Journal allemand

d’Oncologie
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n Polyphénols de grenade
contre carcinome de la prostate

Nouvelles perspectives et
données cliniques et
précliniques à propos de
l’efficacité des polyphénols
! image basse résolution ! de grenade

Ludwig Manfred Jacob*

Karl Friedrich Klippel

logo Haug
 RECHERCHE

Polyphénols de grenade contre carcinome de la prostate

Nouvelles perspectives et données cliniques et précliniques
à propos de l’efficacité des polyphénols de grenade
Ludwig Manfred Jacob*
Karl Friedrich Klippel
Cancer Institute, dans plusieurs centres
Résumé du cancer aux USA, elle porte sur 250
participants, les résultats sont attendus
Les polyphénols de grenade ont fait montre dans des études cliniques
pour 2010.
in vitro et in vivo d’une inhibition convaincante de la cancérogenèse
Tous les patients avaient une réci-
(initiation, promotion, progression), de la croissance et de l’invasion
dive PSA malgré une prostatectomie ou

RECHERCHE
par le biais d’effets anti-angiogénétiques, redifférenciants, anti-
une radiothérapie préalable. Le temps de
proliférateurs et de mort programmée. Cela est dû à la synergie naturelle
doublement du PSA est de plus en plus
des polyphénols anti-inflammatoires, antioxydants, phyto-hormonaux
souvent considéré comme marqueur de
qui modulent le système immunitaire, l’épigénome et les voies de
la mortalité en cas de carcinome de la
signalisation de la cellule. A côté d’une grande multitude d’études
prostate après une opération ou une ra-
précliniques, il n’existe jusqu’à présent qu’une étude clinique contrôlée
diothérapie. 94% des participants avaient
portant sur des patients atteints d’un cancer de la prostate qui a
un score Gleason moyen de 5-7 et pas de
démontré un quadruplement moyen du temps de doublement du PSA.
métastatisation avérée.
De nouveaux résultats précliniques qui accréditent l’hypothèse d’effets
synergétiques possibles avec l’ablation hormonale, la chimio- et la Alors qu’avant l’étude le temps
radiothérapie sont particulièrement intéressants. Il faut tenir compte des moyen de doublement chez les
différences de qualité et de teneur en polyphénols des produits à base de patients était de 15 mois,
grenade et d’une bioactivité et probablement aussi d’une biodisponibilité la consommation journalière
plus élevées des polyphénols de grenade fermentés. Une attention de 240 ml de jus de grenade
spéciale est accordée à de nouveaux mécanismes concernant l’inhibition (570 mg de polyphénols)
des enzymes CYP, l’augmentation possible de la concentration de l’a fait passer à 54 mois.
l’adiol-3β et l’activation du récepteur d’œstrogène antiproliférateur β et
à un effet antagoniste du récepteur oestrogénique proliférateur ά par les A la fin des 33 mois qu’a duré l’étude,
polyphénols de grenade. les participants étaient encore au nombre
Mots-clés de 46. Chez 83% d’entre eux, le jus de
Grenade, cancer de la prostate, grenade a eu pour effet une diminution
résistance hormonale, synergie du taux de PSA avérée ou un ralentis-
sement significatif du temps de double-
ment. Parmi les « réponses positives », il
Le carcinome de la prostate est le changeant leur mode de vie et d’ali-
y a eu des différences très nettes  : alors
type de cancer le plus fréquent chez mentation. Les polyphénols de gre-
qu’avant le début de l’étude, le temps
l’homme et un carcinome typique du nade disposent de mécanismes d’ef-
de doublement du PSA s’élevait à 15,6
vieillissement qui se développe lente- ficacité anti-cancérigènes multiples.
mois (+/- 10,8 mois, moyenne 11,5), il
ment la plupart du temps. Non seu- (fig.1)
est passé pendant l’étude à 54,7 mois (+/-
lement les hommes atteints de carci-
102 mois, moyenne 28,7, p< 0,001). Au
nomes à « bas risques » qui ont opté Quadruplement du temps total, 16 patients (35%) ont obtenu une
pour une « surveillance active », mais de doublement du PSA diminution de la valeur PSA de 27% en
aussi ceux qui ont des récidives PSA
après une thérapie primaire souhai-
en étude clinique moyenne, 4 d’entre eux avaient une dimi-
nution du PSA de plus de 50%. Aucun
tent souvent participer activement à
Dans une étude de phase 2, l’utili- des participants n’a connu de métasta-
l’amélioration de leur état de santé en
sation de jus de grenade a conduit à un tisation pendant la durée de l’étude (33
*  Cet article contient pour la première quadruplement du temps de doublement mois). Il est très peu probable que le taux
fois des résultats publiés de la thèse de du PSA (Pantuck et al., 2006). L’étude PSA ait été masqué. Chez les hommes en
Ludwig Manfred Jacob « Chimioprévention
et thérapie alimentaire adjuvante du
est actuellement poursuivie dans le cadre bonne santé, sans cancer de la prostate, le
carcinome de la prostate par les polyphénols d’une étude de phase 3 contrôlée versus jus de grenade et l’acide ellagique n’ont eu
en particulier ceux de la grenade. placebo, avec la participation du National aucune influence sur le taux de PSA.
Jacob LM : Granatapfelpolyphenole gegen Prostatakarzinom  Deutsche Zeitschrift für Onkologie 2008 : 40 : 1-10
1
 1. inhibe la croissance
et l’invasion des
cellules tumorales
3. favorise la
redifférenciation
5. régule le cycle
de la cellule
7. inhibe la incidences
néoangiogenèse
cancérigènes
9. protection
antioxydante de la
cellule (entre autre
NO, GSH)
11. effet anti-
RECHERCHE
oestrogénique au ERβ
13. re-régulation des gènes
synthétisant l’androgène et
de l’expression AR
Fig. 1 : spectre des effets anticancérigènes
Selon le directeur de l’étude Allan
Pantuck, ce sont surtout les effets an-
ti-oxydatifs et anti-inflammatoires des
polyphénols de grenade qui sont respon-
sables des effets positifs dans l’étude dont
on a beaucoup parlé à l’époque dans les
journaux du monde entier.
Si on se réfère aux valeurs du début de
l’étude, le sérum des patients atteints du
cancer a provoqué ex vivo une réduction
de 12% de la croissance dans les cultures
de cellules cancéreuses de la prostate
LNCaP (84% des « réponses positives »).
Dans les cultures de cellules, le sérum a
provoqué une augmentation moyenne de
l’ apoptose de 17,5% (75% des « réponses
positives »).
Nette différence dans la
réponse en raison de la
biodisponibilité
Les fortes différences d’efficacité
d’une personne à l’autre (in vivo et in vi-
tro) ne s’expliquent pas seulement par la
différence de nature de la tumeur, mais
aussi par des capacités individuelles à
intégrer la biodisponibilité des polyphé-
nols de grenade. Dans des études sur
la biodisponibilité, on a constaté aussi
d’énormes différences individuelles que
l’on peut attribuer à la composition de
la flore intestinale (Cerda et al., 2004).
L’efficacité biologique du jus doit être at-
2 Jacob LM : Granatapfelpolyphenole gegen Prostatakarzinom  Deutsche Zeitschrift für Onkologie 2008 : 40 : 1-10
2. favorise l’apoptose
4. inhibe les voies
de signalisation
procancérogènes
6. bloque les enzymes
procancérogènes
8. anti-inflammatoire (NF)
KappaB, COX2, TNFα)
10. liaison des métaux
pro-cancérigènes
12. éventuellement
effets anti-prolifératifs
via le ERβ
14. Effets synergétiques probables
avec la chimio- et la radiothérapie.
tribuée en grande partie aux métabolites
aglycones de la flore intestinale, et non à
l’efficacité directe des polyphénols du jus.
Les ellagitannines sont quantitativement
les polyphénols les plus importants du
jus de grenade. C’est pourquoi des méta-
bolites particuliers de l’ellagitannine, les
urolithines, sont vraisemblablement très
importants.
Effets antioestrogéniques
Les urolithines ont une forte affinité
avec le récepteur d’œstrogène qui agit de
manière proliférative α(ERα) et peuvent
avoir un effet anti-oestrogénique et an-
ti-prolifératif à de très basses concentra-
tions déjà (Larosa et al., 2006). De l’acide
ellagique aussi (substance de base des
urolithines), on sait d’ailleurs qu’il a un
effet SERM (Selective Estrogen Res-
ponse Modifier) comme anti-oestrogène
(Papoutsi et al., 2005). Les urolithines
administrées oralement aux souris s’ac-
cumulent surtout dans la prostate, suivi
du colon et du tissu intestinal. Leurs car-
cinomes xénografts de la prostate sont
inhibés. L’acide ellagique et – d’une ma-
nière nettement plus efficace- les uroli-
thines inhibent la croissance des cellules
cancéreuses de la prostate in vitro (Seram
et al., 2007)
Dans le jus de grenade sont présent
aussi différents phytooestrogènes comme
par ex. le camphre, la quercétine, la narin-
La biodisponibilité et la
bioactivité augmentent grâce à la
fermentation bioactive.
L’activité métabolique des
microorganismes fermentés
remplace en partie une
métabolisation humaine
déficiente en transformant
les polyphénols de grenade
à forte masse moléculaire en
métabolites à faible masse
moléculaire, lipophiles et plus
facilement résorbables. Dans les
études, les polyphénols du jus
de grenade fermentés étaient
plus efficaces comme inhibiteurs
du cancer que ceux des
préparations non fermentées.
génine et la lutéoline (Kim et al., 2002).
Quantitativement, les urolithines sont
des substances particulièrement impor-
tantes. Mais la synergie de toutes les
substances végétales (comme aussi de
l’acide gallique, des tannines, des antho-
cyanes) pourrait bien être responsable de
l’efficacité totale particulière de la gre-
nade. Dans l’inhibition de la prolifération
et de l’invasion de cellules du cancer de la
prostate hormono-dépendant et hormo-
no-réfractaire, le jus de grenade fermenté
s’est avéré nettement supérieur au non-
fermenté (Albrecht et al., 2004 ; Lansky
et al., 2005-I et II). Comparés à ceux
du jus frais, les polyphénols de grenade
fermentés ont freiné deux fois plus la
croissance des cellules du cancer du sein,
ont inhibé les enzymes clés aromatase et
17βHSD et donc la biosynthèse de l’œs-
trogène dans les tissus graisseux (Kim et
al., 2002), ce qui est important aussi bien
pour le carcinome du sein que pour celui
de la prostate. Sous forme fermentée, les
polyphénols de grenade ont pu réduire
efficacement la néoangiogenèse (Toi et
al., 2003), provoquer la redifférenciation
des cellules de la leucémie et induire
l’apoptose (Kawai et al., 2004).
Les diabétiques profitent d’ailleurs
doublement des produits fermentés de la
grenade, car le taux de sucre du fruit est
considérablement réduit par la fermenta-
tion bioactive.

Selon des études actuelles, les
polyphénols de grenade peuvent
influencer le développement du
cancer même au stade hormono-
réfractaire :
➜ Les polyphénols de grenade
réduisent l’expression du
récepteur androgénique
souvent surexprimé à ce stade
(Malik et al., 2005 ;Hong et
al., 2008)
➜ Les polyphénols de grenade
réduisent la formation
d’enzymes de synthèse de
l’androgène dans les cellules
cancéreuses hormono-
réfractaires (Hong et al., 2008)
➜ Les polyphénols de grenade
font baisser les niveaux de
cholestérol intracellulaires
(Fuhrmann et al., 2005) et
par là, le produit de départ
de la biosynthèse accrue de
l’androgène
➜ Les polyphénols de grenade
fermentés inhibent la
croissance des carcinomes
de la prostate hormono-
réfractaires PC-3 in vivo et ont
un effet anti-prolifératif et anti-
invasif in vitro sur les cellules
hormono-réfractaires PC-3 et
DU-145 du carcinome de la
prostate (Albrecht et al., 2004)
➜ L’efficacité anti-inflammatoire
des polyphénols de grenade
(inhibition du NF-kappaB,
COX-2, TNF-alpha et
métalloprotéases) est très
importante à ce stade
Effets dans le cas d’un
carcinome de la prostate
hormono-réfractaire
L’indépendance croissante à l’andro-
gène des carcinomes de la prostate sous
blocage hormonal représente un grave
problème thérapeutique et entraîne la
formation de carcinomes particulière-
ment agressifs. L’indépendance à l’an-
drogène est souvent la conséquence d’un
récepteur androgénique muté, hypersen-
sible ou surexprimé et d’une formation
renforcée d’enzymes qui synthétisent les
androgènes dans la cellule à partir du
cholestérol.
Inhibition de l’expression du
récepteur androgénique et synthèse
de l’androgène
Dans une étude de l’université du
Wisconsin (Malik et al., 2005), un extrait
de jus de grenade lyophilisé a inhibe  ef-
ficacement la croissance des cellules tu-
morales PC-3 hormono-réfractaires très
agressives et a provoqué leur apoptose.
Dans des cellules tumorales androgéno-
dépendantes, l’expression du récepteur
androgénique et la production de PSA
ont été réduites de 90%.Chez les souris,
on a obtenu des effets anti-cancérigènes
dès l’utilisation d’une dose correspon-
dant à ce qui peut être consommé habi-
tuellement dans l’alimentation humaine:
le taux de PSA a nettement baissé, les
carcinomes se sont développés bien plus
lentement que dans le groupe de contrôle
et la durée de survie moyenne s’est pro-
longée de 50%.
En mai de cette année, Hong et ses
collaborateurs ont publié de nouvelles
perspectives : dans les cellules tumorales
de la prostate dans lesquelles les récep-
teurs androgéniques sont surexprimés
(LNCaP-AR), les polyphénols de gre-
nade inhibent leur expression. Dans ces
cellules tumorales et dans les cellules
prostatiques cancéreuses hormono-ré-
fractaires particulièrement agressives,
les DU-145, les polyphénols de grenade
inhibent efficacement l’expression des
enzymes-clés de la biosynthèse de l’an-
drogène. Ainsi ceux-ci pourraient être
efficaces même en cas de carcinomes
de la prostate androgéno-indépendants
particulièrement difficiles à traiter dans
lesquels le récepteur androgénique est
surexprimé et les enzymes de la synthèse
d’androgène très régulés  ; ils pourraient
peut-être représenter une combinaison
synergétique avec le blocage hormonal.
Ceci est très intéressant parce que dans
les carcinomes de la prostate en phase de
métastatisation chez des hommes cas-
trés chimiquement ou chirurgicalement,
tous les enzymes qui sont nécessaires
à la synthèse de la testostérone et de la
dihydrotestostérone (DHT) à partir du
cholestérol sont exprimés avec force. De
cette façon, ces carcinomes peuvent sur-
vivre malgré de faibles taux d’androgène
dans le sang (Montgomery et al., 2008) .
Dans une étude clinique, les polyphé-
Jacob LM : Granatapfelpolyphenole gegen Prostatakarzinom  Deutsche Zeitschrift für Onkologie 2008 : 40 : 1-10
nols du jus de grenade ont montré leur
efficacité à faire baisser le taux de choles-
térol (Esmaillzadeh et al., 2006) et font
baisser dans les macrophages les niveaux
de cholestérol par une diminution de
l’assimilation, une augmentation de l’éli-
mination et une réduction de la biosyn-
thèse (Fuhrmann et al., 2005). Ainsi les
cellules perdent en partie le cholestérol
essentiel pour la synthèse androgénique.
Les statines qui entraînent une réduction
significative du risque de carcinome de la
prostate localement avancé et avec mé-
tastases sont certainement plus efficaces
pour l’abaissement du taux de cholestérol,
mais ont aussi plus d’effets secondaires
RECHERCHE
(Platz et al., 2006).
Effets sur les voies de
signalisation, expression et
régulation du gène
Actuellement, on part de plus en plus
souvent de l’idée que la consommation
régulière de fruits et de légumes peut
protéger du cancer et des maladies car-
dio-vasculaires par une modulation des
voies de signalisation de la cellule et de
l’épigénome (Milner et al., 2004 et 2006).
L’efficacité particulière des polyphénols
de grenade s’explique par des effets sy-
nergétiques complexes  : le mélange na-
turel de substances communique – au
sens figuré- avec les cellules et les voies
de signalisation de la cellule. Pour cela,
des quantités relativement faibles suffi-
sent alors que de fortes concentrations de
substances actives doivent être atteintes
pour obtenir des effets chimiques directs.
Ainsi le groupe de chercheurs du
Wisconsin a montré en 6 études com-
ment l’extrait de jus lyophilisé à froid
inhibe le cancer in vitro et in vivo en in-
fluençant la régulation et l’expression des
gènes de même que les multiples voies de
signalisation anti- cancérigènes (Afaq et
al., 2005a et b ; Syed et al., 2006 ; Kahn
et al.,2007a et b ; Malik et al., 2005) (voir
ce qui est souligné p. 114) :
Les résultats mentionnés ci-dessus
proviennent essentiellement de deux
études datant de 2007 au cours des-
quelles on a provoqué des adénomes et
adénocarcinomes chez des souris  : l’ex-
trait de jus de grenade lyophilisé à froid
réduit la masse tumorale de 62% (après
140 jours) et de 66% (après 240 jours) par
3

a) Inhibition des voies de signali-
sation par
- inhibition de la phosphorylation
des kinases MAP, de c-met, de
la kinase AKT, des kinases phos-
phatidylinositol-3 (PI3K)
- inhibition de l’activation du
mTOR
- inhibition des marqueurs de la
prolifération cellulaire (par ex.
Ki-67 et PCNA)
b) Inhibition des marqueurs de
l’angiogenèse
(par ex. CD31 et VEGF)
c) favorise l’apoptose par aug-
RECHERCHE
mentation des caspases et des
gènes suppresseurs de la tumeur
(par ex. p53)
d) régule le cycle de la cellule
par
- arrêt du cycle de la cellule dans
sa phase GO-G1 (effet dose-dé-
pendant)
- induction du gène WAF1/p21 et
KIP1/p27 et de ce fait inhibition
des kinases cycline-dépendantes
et amélioration de la régulation
cellulaire et de l’apoptose
- réduction de l’expression des
protéines de cycline D1, D2 et
E ainsi que des kinases cycline-
dépendantes (cdk2, cdk4, cdk6)
e) inhibition initiale de la
cascade de l’inflammation par
inhibition de l’activation du NF-
kappaB
rapport au groupe de contrôle. Des effets
semblables ont été constatés sur des cel-
lules humaines A5-49 du carcinome du
poumon sans que cela nuise aux cellules
saines.
Comme décrit ci-dessus, les poly-
phénols de grenade inhibent l’activité
de nombreuses protéines kinases à effet
proliférateur par une inhibition de la
phosphorylation. La phosphorylation des
protéines est un mécanisme de contrôle
très important dans la transduction du
signal de la cellule. Dans le cas d’un car-
cinome de la prostate hormono-réfrac-
taire, la voie de signalisation PI3K/Akt
est activée et entraîne souvent une phos-
phorylation du récepteur androgénique.
4 Jacob LM : Granatapfelpolyphenole gegen Prostatakarzinom  Deutsche Zeitschrift für Onkologie 2008 : 40 : 1-10
La Akt est une kinase sérine/thréonine
qui régule la survie, la prolifération et
le cycle de mort de la cellule. Dans une
étude récente (McCall et al., 2008), il
s’est avéré que seul le récepteur andro-
génique phosphorylisé était associé, chez
les patients atteints d’un carcinome de la
prostate hormono-réfractaire, à une du-
rée de survie plus courte. Une autre étude
aussi a montré que la Akt permet la sur-
vie de la cellule tumorale surtout en cas
de blocage hormonal indépendamment
du récepteur androgénique. En cas de
manque d’androgène, la cellule tumorale
stimule la phosphorylation et l’activation
de l’Akt pour assurer sa survie sur cette
voie de signalisation androgéno-indé-
pendante (Mikhailova et al., 2008). Les
polyphénols de grenade inhibent aussi
bien la phosphorylation de l’Akt que
celle du MAPK et par là leur activation.
Cela pourrait aussi être la cause d’une ré-
gulation à la baisse du récepteur andro-
génique.
En raison de la propriété des
polyphénols de grenade de
réguler à la baisse l’expression
du récepteur androgénique et
des enzymes qui synthétisent
l’androgène, de favoriser une
inhibition de la phosphorylation
chez les protéines kinases et
l’apoptose dans les cellules
tumorales surtout via une
inhibition de l’activation du NF-
kappaB, une combinaison avec
l’ablation hormonale pourrait
avoir des effets synergétiques
intéressants et ralentir la
formation de résistances. Ceci
doit encore faire ses preuves
dans la pratique clinique.
Invasion de cellules tumorales
Environ 90% de tous les malades at-
teints du cancer meurent de la métastati-
sation. Une première étape centrale c’est
la protéolyse de la matrice extracellulaire
par les métalloprotéases (Ahmed et al.,
2005). Dans des études (Albrecht et al.,
2005 ; Lansky et al., 2005a et b), les po-
lyphénols de grenade fermentés et non-
fermentés ainsi que l’huile de pépins ont
provoqué une inhibition radicale de l’in-
vasion cellulaire. L’effet se produit dans
les cellulles du carcinome de la prostate
hormono-sensibles (LNCaP) et hormo-
no-réfractaires (DU-145, PC-3). In vivo
aussi, les polyphénols de grenade fermen-
tés ont inhibé sensiblement la croissance
des cellules hormono-réfractaires, les
PC-3, du carcinome de la prostate (Al-
brecht et al.,2004).
Néoangiogenèse
Les polyphénols de jus de grenade
fermentés ont empêché in vivo la for-
mation par les tumeurs de nouveaux
vaisseaux tandis que les extraits d’écorce
du fruit se révélaient nettement moins
efficaces (TOI et al., 2003). Dans une
étude récente, un extrait de grenade riche
en ellagitannines aussi a inhibé l’angio-
genèse des carcinomes de la prostate in
vitro (dans les cellules LNCaP) et in vivo
(Sartippour et al., 2008).
Synergie possible entre chimio
et radiothérapie avec
les polyphénols de grenade
par inhibition de l’activation
du NF-kappaB.
L’effet anti-inflammatoire du jus de
grenade se fait, entre autre, via une inhi-
bition de l’expression du COX-2, de l’ex-
pression du TNF-alpha, une inhibition
des métalloprotéases et une inhibition de
l’activation du NF-kappaB (Sukla et al.
2008b ; Khan et al., 2007a et b ; Syed et
al.,2006 ; Huang et al.,2005 ; Ahmed et
al.,2005 ; Afaq et al., 2005a et b ; Schu-
bert et al.,2002).Le NF-kappaB est un
facteur de transcription central, qui ré-
gule l’expression de presque 400 gènes
pro-inflammatoires et partiellement pro-
cancérigènes.
C’est surtout dans le cas de carci-
nomes de la prostate hormono-réfrac-
taires que la recherche s’intéresse de plus
en plus aux inhibiteurs NF-kappaB. Le
NF-kappaB est à tous les stades très im-
portant pour la cancérogenèse du carci-
nome de la prostate et devient d’autant
plus important qu’il reste moins d’options
thérapeutiques (Nonomura et al., 2008).
Le NF-kappaB combat directement
et indirectement, en tant que voie de si-
gnalisation initiale centrale de la cascade
inflammatoire, la mort cellulaire nécro-
tique et la mort programmée et est un fac-
teur décisif dans l’immortalisation de cel-
lules souches malignes. Dans des études,
on a observé un rapport entre l’activation
du NF-kappaB et la résistance thérapeu-
tique en cas de chimio et de radiothéra-
pie. Dans le cas d’une leucémie myéloïde
aiguë (AML), on a démontré entre-
temps que seul un petit sous-groupe de
cellules AML qui sont un immunophé-
notype de la cellule souche était capable
de déclencher une leucémie quand on les
inocule à des souris NOD/SCID. Ces
cellules sont très résistantes à la chimio
et aux rayons. Ces cellules souches de la
leucémie présentaient comme seule diffé-
rence une activation constitutive de NF-
kappaB (Griffin, 2001).
D’après une étude de Lansky et
Kawaii (2004), les polyphénols de jus
de grenade fermentés mèneraient à la
redifférenciation ou à l’apoptose dans le
cas de cellules leucémiques HL-60. Le
jus de fruits frais n’a qu’un effet minime
de redifférenciation. La redifférenciation
confirme les rapports ci-dessus, selon les-
quels les leucocytes normaux ne se diffé-
rencient des cellules leucémiques que par
activation du NF-kappaB.
La radiothérapie est un des piliers
de la thérapie primaire et provoque une
activation du NF-kappaB induite par les
rayons qui peut mener à une résistance
à l’apoptose des cellules cancéreuses.
Dans le cas de carcinome de la prostate
au stade hormono-réfractaire, la chimio-
thérapie palliative avec du Docetaxel joue
un rôle important. Une activité inflam-
matoire accrue est annonciatrice d’effets
secondaires marqués, d’un faible taux de
survie et d’une réponse réduite au Doce-
taxel (Charles et al., 2006). Une inhibi-
tion de l’inflammation pourrait améliorer
les résultats de la thérapie et réduire les
effets secondaires (Beer et al. 2008) ; des
effets synergétiques positifs d’inhibiteurs
de l’inflammation et de taxanes ont été
démontrés dans des études précliniques
(Olsen, 2005).
Toutefois la combinaison de Doce-
taxel et de polyphénols de grenade très
concentrés ne doit être recommandé que
sous contrôle médical. L’inactivation de
Docetaxel se fait via l’enzyme CYP3A4
de la famille des cytochromes P45O dont
l’expression est peut-être réduite par les
polyphénols de grenade. C’est pourquoi
les polyphénols de grenade peuvent, dans
certaines circonstances faire augmenter
l’efficacité du Docetaxel chez des patients
prédisposés.
La synergie possible des
polyphénols de grenade avec la
radio et la chimiothérapie est
sûrement un champ de recherche
important et digne d’intérêt.
Car d’une part, les polyphénols
de grenade pourraient bien
réduire les effets secondaires
sur les cellules saines dans
le sens d’une protection de
la cellule, d’autre part ils
agissent contre la résistance à
l’apoptose des cellules tumorales
activées par le NF-kappaB et les
rendent sensibles à la radio et
chimiothérapie.
Augmentation de la
concentration de NO et du
L-glutathion réduit (GSH)
En tant que antioxydants in vivo très
puissants, les polyphénols de grenade
peuvent agir contre la cancérogenèse. Le
L-glutathion réduit (GSH) est l’antioxy-
dant intracellulaire le plus important et
il est absolument vital pour la cellule.
De nombreuses maladies inflammatoires
et néoplastiques vont de pair avec une
concentration GSH intracellulaire ré-
duite. Que le jus de grenade augmente
nettement la concentration GSH in-
tracellulaire, cela a été démontré sur des
humains dans des études cliniques ainsi
par exemple dans les macrophages (par
ex. 71% d’augmentation du GSH chez
les diabétiques ; Rosenblatt et al., 2006)
et dans les plaques artérioscléreuses de la
carotide (par ex. 25% d’augmentation de
GSH ; Aviram 2004)
Le prix Nobel Luis Ignarro qui a ex-
pliqué l’importance du monoxyde d’azote
pour l’organisme humain, a démontré en
2006 que le jus de grenade augmente l’ef-
ficacité biologique et la durée d’efficacité
du NO et stabilise en même temps le
radical moléculaire par des mécanismes
antioxydatifs (Ignarro et al., 2006). Chez
les patients atteints d’un carcinome de la
prostate, le taux de NO dans le sérum a
Jacob LM : Granatapfelpolyphenole gegen Prostatakarzinom  Deutsche Zeitschrift für Onkologie 2008 : 40 : 1-10
augmenté en moyenne de 23% lors de la
consommation de jus de grenade (Pan-
tuck et al., 2006).
Dans une étude clinique, le statut
antioxydant total dans le sang (TAS)
a augmenté de 130% à la suite de la
consommation régulière d’un verre de jus
de grenade pendant un an (Aviram et al.,
2004).
Ces effets aussi s’expliquent plus par
l’efficacité épigénétique de la grenade que
par l’effet antioxydatif direct.
Liaison de métaux
potentiellement pro
cancérigènes
RECHERCHE
Les métaux comme le fer, le cuivre,
le chrome, le vanadium, le cadmium, l’ar-
senic et le nickel peuvent, en fonction de
leur concentration, favoriser la cancéro-
genèse en formant des radicaux libres et
en entraînant des mutations (Valko et al.
2006). Les taux de cuivre dans le sérum
semblent accrus dans beaucoup de sortes
de cancer et il semble exister une corré-
lation entre eux et le risque de tomber
malade (Wu et al., 2004), l’ampleur du
carcinome et le pronostique. Les taux de
cuivre des malades atteints d’un cancer de
l’intestin et de la prostate sont nettement
plus élevés que ceux des gens en bonne
santé (Nayak et al., 2003). Le cuivre est
toxique pour la cellule, produit du stress
oxydatif et des réactions inflammatoires
chroniques entre autre via le NF-kappaB
et le TNF-alpha (Kennedy et al., 1998 ;
Persichini et al. 2006) et stimule la for-
mation de vaisseaux tumoraux (Lowndes
et Harries, 2005). Du point de vue thé-
rapeutique,  les chélateurs empêchent
l’inhibition de l’assimilation du cuivre
et réduisent nettement la croissance du
cancer de la prostate et la néoangiogenèse
(Brewer et al., 2000).
La catéchine et les acides phéno-
liques tels que ceux contenus dans la gre-
nade forment avec le cuivre un complexe
cuivre-polyphénols. Celui-ci, en tant que
prooxydant, semble entraîner l’apoptose
de la cellule et avoir ainsi un effet anti-
cancérigène (Azni et al., 2006 ; Malik et
al., 2003).Comme la concentration de
cuivre est plus élevée dans les tissus can-
céreux surtout, ce pourrait être une raison
pour son efficacité cytotoxique sélective
sur les cellules tumorales (Haidi et al.,
5
 2007) du complexe cuivre- polyphénols.
Ce sont surtout es cellules tumorales de
la prostate qui présentent des concen-
trations en cuivre élevées et on peut les
tuer en utilisant un complexe de cuivre et
de l’antioxydant Pyrrolidinédithiocarba-
mate (PDTC) (Chen et al., 2005).
La punicalagine, le polyphénol quan-
titativement le plus important, se lie
entre autre au cuivre et au fer sans se
lier à la DNS (Kulkarni et al., 2007). Le
monomère de punicalgine aussi, l’acide
ellagique, possèdent des effets semblables
comme chélateur du cuivre (Shimogaki
et al., 2000) et du nickel (Ahmes et al.,
1999).
RECHERCHE
Alors que d’un point de vue thé-
rapeutique, une forte concentration en
cuivre dans les carcinomes peut être utile,
il vaut mieux d’un point de vue préventif,
ne pas complémenter l’assimilation de
cuivre potentiellement procancérigène
via la nourriture (par ex. conduites d’eau
en cuivre, amalgames dentaires à haut
pourcentage de cuivre, complément ali-
mentaire).
Inhibition des enzymes
P450 cytochromes comme
mécanisme chimio-préventif
Une activité et une expression accrues
d es enzymes cytochromes (CYP) aug-
mentent la toxicité des procancérigènes,
et donc le risque de tomber malade et
rendent le pronostique plus mauvais.
Les substances végétales qui possèdent
un effet inhibant sur les enzymes CYP-
450 de phase I ou un effet activant sur les
enzymes de désintoxication de phase II
jouent un rôle important dans la chimio-
prévention (Cavalieri et al., 2000  ; Jef-
coate et al., 2000). Lors d’expérimenta-
tions sur des souris, le taux de CYP-450
dans le foie des cobayes a diminué de
43% après administration de jus de gre-
nade pendant 4 semaines. En outre, on
a observé un blocage de l’expression des
gènes CYP1A2 et du CYP3A4 au niveau
m-RNA (Faria et al., 2007).
Inhibition des cytochromes et
interactions potentielles avec
les médicaments
Une inhibition des cytochromes peut
aussi devenir problématique en fonction
6 Jacob LM : Granatapfelpolyphenole gegen Prostatakarzinom  Deutsche Zeitschrift für Onkologie 2008 : 40 : 1-10
de la médication et de la disposition
génétique. Car de nombreux enzymes
cytochromes (surtout le CYP3A4) sont
étroitement impliqués dans la biotrans-
formation de médicaments si bien que
leur inhibition pourrait signifier un
renforcement ou un prolongement de
l’efficacité. On n’a pas encore analysé
suffisamment dans quelle mesure les po-
lyphénols de grenade provoquent des
interactions médicamenteuses clinique-
ment significatives. Cependant l’ampleur
semble en être faible en comparaison
à d’autres préparations de fruits. Dans
une étude portant sur les microsomes
hépatique humains, on a mesuré l’effet
inhibiteur direct du jus de grenade sur
l’enzyme-clé CYP3A4 à l’aide de l’acti-
vité d’hydroxylation du midazolam dans
les microsomes hépatiques humains.
Par comparaison à d’autres jus, le jus de
grenade n’a montré qu’une faible effica-
cité inhibitrice. La puissance inhibitrice
décroît comme suit  : pamplemousses>
mûres> raisins> grenades (Kim et al.,
2006). Dans l’expérimentation animale
déjà mentionnée, l’influence sur la durée
du sommeil provoquée par le pentobar-
bital n’a pas été significative (Faria et al.
2007) .
Dans l’expérimentation cellulaire, on
a constaté une inhibition du CYP3A et
chez les rats une modification de la ciné-
tique pharmacologique de la Carbamazé-
pine (Hidaka et al., 2005).
Par contre dans une étude faite sur
des humains, on n’a constaté aucune in-
hibition du CYP3A- contrairement au
pamplemousse  : la cinétique pharmaco-
logique du Midazolam est restée la même
(Farkas et al. 2007). Dans la littérature,
on mentionne un seul cas d’interac-
tion possible avec des hypolipémiants.
Le patient, qui prenait de l’Ezétimibe
et de la Rosuvastatine, souffrait proba-
blement déjà d’une myopathie avant de
prendre 200 ml de jus de grenade (CK de
659 U/L). Les statines et probablement
aussi l’Ezétimibe peuvent provoquer des
myopathies et des rhabdomyolises. La
description de ce cas unique ne permet
pas de conclure si ce sont les deux hypo-
lipémiants, leur interaction entre eux ou
l’interaction complémentaire avec le jus
de grenade qui sont responsables de la
rabdomyolise du patient (Sorokin et al.,
2006).
Ce cas unique peu clair est encore re-
lativisé par le fait que le jus de grenade
est depuis plus de 5 ans déjà la boisson
santé la plus populaire aux USA et est
donc aussi consommée par des personnes
souffrant de maladies cardio-vasculaires
et d’une hypercholestérolémie traitée par
médicaments. De ce fait l’interaction du
jus de grenade avec les médicaments, si
elle existe, devrait être très faible. Ce-
pendant, en cas de disposition génétique
particulière, de combinaisons médica-
menteuses et d’évolution de la maladie,
on ne peut pas exclure complètement
des interactions médicamenteuses par ex.
avec les antiarythmiques, les statines, les
bloqueurs du canal du calcium, les im-
munosuppressuers, les taxanes ou les in-
hibiteurs de protéases qui rendraient les
médicaments plus efficaces.
Elévation possible du récepteur
d’œstrogène anti-prolifératif
β-agoniste 3β-adiol par
inhibition du CYP-7B1
La régulation de l’épithélium de la
prostate se base sur un équilibre subtil
entre prolifération et différenciation qui
est fourni surtout par les androgènes et
les oestrogènes via le récepteur andro-
génique (AR) et les récepteurs œstro-
géniques α et β. AR est le responsable
principal de la prolifération des cellules
basales et de l’activité sécrétrice de l’épi-
thélium de la prostate, son antagoniste
le plus important est la dihydrotestosté-
rone (DHT). Les deux sous-groupes de
récepteurs oestrogéniques ER α et ER
β remplissent plusieurs tâches dans la
prostate : ER α a un effet prolifératif sur
l’épithélium de la prostate dans le stroma
en déversant des facteurs de croissance :
il est aussi dans les cellules basales le ré-
cepteur oestrogénique le plus important
à fonction proliférative. ER α est respon-
sable de l’inhibition de la prolifération et
favorise la différenciation des cellules de
l’épithélium sécréteur de la prostate. ER β
fait baisser l’expression du AR et du ER
α.
Le 3βadiol est un produit de décom-
position de la DHT et le composant en-
dogène le plus important du ER β dans
la prostate. Selon le célèbre découvreur
du ER β, Jan-Ake Gustafson, le 3βadiol
 Inhibition du CYP7B1 tive surveillance) peuvent influencer acti-
10 n Transformation du vement l’évolution de leur maladie par de
 9 substrat DHEA (%) telles mesures alimentaires et un mode de
 8
 7 vie sain. En fonction de la biologie tumo-
 6 rale individuelle et de la biodisponibilité,
 5
 4 on pourrait s’attendre à un ralentisse-
 3 ment net de la progression du cancer et à
 2
 1
des effets secondaires positifs sur le cœur
 0 et les vaisseaux, ce qui dans un carcinome
200μm d’acide ellagique
0,025% (m/v)FGGSP* de la vieillesse peut représenter un gain
0,05% (m/v) FGGSP*
0,1% (m/v) FGGSP*
d’années décisif.
Sans substance inhibitrice
Série de tests 2 Transformation du substrat DHEA (%)
Sans substance inhibitrice 9,3 Effets secondaires positifs sur le
0,1% (m/v) FGGSP* 0,7 Fig. 2 : inhibition de cœur et les vaisseaux
0,05% (m/v) FGGSP* 1,8 l’hydroxylation de la
0,025% (m/v)FGGSP* 6,9 ➜ Amélioration significative
DHEA par de la poudre

200μm d’acide ellagique
* poudre de jus de grenade fermenté séché à froid
compense dans la prostate par le biais
du ER β l’effet prolifératif des oestro-
gènes (au ER α) et de la DHT (au AR)
grâce à son effet différenciant antipro-
lifératif. Les niveaux de 3βadiol dans la
prostate sont régulés par l’expression des
deux enzymes HSD17B3 (formation) et
CYP7B1 (décomposition).
Pour expliquer l’effet inconnu jusqu’à
présent des polyphénols de grenade sur
l’activité du CYP7B1, l’auteur a chargé
Maria Norlin (université d’Uppsala, dé-
partement de biosciences pharmaceu-
tiques) d’une recherche. L’inhibition du
CYP7B1 a été poursuivie à l’aide de l’hy-
droxylation de la DHEA (déhydroépian-
drostérone). La DHEA et le 3βadiol sont
des substrats du CYP7B1 et sont inacti-
vés selon le même mécanisme. Un recul
de l’hydroxylation de la DHEA porte
à conclure à une inhibition potentielle
de l’inactivation du 3βadiol par la subs-
tance test. Dans un but de comparaison,
d’autres incubations ont été réalisées avec
de l’acide ellagique. On y a constaté une
inhibition proportionnelle à la concentra-
tion de l’hydroxylation 7α de la DHEA
(fig. 2) par la poudre de jus de grenade
fermentée lyophilisée. L’acide ellagique
n’a pas montré d’inhibition digne de ce
nom même en fortes concentrations,
alors que la poudre de grenade fermentée
était efficace jusqu’à une concentration de
0,025% (Masse/volume)
Dans l’étude clinique d’Alan Pan-
tuck, on n’a constaté aucune modification
de la testostérone, de l’estradiol et de la
DHEA entre avant et après l’interven-
7,5
de jus de grenade
fermentée
tion. Mais cela n’exclut pas qu’on en ar-
rive dans la prostate à une accumulation
de substances actives de la grenade (cf.
Seeram et al., 2006) qui entraînent lo-
calement une inhibition correspondante
du CYP7B1 et une élévation du 3βadiol
tandis qu’elles ne provoquent pas de mo-
difications notables des niveaux de sérum
du 3βadiol et de la DHEA.
Si on en arrivait, in vivo aussi, à
l’inhibition du CYP7B1 décelée
ici in vitro, cela mènerait par
le biais d’une décomposition
moindre à une élévation de la
concentration du 3βadiol et cela
aurait donc un effet protecteur
antiprolifératif dans l’épithélium
de la prostate - un nouveau
mode d’efficacité important des
polyphénols de grenade, inconnu
jusqu’à présent.
Conséquences
pour la pratique médicale
Au total, une évaluation définitive
de l’état des études portant sur les po-
lyphénols de grenade n’est pas possible
actuellement même si les résultats sont
très prometteurs. Cependant conseiller
l’utilisation des polyphénols du jus de
grenade dans la prévention et la thérapie
alimentaire adjuvante du carcinome de la
prostate se justifie.
Les hommes, surtout ceux qui ne
souhaitent pas de traitement curatif mais
préfèrent attendre sous surveillance (ac-
Jacob LM : Granatapfelpolyphenole gegen Prostatakarzinom  Deutsche Zeitschrift für Onkologie 2008 : 40 : 1-10
RECHERCHE
de l’irrigation sanguine du
myocarde chez les patients KHK
(étude de phase II aléatoire, en
double-aveugle, contrôlée versus
placebo, Sumner et al., 2005)
➜ Réduction des dépôts
artérioscléreux dans les vaisseaux
et de l’hypertension (étude de
phase II aléatoire, contrôlée
versus placebo sur des patients
atteints de sténose carotidienne,
Aviram et al., 2004)
➜ Effet antiathérogène et
hypolipémiant chez les
diabétiques (sans influence
sur le HbA1c et le glucose du
sang) dans des études cliniques
(Rosenblatt et al., 2006 :
Esmaillzadeh et al., 2006)
Les polyphénols de grenade ne pro-
voquent pas de guérison certaine et ne
remplacent pas un traitement curatif
nécessaire. Pourtant, elles peuvent rem-
placer efficacement les thérapies standard
et probablement améliorer leurs effets et
effets secondaires.
Qualité : en ce qui concerne les pro-
duits de la grenade, il existe d’énormes
différences dans la qualité et la teneur en
polyphénols actifs. Ceci ne concerne pas
seulement les jus (897 jusqu’à 4265 mg/l
de polyphénols, moyenne 2288 mg/l
d’après la méthode de Folin-Ciocateu  :
Fischer-Zorn et Ara, 2007) mais aussi
les extraits de grenade où les polyphé-
nols sont présents sous une forme sou-
vent oxydée et fortement polymérisée à
biodisponibilité douteuse en raison d’un
7
 séchage à la chaleur. Il faut préférer des
procédés de séchage délicats comme le
séchage à froid.
Posologie : Pour rester en bonne san-
té, un demi à un verre de jus de grenade
(plus ou moins 280-560 mg/l de poly-
phénols comme équivalent d’acide gal-
lique) par jour devrait suffire. En cas de
carcinome de la prostate avéré, il faudrait,
comme dans les études, en boire au moins
un verre par jour (560 mg/l de polyphé-
nols) en sachant que les polyphénols fer-
mentés ont une meilleure bioactivité. On
ne sait pas si des doses plus fortes font Fig. 3 : La grenade,
plus d’effets. Pour la prévention, la ré- le fruit ayant les
ponse est non, en cas de carcinome, c’est meilleurs résultats
d’étude.
RECHERCHE

tout à fait imaginable par des effets ren-

forcés. On ne devrait prendre des doses
très élevées de polyphénols que sous
contrôle médical du foie et des reins.
La biodisponibilité des polyphénols
est la meilleure quand on les consomme
en dehors des repas principaux (Manach
et al., 2004). Il existe dans le lait des
liaisons de protéines qui lient les tanins.
Cela peut avoir un effet négatif sur la bio-
disponibilité des polyphénols.
Dans l’étude de Pantuck, on a consta-
té chez 83% des participants un ralentis-
sement significatif de l’élévation du taux
de PSA. 15% des participants avaient en-
core après 24 mois une diminution totale
du taux de PSA. Comme la biologie tu-
morale change au cours du temps en par-
ticulier aussi sous blocage hormonal, les
substances actives peuvent perdre leur ef-
ficacité. C’est pourquoi, si après quelques
années le taux de PSA remontait soudain
nettement plus vite, il faudrait envisager
de prendre d’autres mesures. Si on n’ob-
Résumé
Dans la jungle des multiples conseils en matière d’alimentation en cas
de carcinome de la prostate, la grenade (fig.3) est le fruit qui donnent
les meilleurs résultats dans les études et qui a des « effets secondaires »
positifs sur le système cardio-vasculaire. L’état des données cliniques et
précliniques justifie la consommation de polyphénols de jus de grenade
dans la thérapie alimentaire adjuvante et la chimioprévention du cancer
de la prostate. Les résultats les plus récents de la recherche ouvrent des
perspectives intéressantes en ce qui concerne le carcinome de la prostate
hormono-réfractaire. La grenade est probablement un complément
synergétique judicieux des thérapies standard.
Mots-clés
Grenade, cancer de la prostate,
résistance hormonale, synergie
tient pas d’effets avec le jus de grenade,
les polyphénols de grenade fermentés et
plus bioactifs sont une deuxième option.
(Toutefois, dans le cas de carcinomes de
la prostate neuroendocrinien, on ne peut
pas se fier au taux de PSA).

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