Article original

Ann Biol Clin 2015 ; 73 (2) : 158-64

Accumulation de la protéine p53 et surexpression

du récepteur HER3 dans le cancer colorectal
Accumulation of p53 protein and overexpression of the HER3 receptor
in colorectal cancer

Siham Amsaguine1 Résumé. Chez les patients atteints du cancer colorectal, l’accumulation
Sara El Mhaia1 nucléaire de p53 est souvent liée à un mauvais pronostic ainsi qu’à une résis-
Houda Drissi tance à la chimiothérapie. La surexpression de HER3 est associée à un pronostic
défavorable et à la résistance à la thérapie ciblant l’EGFR. Notre étude est réa-
Chrifa Amer1
lisée sur des échantillons de 16 adénocarcinomes colorectaux, les pièces fixées
Mohammed Ahallat2 dans le formol sont enrobées dans la paraffine. L’étude de l’expression de p53 et
Najat El Amrani1 de HER3 est réalisée par une technique immunohistochimique. L’étude immu-
Driss Radallah1 nohistochimique de l’expression de p53 a révélé une accumulation nucléaire de
1 Equipe « Signalisations cellulaires et cette protéine dans 87 % des adénocarcinomes colorectaux analysés. Concer-
pathologies associées », Laboratoire nant le récepteur HER3, une surexpression a été observée dans 56 % des cas.
biologie et santé, URAC 34, Université Globalement, 50 % des cas co-expriment p53 et HER3, marqueurs importants
Hassan II, Faculté des sciences Ben
M’sik, Casablanca, Maroc du cancer colorectal car ils informent sur les caractéristiques biologiques dis-
<amsaguine.siham@gmail.com> tinctives des tumeurs. La valeur pronostique et prédictive de l’association de
2 Service de chirurgie, Centre ces deux marqueurs pourrait en faire un outil clinique important.
hospitalier Ibn Sina, Rabat, Maroc
Mots clés : cancer colorectal, protéine p53, récepteur HER3, marqueurs tumo-
raux, immunohistochimie, valeur pronostique

Abstract. In patients with colorectal cancer, nuclear accumulation of p53 is

often associated with poor prognosis and resistance to chemotherapy. Overex-
pression of HER3 is associated with poor prognosis and resistance to therapy
targeting EGFR. Our study was performed on 16 samples of colorectal ade-
nocarcinomas. The pieces fixed in formalin were embedded in paraffin. The
study of the expression of p53 and HER3 is performed by immunohistoche-
mical technique. Immunohistochemical study of the expression of p53 showed
nuclear accumulation of this protein in 87% of colorectal adenocarcinomas ana-
lyzed. Regarding the HER3 receptor overexpression was observed in 56% of
cases. Overall, 50% of the cases co-expressed p53 and HER3. HER3 and p53
are important markers of colorectal cancer because they provide information
about the distinctive biological characteristics of tumors. The prognostic and
predictive value of the combination of these two markers could be an important
clinical tool.

Article reçu le 14 avril 2014,

Key words: colorectal cancer, p53, HER3 receptor, tumor markers, immuno-
accepté le 30 juin 2014 histochemistry, prognostic value

La fréquence et le taux de mortalité du cancer colorectal diale du CCR montre une grande disparité avec des taux
doi:10.1684/abc.2015.1027

(CCR) en ont fait un centre d’intérêt pour la recherche cli- d’incidence plus élevés dans les zones développées et des
nique et fondamentale. Il s’agit de la quatrième cause de taux plus bas dans les zones défavorisées comme l’Afrique
décès par cancer dans le monde [1]. La répartition mon- [2]. L’incidence du CCR est comparable dans les trois pays
du Maghreb (Maroc, Tunisie et Algérie) [3], mais reste plus
Tirés à part : S. Amsaguine faible que celle des pays occidentaux. Au Maroc, selon les
Pour citer cet article : Amsaguine S, El Mhaia S, Drissi H, Amer C, Ahallat M, El Amrani N, Radallah D. Accumulation de la protéine p53 et surexpression du récepteur
158 HER3 dans le cancer colorectal. Ann Biol Clin 2015 ; 73(2) : 158-64 doi:10.1684/abc.2015.1027

données du registre des cancers de la région du Grand Casa-
blanca [4], le CCR occupe la 3e place chez l’homme et la
4e chez la femme avec une incidence en hausse durant les
dernières années.
Le CCR a fait l’objet de nombreuses études qui ont permis
de découvrir plusieurs marqueurs tumoraux ayant des rôles
plus ou moins importants [5]. Dans le présent travail, nous
nous sommes intéressés à deux marqueurs : la protéine
p53 et le récepteur des facteurs de croissance épidermiques
HER3.
La protéine p53, codée par un gène suppresseur de tumeur,
est un facteur de transcription qui répond à différents types
de stress cellulaires en régulant l’expression de gènes impli-
qués dans de nombreux processus comme l’arrêt du cycle,
la réparation de l’ADN et l’apoptose [6, 7].
p53 de type sauvage est maintenue à des niveaux faibles
dans la plupart des cellules où elle est presque indétectable
à cause de sa demi-vie extrêmement courte (20 à 30 min)
[8] et de la régulation négative par l’ubiquitine ligase
Mdm2. Le gène codant Mdm2 est lui-même un gène cible
de p53, créant ainsi une boucle de rétroaction négative [9].
Les nombreuses études réalisées sur p53 ont montré que
des mutations du gène codant sont présentes dans plus de
50 % de toutes les tumeurs malignes humaines ; il s’agit
de l’événement génétique le plus courant dans le cancer
[10]. Le gène p53 subit des mutations ou des délétions
conduisant à l’inactivation de la protéine p53 et à son
accumulation nucléaire [11]. Ce type d’altérations a été
associé au développement et à la progression du cancer
colorectal [12]. Chez les patients atteints de CCR, les
mutations du gène p53 sont souvent liées à une agressivité
tumorale et à un mauvais pronostic [13], ainsi qu’à une
résistance à la chimiothérapie [14].
Les récepteurs des facteurs de croissance épidermiques
humains (HER) sont des récepteurs à activité tyrosine
kinase qui appartiennent à une famille composée de quatre
membres homologues (EGFR/Her1/erbB1, Her2/erbB2,
Her3/erbB3 et Her4/erbB4). Ils partagent une structure
commune, avec un domaine extracellulaire de liaison au
ligand, un domaine transmembranaire et un domaine tyro-
sine kinase cytoplasmique [15]. Ces récepteurs montrent
une interdépendance l’un de l’autre et une complémentarité
dans leur fonctionnement constituant une caractéristique
particulière de leur activité. La liaison du ligand à
ces récepteurs induit la formation d’homodimères ou
d’hétérodimères, et active ainsi de nombreuses voies de
signalisation en aval qui régulent des processus divers
incluant la différenciation, la migration, la prolifération et la
survie cellulaires. Le récepteur HER3 possède un domaine
tyrosine kinase inactif, son activité biologique nécessite
donc son hétérodimérisation avec un autre récepteur de la
même famille, HER1 ou HER2 [16]. En association hété-
rodimérique, HER3 est capable d’activer un signal grâce
Ann Biol Clin, vol. 73, n◦ 2, mars-avril 2015
Protéine p53 et récepteur HER3 dans le cancer colorectal
à l’activité kinasique de son partenaire. L’hétérodimère
formé par l’HER3 est une unité de signalisation hautement
fonctionnelle ayant un rôle central dans la médiation de la
voie de signalisation phosphoinositol 3-kinase-Akt. HER2
qui est un récepteur sans ligand spécifique s’hétérodimèrise
préférentiellement avec HER3 activé par ses ligands NRG
(neurégulines). Dans le cas de l’hétérodimère HER3/HER2,
l’intensité du signal est maximale car ce dernier active plus
longtemps la voie de transduction du signal qui conduit à la
prolifération et à la migration cellulaire [17]. L’activation
anormale des récepteurs HER ou leur surexpression, jouent
un rôle important dans l’initiation et la progression de
nombreuses tumeurs [18]. Les fonctions oncogéniques des
récepteurs HER1 et HER2 ont été démontrées par un grand
nombre d’études qui ont constitué la base pour le déve-
loppement de thérapies ciblées cliniquement efficaces. Par
contre, le mécanisme oncogénique de HER3 reste encore
obscur et mal connu. Des données récentes provenant prin-
cipalement de modèles expérimentaux semblent désormais
impliquer HER3 dans la pathogenèse de plusieurs types
de cancer [16]. Dans le CCR, l’expression de HER3 a été
associée à un mauvais pronostic [19] et à la résistance à la
thérapie ciblant l’EGFR (HER1) [20].
HER3 et p53 sont des deux marqueurs tumoraux dont
la valeur pronostique et prédictive pourrait être impor-
tante dans le cancer colorectal. Notre travail a pour
objectif l’étude de l’expression de HER3 et de p53 dans
des tumeurs colorectales malignes par une technique
immunohistochimique.
Patients et méthodes
Échantillons tumoraux
Notre étude est réalisée sur des échantillons de tissus de
16 adénocarcinomes colorectaux provenant du service de
chirurgie, du Centre hospitalier Ibn Sina de Rabat. Les
pièces d’exérèse récupérées lors de résections curatives
sont fixées dans le formol ; elles sont ensuite rincées,
déshydratées dans des bains d’alcool de titre croissant puis
incluses dans la paraffine.
Coloration hématoxyline éosine
Des coupes de 5 ␮m sont réalisées par un microtome à partir
de chaque échantillon, puis sont colorées par la technique
hématoxyline éosine. Ceci permet de choisir des tissus dont
la qualité de fixation est suffisante pour une analyse immu-
nohistochimique.
Analyse immunohistochimique
Les échantillons sélectionnés sont débités en coupes sériées
de 5 ␮m qui sont montées ensuite sur des lames adhé-
159
Article original
sives (Superfrost plus). Les coupes sont déparaffinées dans
le toluène puis hydratées par le passage dans des bains
d’alcool de titre décroissant puis dans l’eau courante. Pour
bloquer les peroxydases endogènes, les coupes sont incu-
bées dans un bain d’eau oxygénée à 3 % pendant 10 min.
Le démasquage par la chaleur des sites antigéniques se fait
par l’incubation des coupes dans du tampon Tris EDTA
(pH 9) dans un four à micro-onde à 500 W pendant 15 min.
Les réactions non spécifiques sont minimisées par une incu-
bation avec un agent bloquant (UtraTech HRP) pendant 5
min. Les coupes sont ensuite incubées pendant une heure
dans une chambre humide avec l’anticorps monoclonal anti-
HER3 (souris anti-humain Dako) à une dilution de 1:50
dans du tampon PBS, ou avec l’anticorps monoclonal anti-
p53 (souris anti-humain DakoCytomation) à une dilution de
1:50 dans du tampon PBS. Le système de détection strepta-
vidine biotine (Ultra Tech HRP) est utilisé pour la détection
des réactions anticorps-antigènes. Le marquage visualisé à
l’aide de la 3,3’-diaminobenzidine est légèrement contrasté
par un passage dans l’hématoxyline de Harris. Les coupes
déshydratées par l’alcool et éclaircies par le toluène sont
montées entre lame et lamelle puis observées par un micro-
scope optique « Leica » muni d’un appareil photo de haute
définition.
Des contrôles négatifs ont été effectués simultanément
en traitant les coupes de la même manière sans rajou-
ter d’anticorps primaires anti-p53 ou anti-HER3. Des
coupes de tumeurs colorectales connues pour leur marquage
positif p53 ou HER3, ont été incluses comme contrôle
positif.
Évaluation de l’accumulation nucléaire de p53
L’évaluation semi-quantitative de l’accumulation nucléaire
de p53 se fait par l’estimation de la proportion des noyaux
marqués sur une coupe tumorale selon un score allant de 0
à 3+. Les coupes dans lesquelles l’accumulation nucléaire
a été identifiée dans moins de 10 % des cellules tumo-
rales, sont considérées comme négatives. Sont considérées
comme positives, les coupes montrant des noyaux marqués
dans plus de 10 % des cellules tumorales (10 à 30 % : + ,
31 à 50 % : ++, > 50 % : +++) [21].
Évaluation de l’expression HER3
L’évaluation de l’expression de HER3 se fait d’une manière
semi-quantitative. Les coupes marquées ont été évaluées
en utilisant le score Rajkumar [22]. Les scores 0 à 4 sont
attribués en fonction du pourcentage des cellules marquées
(score 0 : nombre de cellules tumorales marquées < 10 %,
score 1 : 10 à 25 % de cellules marquées, score 2 : 26 à
50 % de cellules marquées, score 3 : 51 à 75 % de cellules
marquées, score 4 : nombre de cellules marquées > 75 %).
Les tumeurs ont été considérées comme positives pour les
160
Tableau 1. Accumulation de p53 dans les adénocarcinomes.
Effectif Pourcentage
Positif + 2 14,2
Positif ++ 8 57,14
Positif +++ 4 28,57
Tableau 2. Surexpression de HER3 dans les adénocarcinomes.
Effectif Pourcentage
Score 1 5 55,5
Score 2 3 33,3
Score 3 1 11,1
Score 4 0 0
trois marquages membranaire, cytoplasmique et nucléaire,
que le marquage soit localisé dans la même cellule ou dans
des groupes différents de cellules tumorales.
Résultats
Accumulation nucléaire de p53
Sur les 16 cas d’adénocarcinomes Lieberkuhniens analy-
sés, 14 montrent une accumulation nucléaire de p53 (87 %).
Le marquage est exclusivement nucléaire dans tous les cas
positifs (tableau 1). Les noyaux marqués sont localisés
dans les cellules épithéliales des glandes de Lieberkuhn
(figure 1). Les cellules du stroma ne présentent pas de
marquage. La plupart des tissus marqués correspondent à
des tumeurs bien ou moyennement différenciées (86 %) et
appartiennent aux stades I (21 %), II (50 %) ou III (28 %)
(tableau 3).
Surexpression de HER3
Sur les 16 adénocarcinomes analysés par immunohistochi-
mie, 9 cas se sont révélés positifs à l’HER3 (56 %) (tableau
2). Dans les cas positifs, l’immuno-marquage est d’intensité
variable, il n’est pas observé dans toutes les glandes et il
n’est pas uniforme. Il est observé au niveau membranaire,
cytoplasmique ou nucléaire (figure 2). Tous les tissus HER3
positifs correspondent à des tumeurs bien ou moyennement
différenciées et appartiennent aux stades I (22 %), II (67 %)
ou III (11 %) (tableau 3).
Co-expression de p53 et HER3
Globalement, sur les 16 cas étudiés, 8 cas co-expriment p53
et HER3, soit 50 % des cas. Sur les 14 cas p53 positif, 8 cas
(57 %) sont HER3 positifs, alors que sur les 9 cas HER 3
positifs, 8 cas (89 %) sont p53 positifs.
Ann Biol Clin, vol. 73, n◦ 2, mars-avril 2015
 Protéine p53 et récepteur HER3 dans le cancer colorectal

A B

C D

E F

Figure 1. Mise en évidence de la surexpression de p53 par immuno-histochimie sur des coupes d’adénocarcinomes. A et B : G x100, C,
D, E et F : G x 400. C (positif +), D (positif ++), E et F (positifs +++).

Tableau 3. Corrélation entre l’expression de p53, HER3 et les caractéristiques tumorales.

Nombre d’échantillons tumoraux : 16

P53+ : 14 (87 %) HER3+ : 9 (56 %)
Stade tumoral
I 3 (21 %) 2 (22 %)
II 7 (50 %) 6 (67 %)
III 4 (29 %) 1 (11 %)
IV 0 0
Différenciation tumorale
Bien ou moyennement différenciée 12 (86 %) 9 (100 %)
Peu différencié 2 (14 %) 0

Discussion de nombreuses études visant à déterminer des marqueurs

tumoraux intéressants. Contrairement à p53, peu d’études
Le cancer colorectal représente l’une des principales causes ont été consacrées à l’expression de HER3 dans le CCR.
de décès par cancer. Il a fait l’objet ces dernières années L’étude immunohistochimique de l’expression de p53

Ann Biol Clin, vol. 73, n◦ 2, mars-avril 2015 161

Article original

A B

C D

E F

Figure 2. Mise en évidence de la surexpression de HER3 par immnuno-histochimie sur des coupes d’adénocarcinomes observées au
grossissement 400 (A, B, D, E et F) ou 1 000 (C). A et B (score 3) : immuno-marquage membranaire et cytoplasmique, C et D (score 1) :
immuno-marquage cytoplasmique, E (score 2) : immuno-marquage membranaire, F (score 1) : immuno-marquage nucléaire.

menée dans ce travail, a révélé une accumulation nucléaire
de cette protéine dans 87 % des adénocarcinomes colo-
rectaux étudiés. Nos résultats concordent avec les travaux
d’autres équipes qui ont observé un pourcentage impor-
tant d’adénocarcinomes colorectaux p53 positifs [13, 23].
Cette accumulation est expliquée par des mutations ponc-
tuelles conduisant à la stabilisation de la protéine et donc à
l’allongement de sa demi-vie de 20-30 minutes à plusieurs
heures [24]. Par ailleurs, la mutation du gène p53 casse la
boucle de rétroaction responsable de la régulation néga-
tive de p53 par Mdm2 [25]. Le statut de p53 est important
pour évaluer le pronostic des patients ayant un CCR [13],
ainsi que pour prédire leur réponse à la chimiothérapie.
Une diminution de la survie après résection est observée
chez les patients ayant un CCR et dont les cellules tumo-
rales montrent une accumulation nucléaire de p53 [26].
La résistance à la chimiothérapie a été associée aux muta-
tions du gène p53, car la protéine p53 inactive n’induit plus
l’apoptose des cellules dont l’ADN a été endommagé [14].
L’analyse de l’expression de HER3 par immunohistochi-
mie nous a permis de détecter une surexpression de HER3
dans 56,25 % des adénocarcinomes colorectaux analysés.
Nos résultats sont proches de ceux d’autres auteurs [27]
qui ont identifié une surexpression de HER3 dans 52 %
des cas étudiés. L’immuno-marquage est observé au niveau
membranaire, cytoplasmique et nucléaire. Une expression

162 Ann Biol Clin, vol. 73, n◦ 2, mars-avril 2015


de HER3 au niveau membranaire et cytoplasmique a été
reportée par certaines équipes [28, 29] dans près de 89 %
des carcinomes colorectaux analysés. Par contre, d’autres
travaux ont mentionné une expression de HER3 principale-
ment cytoplasmique dans 69 % [22] et 78 % des cas [30], ou
une expression exclusivement membranaire dans 36 % des
cas [31]. La surexpression membranaire de HER3 observée
dans notre étude, correspond probablement à une altération
activatrice du gène codant ce récepteur [27]. Le marquage
cytoplasmique détecté dans les adénocarcinomes analysés,
atteste d’une accumulation de HER3 qui pourrait être due à
un dysfonctionnement du processus de régulation négative
de HER3. Dans les cellules normales, cette régulation se
fait par une internalisation des complexes récepteur/ligand
par endocytose. Ensuite, les récepteurs sont triés dans les
endosomes et adressés soit à la surface de la cellule pour
le recyclage, soit vers les protéasomes pour la dégrada-
tion. Le processus d’internalisation ainsi que l’adressage
des récepteurs vers la dégradation nécessite une ubiquitina-
tion [32]. Il a été démontré qu’une ubiquitination incorrecte
des récepteurs HER peut entraîner une baisse importante de
leur dégradation et leur accumulation dans les endosomes.
Un tel mécanisme a été corrélé avec un renforcement du
développement tumoral [33].
La localisation nucléaire de HER3 observée dans notre tra-
vail a été rapportée par très peu de travaux. HER3 a été
détecté dans le noyau de lignées cellulaires du cancer du
sein [34] et de la prostate [35], ainsi que dans des cellules
de cancer du poumon [36]. Cette localisation atteste d’une
translocation de HER3 vers le noyau où il jouerait le rôle
d’un facteur de transcription [37].
Nos résultats suggèrent que le récepteur HER3 pourrait
jouer un rôle important dans l’oncogenèse en particulier
en agissant de concert avec HER2. Malgré le nombre
réduit d’études réalisées sur le récepteur HER3 dans le
cancer colorectal, il a été démontré néanmoins que sa sur-
expression est associée à un mauvais pronostic [19] et à
une résistance aux inhibiteurs des récepteurs HER1 (anti-
EGFR) [20]. Cette résistance est probablement due au lien
entre HER3 et la voie AKT qui confère des capacités onco-
géniques à ses partenaires actifs de la famille HER [38].
Ces données montrent le rôle crucial de HER3 dans la can-
cérogenèse et suggèrent que ce récepteur pourrait être un
instrument prédictif important pour le choix d’une thérapie
ciblée.
Conclusion
HER3 et p53 sont des marqueurs importants du cancer colo-
rectal car ils informent sur les caractéristiques biologiques
distinctives des tumeurs. L’accumulation nucléaire de p53
et/ou la surexpression de HER3 indiquent un mauvais pro-
Ann Biol Clin, vol. 73, n◦ 2, mars-avril 2015
Protéine p53 et récepteur HER3 dans le cancer colorectal
nostic des patients et donnent des informations précieuses
pour le choix d’une thérapie. La valeur pronostique et pré-
dictive de l’association de ces deux marqueurs pourrait en
faire un outil clinique important. HER3 pourrait également
être une cible moléculaire intéressante pour le développe-
ment d’une nouvelle thérapie ciblée.
Liens d’intérêts : Les auteurs déclarent ne pas avoir de
lien d’intérêt en rapport avec cet article.
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