heparins. Thromb Haemost 2001;85(5):824-9.
34 // REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - JUIN 2014 - N°463
de transport permettant une neutralisation significative de
l’HNF par le F4P (intérêt des tubes CTAD), un non-respect de
l’horaire de prélèvement, un défaut d’administration de l’HNF.
In vivo, la survenue d’une thrombose ou l’extension d’une
thrombose préexistante sous héparine (HNF ou HBPM) à
dose curative doit faire évoquer un déficit en AT ou une
TIH de type 2.
6. Conclusion
Malgré l’arrivée des nouveaux anticoagulants oraux anti-IIa
ou anti-Xa directs, les héparines n’ont pas fini d’être utilisées,
en particulier dans la phase aiguë des thromboses artérielles
ou veineuses. Les effets anticoagulants de l’HNF ont une
grande variabilité inter et intra-individuelle qui nécessite
de réaliser des contrôles biologiques journaliers lors des
traitements curatifs mais l’HNF a une demi-vie courte, elle
peut être administrée chez les insuffisants rénaux avec un
risque faible d’accumulation et elle peut être neutralisée en
cas d’hémorragie. Pour la surveillance des traitements par
HNF, un TCA journalier est très souvent pratiqué. La four-
chette de ratio à atteindre TCA malade/TCA témoin a été
définie historiquement de 1,5 à 3 mais doit être redéfinie
avec le couple réactif/automate du laboratoire car il existe
une sensibilité assez variable des réactifs du commerce
céphaline + activateur vis-à-vis de l’HNF. Le plus simple
est la détermination de l’activité anti-Xa, à réaliser chaque
jour également pour l’HNF et qui doit être comprise entre
0,2 et 0,6 UI/ml. La détermination de l’activité anti-Xa permet
en outre de s’affranchir d’autres paramètres biologiques
qui influent sur le TCA, l’augmentation du facteur VIII en
particulier qui crée une pseudo-résistance à l’héparine.
Les HBPM et le fondaparinux ont des effets biologiques
stables et prévisibles mais sont éliminés par voie rénale de
sorte que la surveillance biologique, uniquement par déter-
mination de l’activité anti-Xa, concerne essentiellement les
personnes ayant une insuffisance rénale modérée (Ils sont
contre-indiqués dans l’insuffisance rénale sévère) ou ceux
qui ont un poids inférieur à 50 kg pour s’assurer qu’il n’y a
pas une accumulation pouvant entraîner une hémorragie.
La surveillance de la numération plaquettaire doit être stricte
avec l’HNF, tant en traitement préventif que curatif, mais
s’est bien allégée dans les traitements par HBPM.
Déclaration d’intérêts : l’auteur déclare ne pas avoir de conflits
d’intérêts en relation avec cet article.
[4] Tollefsen DM, Majerus DW, Blank MK. Heparin cofactor II :
purification and properties of a heparin dependant inhibitor of thrombin
in human plasma. J Biol Chem 1982;257(5):2162-9.
[5] Garcia DA, Baglin TP, Weitz JI, et al. Parenteral anticoagulants :
Anti-thrombotic therapy and prevention of thrombosis. American col-
lege of chest physicians. Evidence-based clinical practice guidelines
(9th Edition). Chest 2012;141(2):24S-43S.
[6] Capila I, Linhardt RJ. Heparin-protein interactions. Angew Chem Int
Ed Engl 2002;41(3):390-412.
[7] Prévention et traitement de la maladie thromboembolique vei-
neuse en médecine. Recommandations. Afssaps décembre 2009. In :
http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/
ae4209ebc36d7164d4b7c876ddeaabab.pdf

[8] Recommandations du Groupe d’études sur l’hémostase et la throm-
bose (GEHT) : Les variables préanalytiques en hémostase. Sang Thromb
Vaiss 1998;(10):26-8.
[9] Leyvraz PF, Richard J, Bachmann F, et al. Adjusted versus fixed-
dose subcutaneous heparin in the prevention of deep vein thrombosis
after total hip replacement. N Engl J Med 1983;309(16):954-8.
[10] Gouin-Thibaut I, Martin-Toutain I, Peynaud-Debayle E, et al. AGEPS
Hemostasis Group. Monitoring unfractionated heparin with APTT :
A French collaborative study comparing sensitivity to heparin of
15 APTT reagents Thromb Res 2012;129(5):666-7.
[11] Guervil DJ, Rosenberg AF, Winterstein AG, et al. Activated par-
tial thromboplastin time versus anti-factor Xa heparin assay in moni-
toring unfractionated heparin by continuous intravenous infusion. Ann
Pharmacother 2011;45(7-8):861-8.
[12] van den Besselaar AM, Sturk A, Reijnierse GL. Monitoring of
unfractionated heparin with the activated partial thromboplastin time :
determination of therapeutic ranges. Thromb Res 2002;107(5)235-40.
[13] Kitchen. S, Problems in laboratory monitoring of heparin dosage. Br
J Haematol 2000;111(2):397-406.
[14] Cuker A, Raby A, Moffat KA, et al. Interlaboratory variation in
heparin monitoring : lessons from the quality management program of
Ontario coagulation surveys. Thromb Haemost 2010;104 (4):837-44.
[15] Cuker A. Unfractionated heparin for the treatment of venous throm-
boembolism : best practices and areas of uncertainty. Semin Thromb
Hemost. 2012;38(6):593-9.
[16] Cuker A, Ptashkin B, Konkle BA, et al. Interlaboratory agreement
in the monitoring of unfractionated heparin using the anti--factor
Xa-correlated activated partial thromboplastin time. J Thromb Haemost
2009;7(1) 80-6.
[17] Gouin-Thibault I, Lecompte T, Sie P, et al. Héparines, dérivés hépa-
riniques et antagonistes de la vitamine K. Maniement, surveillance bio-
logique, gestion des complications. GEHT décembre 2012. In :
HÉMOSTASE
http://site.geht.org/UserFiles/file/Enseignement/Traitements_anti-
coagulants_heparines_AVK.pdf
[18] Cambus JP, Saivin S, Heilman JJ, et al. The pharmacodynamics of
Tinzaparin in healthy volunteers. Br J Haematol 2002;116(3):1-4.
[19] Hirsh J, Bauer KA, Donati MB, et al. Parenteral anticoagulants :
American college of chest physicians. Evidence-based clinical practice
guidelines (8th Edition). Chest 2008;133(6suppl.) :141S-59S.
[20] Pouplard C, Regina S, Gruel Y. Thrombopénies et thromboses
induites par l’héparine : un syndrome clinico-biologique severe. Rev Fr
Lab 2006;378:49-58.
[21] Rauova L, Poncz M, McKenzie SE, et al. Ultralarge complexes of
PF4 and heparin are central to the pathogenesis of heparin-induced
thrombocytopenia. Blood 2005;105(1):131-8.
[22] Afssaps. Modification des recommandations sur la surveillance
plaquettaire d’un traitement par héparine de bas poids moléculaire.
Oct. 2011. In : http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/
application/58af9a851799004cfc1317baf34a70c9.pdf
[23] Schulman S, Beth RJ, Kearon C, et al. Hemorrhagic complications
of anticoagulant and thrombolytic treatment : American college of chest
physicians. Evidence-based clinical practice guidelines (8th Edition).
Chest 2008;133(6suppl) :257S-98S.
[24] Bijsterveld NR, Moons AH, Boekholdt SM, et al. Ability of recom-
binant factor VIIa to reverse the anticoagulant effect of the pentasac-
charide fondaparinux in healthy volunteers. Circulation 2002;106(20):
2550-4.
[25] Levine MN, Hirsh J, Gent M, et al. A randomized trial comparing
activated thromboplastin time with heparin assay in patients with acute
venous thromboembolism requiring large daily doses of heparin. Arch
Intern Med 1994;154(1):49-56.
[26] Commin PL, Corbeau JJ, Blanloeil Y. Heparine, protamine, anti-
fibrinolytiques, In : Janvier G, Lehot JJ (Eds), Circulation extracorporelle :
principes et pratique. 2e éd. Arnette, Rueil-Malmaison, 2004:251-8.
REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - JUIN 2014 - N°463 // 35