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LES ANTIPALUDIQUES
D’ORIGINE NATURELLE
Gnosie ph4

1
 Plan

1. GENERALITES: Rappels sur le Paludisme

2. LES ANTIPALUDIQUES D’ORIGINE

NATURELLE

a. Les alcaloïdes des quinquinas

b. Les lactones sesquiterpéniques d’ Artemisia annua
c. Les drogues à pyrèthres

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1. Généralités
1. Epidémiologie
 Le Paludisme  menace pour 3,3 milliards de personnes dans
109 pays dans le monde.

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1. Généralités
1. Epidémiologie
 Endémicité: Paludisme endémique, stable avec des
recrudescences saisonnière et des pics en juin et en
octobre
 Parasite: agent pathogène est majoritairement le
Plasmodium falciparum
 Vecteur: An. gambia, espèce la plus répandue
 Prévalence parasitaire: 28,4% (12-51%, EDS 2012/2013)
 Incidence: 16,9% (SNIGS/MS/2013)
 Cas de paludisme: 1 630 604 (SNIGS/MS/2013)
 Décès: 2033 (SNIGS/MS/2013)

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1. Généralités
2. Cycle biologique du Plasmodium

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1. Généralités
3. Signes cliniques
Clinique du P S Clinique du PG
Fièvre ˃ 37, 5°C ou ATCD de Prostration
fièvre
Troubles de la conscience ou coma
Détresse respiratoire
NB : fièvre, frissons, céphalées et
anorexie ne sont pas spécifiques Hémoglobinurie ou urine ‘coca cola’
et sont communs à de Convulsions multiples
nombreuses maladies et Collapsus cardiovasculaire
affections
Œdème pulmonaire (radiologique)
Saignement anormal
Ictère
6 Incapacité
Dr Habib Ganfon de se nourrir
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1. Généralités
4. Diagnostic biologiques
 La microscopie

Goutte épaisse. P. falciparum. Trophozoïtes et

rosaces Frottis de sang. P. falciparum. Trophozoïte

Diagnostic de l‘espèce Expérience Temps de

Seuil de détection
plasmodiale lecture

Goutte épaisse 10 parasites / µl Oui, parfois difficile +++ Court

Frottis sanguin 100 à 300 parasites / µl Oui + Long

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Source : Malaria diagnosis. WHO/CDS/RBM/2000.14
www.impactmalaria.com. Module d’enseignement sur le paludisme-4.diagnostic- consulté avril 2011
 1. Généralités
4. Diagnostic biologiques
Les Tests de Diagnostic Rapide (TDR)

Les tests de diagnostic rapide détectent les antigènes plasmodiaux

présents dans le sang à l’aide d’anticorps monoclonaux

Principaux antigènes recherchés :

l’Histidine-Rich Protein 2 : HRP2 – spécifique de P. falciparum
la plasmodium Lactate Déshydrogénase : pLDH – commune à 4 espèces
parasitaires (pan-spécifique ) ou spécifique d’espèces
l’aldolase (également pan-spécifique)

Il existe des kits combinant différents types d’anticorps ce qui permet d’affiner
le diagnostic d’espèce
WHO Guidelines for the treatment of Malaria, second edition 2010.

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1. Généralités
4. Diagnostic biologiques
Avantages et inconvénients TDR
Avantages Inconvénients / microscopie

Résultat rapide Sensibilité pour diagnostic d’infection à P. falciparum variable

par rapport à celle de la microscopie, problématique quand la
parasitémie est faible. Sensibilité généralement faible pour
Lecture facile P. ovale et P. malariae.

Non quantitatif
Kit prêt à emploi

HRP2 : reste positif (1-3 semaines) même après disparition des

Formation rapide parasites viables, stabilité supérieure à pLDH et coût moindre,

pLDH préférable à HRP2 pour le suivi de l’efficacité du traitement

Utilisable là où la
car l’enzyme pLDH disparaît avec le parasite en 5-6 jours
microscopie n’est pas
disponible
NB. Respecter les temps de lecture

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 Importance de la confirmation diagnostique du paludisme
Importance de la confirmation diagnostique du
paludisme

Re-consultations

Coûts pour
le patient
Pas traité pour
la cause réelle
de la fièvre

Résistance Méfiance Gaspillage des

10 Dr Habib Ganfon - Pharma/FSS/UAC médicaments
des parasites envers les ACT
1. Généralités
5. Mesures de lutte
Guérison Guérison Guérison

Non- Paludisme Paludisme

Infecté Décès
Infecté Simple Grave

• Lutte anti-vectorielle
• Diagnostique précoce
• Thérapie préventive
intermittente (TPI) • Thérapie efficace
• Chimio-prévention • PEC pré-transfert
Saisonnière du Paludisme
• Prise en charge des cas graves
• Chimio-prophylaxie
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Principales mesures de lutte antipaludique

John Rae, Global Fund WHO

WHO

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WHO
 3. Les antipaludiques
Classe thérapeutique Molécules Classe chimique
Quinine Alcaloïdes quinoléiques
Les schizonticides naturels
Artémisinine Lactones sesquiterpéniques

Artémether
Artésunate Lactones sesquiterpéniques
Les schizonticides hémisynthétiques
Artéether

Chloroquine Amino-4-quinoléines
Amodiaquine

Halofantrine
Luméfantrine Aryl-amino alcools
Les schizonticides de synthèse Méfloquine

Pyriméthamine Diaminopyrimidines

Sulfadoxine Sulfonamides

Erythromycine
Spiramycine Macrolides
Les Antibiotiques schizonticides Clindamycine

Doxycicline
Cyclines
Tétracyclines

Primaquine Amino-8-quinoléines
Les Gamétoticides
DHA, Artésunate, Artémether Lactones sesquiterpéniques

Les Sporozoïticides
13 Dr Habib Chloroquine Amino-4-quinoléines
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1. Généralités
5. Notion de Chimiorésistance

 Aptitude d’une souche du parasite à survivre ou à se

reproduire malgré l’administration et l’absorption
d’un médicament, employé aux doses recommandées.

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1. Généralités
5. Apparition de résistance aux antipaludiques

Composé Année d’utilisation Année de la 1ère Délai d’apparition

résistance
QUININE 1630 1910 280 ans
Brésil
CHLOROQUINE 1946 1957 12 ans
Colombie
MEFLOQUINE 1977 1982 5 ans
Thaïlande
PROGUANIL 1948 1949 1 an
Royaume Uni
PYRIMETHAMINE 1951 1952 1 an
Gambie
ATOVAQUONE 1996 1996 0

Chimioprophylaxie du paludisme et prise en charge du paludisme d’importation non compliqué.

http://www.infectiologie.com/site/medias/enseignement/seminaires_desc/2006-janvier/DESC-janvier06-Marchou.pdf

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1. Généralités
6. Facteurs favorisants la résistance
Plusieurs facteurs plus ou moins intriqués
Pression médicamenteuse
utilisation à large échelle
Mauvaise qualité des médicaments (marchés parallèles)

Troubles de l’absorption des médicaments

Concentrations sub-optimales du médicament
traitement mal prescrit, mauvaise observance
Faible index thérapeutique (seuil de tolérance très bas)
Moindre sensibilité des parasites
Production rapide et/ou importante de gamétocytes
Migrations des populations humaines et anophéliennes

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 2. Les Antipaludiques d’origine
naturelle
1. Les alcaloïdes du quinquina
Espèces cultivées (Rubiaceae)
 Cinchona ledgeriana (Q. jaune, plus
cultivée car +++ d’Alc.)
 Cinchona succirubra (Q. rouge)
 Cinchona calissaya (Q. jaune)
 Cinchona officinalis (Q. gris)

Drogue Végétale
Ecorce du tronc , des branches et des
racines
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 2. Les antipaludiques d’origine
naturelle
1. Les alcaloïdes du quinquina
Composition chimique
Principes actifs
Alcaloïdes majoritaires: 2 paires de diastéréoisomères

HO HO

H3CO H H
H3CO

(-)-Quinine (8S,9R) (+)-Quinidine (8R,9S)

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 2. Les antipaludiques d’origine
naturelle
1. Les alcaloïdes du quinquina
Composition chimique
Principes actifs
Alcaloïdes majoritaires: 2 paires de diastéréoisomères

HO HO

H H H
H

(-)-Cinchonidine (8S,9R) (+)-Cinchonine (8R,9S)

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2. Les antipaludiques d’origine
naturelle
1. Les alcaloïdes du quinquina
Composition chimique
Principes actifs
Alcaloïdes minoritaires: (mais majoritaires dans les feuilles)
o Epibases (épimères en C9)
o Hydrobases ( dérivés hydrogénés en C10-C11)
o Epihydrobases ( combinaison des 2 précédents)

HO HO

H
H3CO H3CO H

Epiquinine Epiquinidine

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2. Les antipaludiques d’origine
naturelle
1. Les alcaloïdes du quinquina

Propriétés physico-chimique
 Quinine et cinchonidine sont lévogyres
 Quinidine et cinchonine sont dextrogyres

 Du fait présence 2 N  2 types de sels

 Sels basiques (1N salifié  peu solubles dans l’eau)
 Sels Neutres (2N salifiés très soluble dans l’eau)

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2. Les antipaludiques d’origine
naturelle
1. Les alcaloïdes du quinquina

Propriétés physico-chimique
 Fluorescence : Quinine et Quinidine en solution acide oxygéné
(H2SO4 ou HNO3) ont une fluorescence
bleu intense en UV qui disparaît par addition d’HCl

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2. Les antipaludiques d’origine
naturelle
1. Les alcaloïdes du quinquina

Propriétés physico-chimique
Réaction de colorations spécifiques
R. à la thalleoquinine: à la solution H2SO4 de quinine ou quinidine
est additionnée de l’eau de brome jusqu’à disparition de la
fluorescence. Par addition de NH4OH, une coloration vert
émeraude, extractible par le chloroforme, apparaît.

R. à l’érythroquinine : Si addition de ferrocyanure de potassium

(Fe(CN)6K4), une coloration rouge violacé apparaît, également
extractible par le chloroforme.

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2. Les antipaludiques d’origine
naturelle
1. Les alcaloïdes du quinquina
Mécanisme d’action
La quinine inhibe les voies de détoxification de hème en se liant à
elle et empêchant sa conversion en hémozoïne. Ceci va
provoquer l’accumulation de l’hème dans le parasite, qui en fini
par mourir (hème est toxique pour le parasite).

Action Pharmacologique
 Schizonticide érythrocytaire
 Effets myocardiques comparables à ceux de la quinidine, mais faibles aux
doses antipaludiques ( effets Indésirables :Allongement intervalle QT)
 Faiblement ocytocique
 Faiblement curarisante sur les muscles striés (Myorelaxant).
 Elle déprime les centres de la thermogenèse  antipyrétique.
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2. Les antipaludiques d’origine
naturelle
1. Les alcaloïdes du quinquina
Action Pharmacologique
 À fortes doses : dépresseur du SNC; l’intoxication provoque
irritabilité et confusion.
 Le « cinchonisme (iatrogène) » est aussi marqué par troubles de la
vision (accommodation, photophobies et même, lésions rétiniennes),
des vertiges et bourdonnement d’oreilles
 Hypoglycémiant

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2. Les antipaludiques d’origine
naturelle
1. Les alcaloïdes du quinquina
Emploi
Quinine : Quinimax ® Paluject ® , Surquina ® etc…
 Du fait des risques de résistance parasitaire, on préfère
réserver la Quinine pour:
 pour le Paludisme grave (forme injectable)
 Pour le paludisme simple chez la femme enceinte au cours du
1er trimestre (forme comprimé)
Sels de quinine en perf IV + SG 10% , 10 mg/kg /8 h
Relais est pris par voie orale dès que possible et la durée totale
du traitement est de 07 jours.
NB : dose journalière ne doit pas dépasser 1 800 mg de sels de quinine même si patient
plus de 60 Kg
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 2. Les Antipaludiques d’origine
naturelle
2. Les Lactones sesquiterpéniques de l’Armoise annuelle
Espèces cultivées
Artemisia annua : Armoise annuelle
(Quinghao) Astéracée
Plante utilisée en médecine chinoise
depuis des millénaires pour traiter la
malaria

Drogue Végétale : Parties aériennes :

27 Dr Habib Ganfon - Pharma/FSS/UAC

2. Les Antipaludiques d’origine
naturelle
2. Les Lactones sesquiterpéniques de l’Armoise annuelle
Composition chimique
 H.E. (3%) : cinéole, pinènes
 Principes actifs: Artémisinine (0,01 à 0,08% /DV) ou Quinghaosu
C’est un endoperoxyde formé à partir de l’artéannuine B :
CH3
H

O O
H3C

O
H
H
O
CH3
O
Artémisinine

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 2. Les Antipaludiques d’origine
naturelle
2. Les Lactones sesquiterpéniques de l’Armoise annuelle
Dérivés hémisynthétiques

CH3 CH3 CH3

CH3 H H H
H
O O O O
O O H3C
H3 C H3C
O O
H3C O
O O H
H H
O O
H O H CH3
H O
O CH3
CH3
O COONa
CH3
OR HO H
O O

Artémisinine R= CH3: Artheméther Dihydroartémisinine Artésunate

R= C2H5: Arthééther

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2. Les Antipaludiques d’origine
naturelle
2. Les Lactones sesquiterpéniques de l’Armoise annuelle
Propriétés physicochimiques

 extractible par l’éther de pétrole , très peu soluble dans l’eau

 Caractérisation : CCM avec révélation à l’UV après pulvérisation

d’une solution éthanolique sulfurique + chauffage à 105°C .

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2. Les Antipaludiques d’origine
naturelle
2. Les Lactones sesquiterpéniques de l’Armoise annuelle
Mécanisme d’action
Le pont endoperoxyde interagit avec le Fer de l’Hème  Formation
de radicaux libres toxiques Alkylation des protéines fonctionnelles
et transporteurs du parasite.

Artémisinine Radical libre

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2. Les Antipaludiques d’origine
naturelle
2. Les Lactones sesquiterpéniques de l’Armoise annuelle
Action Pharmacologique

 Antimalarique actif sur diverses espèces de Plasmodium, y

compris sur les formes résistantes aux « amino-4-quinoléines ».
C’est un schizonticide curatif, non prophylactique

 Il est aussi gamétocide  réduction transmission du parasite

Radical libre
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2. Les Antipaludiques d’origine
naturelle
2. Les Lactones sesquiterpéniques de l’Armoise annuelle
Pharmacocinétique
 Délai d’action court
 Temps de demi-vie court
 Durée d’action relativement longue
 Métabolite actif : dihydroartémisinine
Voies d’administration Demi vie

Artémisinine Orale, rectale 2–3 heures

Artesunate Orale, rectale, IV, IM, 2–5 min

Artemether Orale, IM 3–7 heures

Dihydroartemisinine Orale, rectale 40–60 min

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2. Les Antipaludiques d’origine
naturelle
2. Les Lactones sesquiterpéniques de l’Armoise annuelle
Emploi:
Depuis 2004, pour prévenir apparition résistance à l’artémisinine

 Retrait des monothérapies orales à base d’artémisinine ou ses
dérivés
 Changement politique Paludisme:

 Introduction des Combinaisons thérapeutiques à base

d’artémisinine (CTA)

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2. Les Antipaludiques d’origine
naturelle
2. Les Lactones sesquiterpéniques de l’Armoise annuelle
Emploi:
Principes des CTA
 Association de deux ou plusieurs molécules à mode d’action
différent,
 Rapidement efficace sur P. falciparum,
 Demi-vies d’élimination complémentaires ou coordonnées
 Bonne tolérance,
 Administrable en cure brève (1 à 3 jours)
 Coût modéré.

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2. Les Antipaludiques d’origine
naturelle
2. Les Lactones sesquiterpéniques de l’Armoise annuelle
Emploi: CTA
5 associations recommandées par l’OMS
 Artémether + Luméfantrine,
 Artésunate + Amodiaquine,
 Artesunate + Méfloquine,
 Artésunate + Sulfadoxine-Pyriméthamine
 Dihydroartémisinine + Pipéraquine

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2. Les Antipaludiques d’origine
naturelle
2. Les Lactones sesquiterpéniques de l’Armoise annuelle
Emploi: CTA
Les CTA sont réservés pour:

 Le traitement du paludisme simple enfant et adulte

 Le traitement paludisme simple femme enceinte (à partir du 2e

trimestre, Contre indiqué au 1er trimestre)

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2. Les Antipaludiques d’origine
naturelle
2. Les Lactones sesquiterpéniques de l’Armoise annuelle
Emploi: CTA
Posologies Arteméther-Luméfantrine : 1,7mg/kg (artémether) et 12mg/kg
(luméfantrine) x 2/jours pendant 3 jours

Arteméther-Luméfantrine Nombre total

Jour 1 Jour 2 Jour3
20/120mg de comprimés
05 – 15 Kg 1 Cp m 1 Cp m 1 Cp m
6 Cp
(6 mois à 3 ans) 1 Cp s 1 Cp s 1 Cp s
15 – 24 Kg 2 Cp m 2 Cp m 2 Cp m
12 Cp
(3 à 7 ans) 2 Cp s 2 Cp s 2 Cp s
25 – 34 Kg 3 Cp m 3 Cp m 3 Cp m
18 Cp
(7 à 10 ans) 3 Cp s 3 Cp s 3 Cp s
Plus de 35 Kg 4 Cp m 4 Cp m 4 Cp m
24 Cp
et Adultes 4 Cp s 4 Cp s 4 Cp s

38 NB: < 6 mois: préférer Artésunate-Amodiaquine

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 2. Les Antipaludiques d’origine
naturelle
2. Les Lactones sesquiterpéniques de l’Armoise annuelle
Emploi: CTA
Posologies Artésunate-Amodiaquine : environ 4mg/kg/jour (artésunate) et 10
mg/kg/jour (amodiaquine) pendant 3 jours

Artésunate-Amodiaquine en combinaison
fixe Nombre total
Jour 1 Jour 2 Jour 3
Poids/Tranches de comprimés
Présentation
d’âge
4,5-8 kg
25/67,5 mg 1 Cp 1 Cp 1 Cp 3 Cp
(2-11 mois)
9-17 kg
50/135 mg 1 Cp 1 Cp 1 Cp 3 Cp
(1-5 ans)
18-35 kg
100/270 mg 1 Cp 1 Cp 1 Cp 3 Cp
(6-13 ans)
> 35 kg 1 Cp matin 1 Cp matin 1 Cp matin
100/270 mg 6 Cp
(Plus 14 ans) 1 Cp soir 1 Cp soir 1 Cp soir
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 2. Les Antipaludiques d’origine
naturelle
2. Les Lactones sesquiterpéniques de l’Armoise annuelle
Emploi:
C.A.T en cas Echec Thérapeutique (Dans un contexte de confirmation
biologique avant instauration du traitement)

 Echec survenant dans les 14 jours (peu fréquent): il faut recourir à

un autre CTA dont l’efficacité est reconnue dans la région

 Echec survenant après les 14 jours: retraiter à nouveau avec le

CTA de première intention.

WHO Guidelines for the treatment of Malaria, second edition 2010.

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2. Les Antipaludiques d’origine
naturelle
3. Les drogues à Pyrèthres
Chrysanthemum cinerariaefolium: Asteraceae
le Pyrèthre de Dalmatie (= le Chrysanthème insecticide)

 Culture au Kenya et en Tanzanie.

 DV: Capitules des feuilles

 Composition chimique : Six Esters monoterpéniques

(pyréthrine majoritaire, environ 2/3 du total

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2. Les Antipaludiques d’origine
naturelle
3. Les drogues à Pyrèthres

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2. Les Antipaludiques d’origine
naturelle
3. Les drogues à Pyrèthres
Chrysanthemum cinerariaefolium: Asteraceae
le Pyrèthre de Dalmatie (= le Chrysanthème insecticide)
 Actions physiologiques:
 Toxiques pour les animaux à sang froid (poissons, batraciens,
insectes)

 Emploi comme « insecticide de contact » due à son effet

« Knock down » (aptitude à précipiter l’insecte au sol)
 Serie II: effet Knock down +++ mais avec faible létalité
 Série I: effet Knock down plus faible, mais létalité plus forte

43 Dr Habib Ganfon - Pharma/FSS/UAC

 2. Les Antipaludiques d’origine
naturelle
4. Les Pyréthrinoïdes de synthèse

Deltaméthrine
Perméthrine
 Emploi:
• La perméthrine par exemple est utilisée pour l’ imprégnation des moustiquaires
de la marque Olyset® et la deltaméthrine pour la marque Permanet® .

• Perméthrine : Pediculicide, Acaricide

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