Cas clinique

Surdosage en héparine : fake news

Céline Row*, Anamaria Callegarin, Emanuel de Maistre, Marc Maynadié
Service d’hématologie biologique, CHU de Dijon-Bourgogne, plateforme de biologie hospitalo-universitaire, 2 rue Angélique-Ducoudray
21070 Dijon, France.
*Auteur correspondant : celine.row@chu-dijon.fr (C. Row).

RÉSUMÉ
Les patients sous anticoagulants oraux directs (AOD) sont de plus en plus nombreux. Le challenge de ces traitements ne
se limite pas à leur gestion, mais réside également dans l’interprétation des tests biologiques, plus particulièrement les tests
d’hémostase. En effet, lors de l’arrêt d’un AOD, il faut tenir compte de l’action résiduelle des molécules pouvant interférer
avec les tests. L’apixaban est un anti-Xa direct qui interfère dans le dosage de l’héparinémie en le surestimant, comme le
rivaroxaban, et ce, jusqu’à deux jours après l’arrêt (voire plus si insuffisance rénale). Ce « surdosage » en héparine ne doit
pas être pris en compte pour adapter les doses d’héparine. Cette interférence ne doit pas être méconnue des biologistes,
qui se doivent d’en avertir les cliniciens.

ABSTRACT - Heparin overdosage: ‘’fake news’’

Patients using direct oral anticoagulants (DOACs) are a growing number. These anticoagulant treatments especially
during hospitalization can be challenging not only in their management but also in assessing biological tests results,
particularly hemostasis tests.When stopping DOACs, tests interpretation is all the more complex since the molecule
has residual activity that could interfere with coagulation tests. Apixaban is a direct factor Xa inhibitor that interferes
in heparin dosage, as well as rivaroxaban, and continues to do so two days after therapy is interrupted (or more if
kidney failure).This heparin “overdosage” must not be considered for heparin dose adaptation. Medical biologists have
to be aware of this interference in order to warn physicians.

MOTS CLÉS
Observation
◗ activité anti-Xa Un homme de 88 ans est adressé au service d’accueil des urgences pour détresse respi-
◗ anticoagulants oraux ratoire. Le bilan d’hémostase à l’entrée montre : fibrinogène 6,2 g/L,TP 66 %,TCA patient
directs 35s pour un témoin à 32s (TCA ratio 1,10), facteur II 88 %, facteur V 92 % et facteur VII
◗ héparinémie 92 %. Le laboratoire ne dispose d’aucune autre information. Il existe une discordance
◗ renseignements entre le TP abaissé et les facteurs du complexe prothrombinique normaux. Le laboratoire
cliniques libère les résultats après avoir contacté le service, pas de prise d’anticoagulant annoncée.
◗ surdosage Le patient est ensuite hospitalisé dans un service de médecine pour embolie pulmonaire
(EP) qui renseigne comme traitement une héparine non fractionnée (HNF). Le dosage
KEYWORDS de l’héparinémie est > 1,1 UI anti-Xa/mL et le service est prévenu par le technicien de
◗ anti-Xa assay laboratoire. La posologie est alors diminuée (figure 1). Les deux jours suivants, l’hépa-
◗ clinical information rinémie reste supérieure à 1,1 UI anti-Xa/mL malgré la diminution des doses d’HNF.
◗ direct oral Devant la persistance de ce « surdosage » en héparine, le biologiste appelle le ser-
anticoagulants vice pour plus de renseignements et pour rechercher une interférence dans le dosage.
◗ heparin dosage L’histoire de la maladie est alors précisée.
◗ overdosage En effet, le patient est porteur d’un stimulateur cardiaque pour bloc atrio-ventriculaire
complet sur une fibrillation atriale (FA) permanente initialement traitée par AVK au long
cours. Il y a deux mois, le patient a chuté et a présenté un hématome du psoas, les AVK
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Tous droits réservés. ont été remplacés par apixaban (ELIQUIS®) 5 mg deux fois par jour pour limiter le risque
hémorragique. L’hospitalisation s’était compliquée d’une EP.

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 Cas clinique
Hémostase

Figure 1. Évolution du bilan biologique.

: © Service d’hématologie biologique du CHU de Dijon-Bourgogne.

Lors de l’hospitalisation actuelle devant une suspicion
de récidive d’EP, l’anticoagulation a été changée pour
HNF en curatif avec une cible d’héparinémie entre
0,3 et 0,7 UI anti-Xa/mL. Les dosages d’héparinémie
étaient donc faussés par la présence résiduelle d’apixa-
ban pendant au moins trois jours.
Discussion
La discordance entre le TP abaissé non expliqué et
les taux de cofacteurs normaux fait suspecter la pré-
sence d’un anticoagulant oral direct
(AOD) [1]. En effet, la mesure des Figure 2. Dosage chromogénique de l’héparinémie
facteurs de la coagulation nécessite
une dilution préliminaire du plasma,
contrairement à la mesure du TP. La
dilution atténue donc l’effet de l’AOD
et les taux des cofacteurs sont aug-
mentés par rapport au TP.
L’apixaban est un AOD avec une action anti-Xa directe. Sa
demi-vie est de 12 heures, il faut donc minimum 5 demi-
vies, c’est-à-dire 2,5 jours, pour éliminer le médicament,
voire plus longtemps en cas d’insuffisance rénale [3]. Ce
patient est un bon exemple puisque nous observons une
présence résiduelle d’apixaban à plus de 3 jours d’arrêt du
traitement (créatinine plasmatique à 125 μmol/L).
Si une mesure d’héparinémie est faite sous apixaban,
le dosage est contaminé par l’activité anti-Xa de
l’AOD qui s’ajoute à celle de l’HNF, avec des valeurs
très élevées d’héparinémie du fait de la grande
par l’activité anti-Xa.
: © Service d’hématologie biologique du CHU de Dijon-Bourgogne.

La mesure de l’héparinémie est basée

sur l’activité anti-Xa de la molécule
d’héparine (figure 2). Le dosage est
fondé sur l’inhibition in vitro d’un fac-
teur Xa (apporté par le réactif) par le
complexe antithrombine-HNF présent
dans le plasma du patient. Le facteur
Xa résiduel est révélé par méthode
colorimétrique par un substrat chro-
mogène spécifique du facteur Xa. La
mesure de facteur Xa résiduel est
donc inversement proportionnelle aux
taux d’héparinémie [2].

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Figure 3. Interférence d’un AOD anti-Xa
dans le dosage de l’héparinémie chromogénique.
: © Service d’hématologie biologique du CHU de Dijon-Bourgogne.
sensibilité de la mesure aux faibles concentrations
de xabans (figure 3) [4]. Même si l’AOD est arrêté, du
fait de sa demi-vie l’activité résiduelle interfère avec l’hé-
parinémie et peut faire croire à un surdosage en héparine
à tort comme chez notre patient (figure 1). Le dosage
d’héparinémie est pris en défaut lors d’un relais AOD-
héparine [5].
L’héparinémie (mesurée par l’activité anti-Xa) est sur-
estimée en présence d’AOD de type anti-Xa. L’inter-
férence de l’AOD peut également être évoquée sur la
discordance entre l’héparinémie et un TCA peu allongé
car le TCA est peu affecté par l’apixaban. En revanche,
le TCA semble mieux représenter l’effet de l’héparine
dans ce contexte particulier de relais. Il faut néanmoins
garder à l’esprit les difficultés d’une surveillance d’un
traitement héparinique par le TCA, test pouvant être
perturbé dans de nombreuses situations, notamment
lors d’un syndrome inflammatoire (comme dans ce
cas avec fibrinogénémie > 5 g/L) ou syndrome des
antiphospholipides.
Références
[1] Gouin-Thibault I, Freyburger G, de Maistre E et al. Evaluation of dabigatran,
ULYDUR[DEDQDQGDSL[DEDQWDUJHWVSHFLÀFDVVD\VLQDPXOWLFHQWHU)UHQFKVWXG\
Dans notre exemple, devant l’héparinémie élevée
la posologie de l’héparine a été diminuée à tort
(TCAr subnormal à 1,22), alors que le patient
nécessitait une anticoagulation efficace pour la
récidive d’EP. Cette réduction des doses à tort
pourrait entraîner une diminution de l’efficacité
et aboutir à l’échec du traitement.
Les AOD sont de plus en plus utilisés dans la fibril-
lation auriculaire et la maladie thromboembolique
veineuse [6]. L’apixaban semble être l’AOD le plus
prescrit actuellement compte tenu de ses résultats
cliniques [7]. Cette interférence de l’apixaban sur
le dosage de l’héparinémie doit donc être connue
des cliniciens et des biologistes, ce d’autant plus
que c’est l’AOD qui interfère le moins sur les tests
de coagulation de première ligne.
Conclusion
Une discordance TP abaissé et facteurs normaux
doit faire suspecter une prise d’AOD. Cette
interférence pour la mesure du TP est bien connue avec le
rivaroxaban ; elle est observée plus souvent qu’annoncée
avec l’apixaban.
Même si l’AOD est arrêté, il faut prendre en compte
sa demi-vie pour interpréter les autres tests d’hémostase,
notamment l’activité anti-Xa utilisée pour le dosage de
l’héparinémie (minimum 48 heures).
De plus, le résultat de l’activité de l’AOD est rendu
en ng/mL, et ce choix des unités en valeur pondérale
pourrait être à l’origine de cette confusion.
Ce cas illustre l’importance de la mise à disposition
des renseignements cliniques pour le biologiste afin
d’optimiser la prise en charge des patients. Il met
également en évidence la nécessité d’une relation
renforcée entre les services et le laboratoire et l’intérêt
primordial du dialogue entre clinicien et biologiste pour
progresser dans l’amélioration des soins. ❚❚
Liens d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de liens
d’intérêts.
[5](OOHU7)OLHGHU7)R[9HWDO'LUHFWRUDODQWLFRDJXODQWVDQGKHSDULQV
ODERUDWRU\YDOXHVDQGSLWIDOOVLQ´EULGJLQJWKHUDS\µ(XU-&DUGLR7KRUDF6XUJ
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[2] 5RVHQEHUJ$)=XPEHUJ07D\ORU/HWDO7KHXVHRIDQWL;DDVVD\WRPRQLWRU [6] 7ULWVFKOHU7.UDDLMSRHO1/H*DO*HWDO9HQRXV7KURPERHPEROLVP$GYDQFHV
LQWUDYHQRXVXQIUDFWLRQDWHGKHSDULQWKHUDS\-3KDUP3UDFW LQ'LDJQRVLVDQG7UHDWPHQW-$0$
[3](OLTXLVDSL[DEDQSDFNDJHLQVHUW3ULQFHWRQ1%ULVWRO0\HUV6TXLEE [7]'DZZDV*.%URZQ-'LHWULFK(HWDO(IIHFWLYHQHVVDQGVDIHW\RIDSL[DEDQ
&RPSDJQ\ YHUVXVULYDUR[DEDQIRUSUHYHQWLRQRIUHFXUUHQWYHQRXVWKURPERHPEROLVPDQG
[4])DXVW$&.DQ\HU':LWWNRZVN\$.0DQDJLQJWUDQVLWLRQVIURPRUDOIDFWRU DGYHUVHEOHHGLQJHYHQWVLQSDWLHQWVZLWKYHQRXVWKURPERHPEROLVPDUHWURVSHF-
;DLQKLELWRUVWRXQIUDFWLRQDWHGKHSDULQLQIXVLRQV$P-+HDOWK6\VW3KDUP WLYHSRSXODWLRQEDVHGFRKRUWDQDO\VLV/DQFHW+DHPDWROH²
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