Neutropénies fébriles

Dr Florence ADER
SMIT – Hôpital de la Croix-Rousse – HCL
Inserm 1111 Centre de Recherche en Infectiologie (CIRI) – UCBL1
DUCIV LYON 2014-2015
florence.ader@chu-lyon.fr
 Neutropénie Fébrile
Grade OMS

PNN (G/L) T°

39° C
G1: 1.9-1.5

G2: 1.4-1
38.3° C

G3: 0.9-0.5 1h 38° C

G4 < 0.5

Gravité < 0.1

0 37° C
7j 21j
–  10 à 30% tumeurs solides vs 80% leucémies/allogreffe

–  ≥ 2 épisodes : 3% tumeurs solides vs 15% leucémies/

allogreffe

–  Mortalité globale ≈ 10%

–  Allongement durée d’H° médiane : 6 à 7 jours

–  Surcoût médico-économique
Cullen et al. NEJM 2005
Akova et al. Clin Infect Dis 2005
Kuderer N, et al. Cancer. 2006
Klastersky and Paesmans. Support Care Cancer 2007
Facteurs de risque

–  Neutropénie: profondeur et durée

–  Immunosuppresseurs:
•  Cytotoxiques
•  Anticorps monoclonaux
•  Corticoïdes
•  Immunosuppresseurs (allogreffe)
–  GvHD (localisation digestive)
–  Irradiation corporelle totale (TBI)
–  Comorbidités

–  Muqueuses :
•  agents cytotoxiques: Mucite
•  Irradiation (Rth)
•  altération des flores saprophytes (microbiote) : digestive, cutanée
–  Dispositifs invasifs : dispositifs veineux centraux (KTC)
Cas particulier des greffes allogeniques de CSH
Neutropénie-Mucite- Déficit C Déficit mixte C et H
GVH aigue GVH aigue & chronique GVH chronique
KT

HSV CMV, HHV-6, Adénovirus

BKv, EBV VZV

Candida
Aspergillus, Fusarium, Mucor
Pneumocystis
Toxoplasmos
e
BGN, Legionella
Staph Coag Neg
Strepto digestifs Bact encaps (PNC) J post-
0 30 100 360 greffe
 KTC

Mucite

Flore digestive

Flore BMR Hospitalière

ECIL 4 2011 – Parution en 2013
Focus 1: Analyse du risque en 1ère intention
 Neutropénie fébrile

Type de TT ATB probabiliste Orientation du patient Durée du TT ATB ?

PO vs IV ? H° vs Ambulatoire ?

Patients à FAIBLE RISQUE Patients à HAUT RISQUE

de complications infectieuses de complications infectieuses
sévères sévères
Stratification du risque

Faible risque 70%

Hémocultures positives 5% complications
1% décès
Complications
médicales

USI/Réa 30%
Haut Risque 25% complications
Décès 14% décès

Freifeld et al. IDSA Guidelines, Clin Infect Dis 2011

Stratification «consensuelle» du risque

Bas risque (A2)

–  Neutropénie < 7 jours,
–  peu ou pas de comorbidités

Haut risque (A2)

–  Neutropénie attendue longue > 7 jours et profonde < 100 PNN
–  Et/ou comorbidités significatives (hypoTA, altérat° neuro,
douleur abdo récente)

Freifeld et al. IDSA Guidelines, Clin Infect Dis 2011

Score MASCC
Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC) scoring system

Sb 80%
Sp 71%
VPP 94%
VPN 39%

> 90 mmHg

Klaterski J Clin Onc 18:3038-3051. (2000)

Score MASCC
Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC) scoring system
Stratification «consensuelle» du risque

Bas risque (A2)

–  Neutropénie < 7 jours,
–  peu ou pas de comorbidités
–  Score MASCC ≥ 21 (B1)

Haut risque (A2)

–  Neutropénie attendue longue > 7 jours et profonde (< 100
PNN)
–  Et/ou comorbidités significatives (hypoTA, altérat° neuro,
douleur abdo récente)
–  Score MASCC < 20 (B1)

Freifeld et al. IDSA Guidelines, Clin Infect Dis 2011

Clinique: infection SANS inflammation

Foyer(s) infectieux Signes de gravité

- pulmonaire - Marbrures
- ORL (sinus), cavité buccale - Extrémités froides
- cutané (cathéter, périnée) - Tb conscience
- digestif - Signes de sepsis évolutif :
- urinaire •  TAs < 90-110 mmHg
- neurologique •  Fq card > 120/min
•  Fq respi > 20-30/min
•  Oligurie
Focus 2: bilan requis
•  Bilan initial (A3)
–  NFS
–  Iono-Urée-Créat
–  B Hp + bilirubinémie
–  HCs quantitatives: VVP + KTC ou au moins 2 paires sur
VVP
–  Rx thorax si signes respiratoires
–  Prélèvements microbiologiques orientés par la clinique
•  On pourrait ajouter: CRP, glycémie, SaO2
•  Si signes de gravité: GDS, lactates, LDH, TP/TCA, fbg, RAI
Freifeld et al. IDSA Guidelines, Clin Infect Dis 2011
–  Ag sérique Galactomannnane
–  coproculture + toxine C. difficile et examen parasitologique
des selles si diarrhée,
–  ECBC si toux productive,
–  Prélèvement(s) cutanéo-muqueux

si besoin (ATB, ATF)

Check list
Porte(s) d’entrée
Monitoring:
→ Examen clinique
-  Ag Aspergillus, Candida
→ Maladie de fond, régime d’ID°, GVH
-  Bacterio Gorge, selles, U
→ Grade et durée de la neutropénie
-  PCR
→ ATCDs, comorbidités
Colonisation:
→ Score MASCC
-  Cartographie BMR
-  Index de colonisation fongique

Matériel implantés : Prophylaxie(s) anti-infectieuse(s):

-  Cathéter(s): KTC -  Décontamination digestive
-  Prothèse(s), orthèses(s) -  Antivirale
-  SUD -  Antifongique
Au final

Neutropénie fébrile Diagnostic % patients

Foyer = 0
D’origine indéterminée 60
Germe = 0

Cliniquement Foyer(s) +
10
documentée +/- Germe(s)

Microbiologiquement Foyer = 0
30
documentée Germe(s) +
Focus 3: Orientation du patient
Stratification «consensuelle» du risque

Bas risque (A2)

–  Neutropénie < 7j,
–  peu ou pas de comorbidités
–  Score MASCC > 21 (B1)
!Début TT en H° puis PO et ambulatoire
Ex: tumeur solide

Haut risque (A2)

–  Neutropénie attendue longue > 7j et profonde (< 100 PNN)
–  Et/ou comorbidités significatives (hypoTA, altérat° neuro, douleur abdo récente)
–  Score MASCC < 21
!Prise en charge hospitalière complète
Ex: LA, greffe

Freifeld et al. IDSA Guidelines, Clin Infect Dis 2011

Focus 4: Stratégies thérapeutiques
Problématique 3D + 1

Gravité

BMR Temps

Pronostic

Absence de prise en compte dans le score de MASCC

de considérations microbiologiques
PONDERATION
 La neutropénie fébrile dans la vraie vie

•  On ne sait pas ce que l’on traite…et le plus souvent on ne le

saura jamais…mais il faut traiter vite !

•  Contraintes
–  Examen clinique peu contributif
–  Imagerie standard peu contributive
–  Traitement essentiellement probabiliste

•  Réévaluation indispensable sous

–  Aggravation précoce = échec
–  Amélioration même imparfaite = succès
–  Prise en compte des résultats microbiologiques et paraclnq
S. Alfandari 2011, Infectio-Lille.com
Le constat en 2013

Lien entre antibiothétrapie probabiliste initiale inappropriée et surmortalité: en cas de

BMR, BLSE inclusivement, une combinaison initiale inadéquate impacte significativement et
indépendamment le pronostic des patients d’onco-hématologie

Elting et al. Clin Infect Dis 1997

Ariffin et al. Int J Infect Dis 1999
Tumbarello et al. Antimicrob Agents Chemother 2006
Ortega et al. J Antimicrob Chemother 2009
Trecarichi et al. J Infect 2009
Martinez et al. Antimicrob Agents Chemother 2010
Trecharichi et al. Haematologica 2011

Emergence de:
−  BGN multi-résistants: entérobactéries BLSE ou productrices de carabapénémases ,
BGN non fermentants
B-Lacatmines en difficulté ?

−  Staphylocoques avec des CMI élevées à la Vancomycine

−  Entérocoques résistant à la Vancomycine (ERV)
 Perte de vitesse des glycopeptides ?
Questions ?

Question 1. Quels sont les paramètres clés du choix de l’ATB

empirique à l’ère de l’antibiorésistance ?

Question 2. Choisir une option : incrémentation ou décrémentation ?

Question 3. Attitude entre 24 et 72h ?

•  Sur une attitude initiale optimisée
•  Sur une attitude initiale d’escalade

Question 4. Rationnel pour une bithérapie ?

Question 5. Optimisation thérapeutique des infections documentées

à bactéries multi-résistantes ?
ECIL 4 2011 Haematologica 2013
Question 1
Epidémiologie locale – Profils de résistance
Colonisation du patient:
-  SARM
-  ERV/G
-  Entérobactéries BLSE ou productrices de carbapénémases
-  BGN non fermentants: Pseudomonas spp., Acinetobacter baumanii,
Stenotrophomonas maltophila
Facteurs d’évolution compliquée:
-  Age “avancé” > 60 ans
-  Patient(e) hospitalisé(e)
-  Aplasie prolongée
-  Co-morbidités
-  Choc, hypoT, instabilité hmdq
-  Infection localisée (pneumonie, enterite, infection KT)

The physician’s clinical judgement is pivotal in this evaluation

Viscoli et al. Eur J Cancer 1994, Elting et al. Clin Infect Dis 1997,
Klastersky et al. J Clin Oncol 2000, Gonzalez-Barca et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2009
Traitement empirique initial BII
Escalade versus optimisé d’emblée

BII Escalade Optimisé

compliquée et/ou
Présentation clinique simple
sévère
F de R individuel de
Non Oui
BMR
Centre de prise en
Non Oui
charge avec BMR

Review of infection control is mandatory

ECIL 4 2011 Haematologica 2013

Au total: stratégie adaptative dépendante du germe

Considérer d’emblée une combinaison empirique initiale tenant compte

de certains germes si notion de colonisation préalable associée à une
condition clinique instable (sepsis sévère) et/ou notion d’HC positives:

SARM Vancomycine, Linezolide, Daptomycine (B3)

ERG Linezolide, Daptomycine (B3)
BGN BLSE Carbapénèmes (B3)
KPC Colimycine, Tigécycline (C3)

Freifeld et al. IDSA Guidelines, Clin Infect Dis 2011

Focus 4: Stratégies thérapeutiques
Patients à BAS risque stratifiés sur le
score MASCC et pression micobiologique mineure
TT ORAL

•  Patients « bas risque »

•  Initiation hôpital
•  Si OK, poursuite à domicile A1
–  Amox/Ac clavulanique + ciprofloxacine A1
•  Si prophylaxie FQ préalable
–  Pas de FQ en probabiliste A3

Freifeld et al. IDSA Guidelines, Clin Infect Dis 2011

Exemple LYON CAI
Hospitalisation
Isolement protecteur recommandé*

Amoxicilline + ac clavulanique
+ 24 heures de ciprofloxacine

Evaluation à 24 - 48 heures
Patient non seul à domicile ou proche d’un centre hospitalier ?

OUI NON

Traitement hospitalier
Domicile jusqu’à apyrexie
Focus 4: Stratégies thérapeutiques
Patients à HAUT risque et pression
microbiologique significative
Stratégie initiale pour les neutropénies fébriles

IDSA 2011/ECIL-4 2012

Freifeld et al. Clin Infect Dis 2011
Groupe ECIL-4: Averbuch D, Cordonnier C, Kern W, Viscoli C
ATB empirique initiale des neutropénies fébriles
cliniquement non compliquée ECIL-4 2013

•  Cephalosporines anti-Pseudomonas : cefepime*, ceftazidime*

AI
•  Piperacilline-tazobactam AI
•  Autres options :
– Carbapenemes anti-Pseudomonas** AI
– Ticarcilline-clavulanate, cefoperazone-sulbactam

* Eviter si BLSE prévalentes

** AI pour l’efficacité mais doivent être évitées chez les patients
non compliqués sans facteurs de risque et/ou portage de BMR
pour les réserver aux situations avec critères de gravité
Recommandations IDSA 2011

•  Monothérapie avec anti-Pseudomonas A1

–  Cefepime France: Ceftazidime
–  Carbapénème type Imipeneme ou Meropeneme
–  Pipéracilline + Tazobactam
•  Ajout autre(s) molécule(s) type A, FQ et/ou GP possible pour
prise en charge initiale de:
–  complications: hypotension, pneumonie
–  de suspicion de BMR B3
•  Prise en compte possible de BMR si infection/colonisation
préalable B3
–  SARM/ERG/BLSE/KPC
Freifeld et al. IDSA Guidelines, Clin Infect Dis 2011
Pression microbiologique BMR
1ère ligne entérobactéries et résistance enzymatique de
haut niveau

BGN BLSE

Carbapenémase

IDSA 2011 Freifeld et al. Clin Infect Dis 2011

Alignement groupe ECIL-4 2012
Pression microbiologique BMR
1ère ligne BGN non fermentants

P. aeruginosa résistant
β-lactamines

Acinetobacter résistant
β-lactamines

S. maltophilia

Groupe ECIL-4 2012

Hachem et al. Antimicrob Agents Chemother 2007
Falagas et al. J Antimicrob Chemother 2008
Peleg et al. Clin Microbiol Rev 2008
Pression microbiologique BMR
Carbapenemes 1ère ligne devraient être réservées pour

Groupe ECIL-4: Averbuch D, Cordonnier C, Kern W, Viscoli C

Quand associer un aminoside ?

Groupe ECIL-4: Averbuch D, Cordonnier C, Kern W, Viscoli C

Anti-SARM ?

•  Pas de prescription empirique d’un glycopeptide (ou

autre anti-CG+) AI

•  A discuter si
–  Orientation clinique:
•  peau et tissus mous
•  KTC
–  Instabilité hémodynamique
Freifeld et al. IDSA Guidelines, Clin Infect Dis 2011
Alignement groupe ECIL-4 2012
Stratégie pour les neutropénies fébriles HAUT risque

IDSA 2011/ECIL-4 2012

Freifeld et al. Clin Infect Dis 2011
Groupe ECIL-4: Averbuch D, Cordonnier C, Kern W, Viscoli C
Stratégie de révision impérative

“Review of infection control is mandatory”

IDSA 2011/ECIL-4 2012

Freifeld et al. Clin Infect Dis 2011
Groupe ECIL-4: Averbuch D, Cordonnier C, Kern W, Viscoli C

24-72h
Documentation+ : adaptation = desescalade/escalade, switch
Documentation- : 3 situations
CAT si patient toujours fébrile à 48h

le patient

–  Antigénémie aspergillaire, TDM thoracique, +/- fibro bronchique/LBA

–  Imagerie abdominopelvienne, ETT (EI), doppler veineux (cathéter)

–  Adaptation si documentation (A1)

–  Discuter ajout probabiliste d’un antistaphylocoque (A1)
–  Discuter un traitement antifongique probabiliste (Amphotéricine B
liposomale ou Caspofungine) (A3)
–  Discuter ablation du cathéter
1

2
3
Fever ≥ 38.3 ° and Neutropenia < 0.5 G/L
Allergie Pénicillines

10% d’allergies croisées Péni/Cephalosporines/Carbapénèmes

On peut proposer:
Azactam + Aminoside + Vancomycine
Quinolone + Aminoside + Vancomycine

IDSA allergie vraie (A2):

- Clindamycine + Ciprofloxacine
ou
- Aztréonam + Vancomycine
Arrêt du traitement anti-infectieux

–  Apyrexie > 48h + PNN > 0.5 G/L au moins (B2)

–  PNN > 0.5 G/L au moins

–  durée adaptée au tableau clinique et microbiologique (B3)

–  à poursuivre plusieurs semaines au-delà de la récupération

des PNN
 2 - 4 days after
empirical antibiotic
therapy

hemodynamic instability
Focus 5: Traitement probabiliste antifongique
et neutropénie fébrile
Prise en charge des IFI
Schéma interventionnel

PROPHYLAXIE I PRÉEMPTIF EMPIRIQUE CURATIF PROPHYLAXIE II

F de R F de R
et et Fièvre résistante aux Infection clinique Plus d’infection
Pas d’infection ATBs et et
Colonisation multi-site
et et Microbiologie Microbiologie positive
et
Pas de microbiologie positive
Pas de microbiologie Pas de signes cliniques

Neutropénie
fébrile
ECIL 3 2009
IDSA 2011

•  Propose options pour patients « haut risque »

1- TT probabiliste sur fièvre persistante > 4j
2- Expectative « armée » = Patient fébrile mais:
-  Clinique et Scan thorax/sinus NON évocateur IFI
-  Tests sanguins négatifs
-  Pas de colonisation aspergillaire ou Candida

•  Patients « bas risque »: pas de TT probabiliste. Logique de

documentation.
High-risk patients with prolonged fever > 4 days
Prophylaxie antifongique: recommandations UE/USA

•  Induction de LAM
–  Posaconazole (grade A1) IDSA + ECIL
–  Alternative: Itraconazole (B1) IDSA

•  Allogreffe
–  Posaconazole (grade A1) IDSA + ECIL
–  Fluconazole (A1) ECIL (jusqu’à prise de greffe)
–  Itraconazole (B1) ECIL

•  Bas risque: rien

Walsh CID 2008
Maertens BMT 2010
Freifeld et al. IDSA Guidelines, Clin Infect Dis 2011
Focus 6: Infection liée au cathéter (ILC)
IDSA 2011

•  ILC: Temps différentiel de pousse de 2h entre KTC et périph

•  Ablation KTC systématiquement recommandé pour :

1.  Staph aureus
2.  Pseudomonas
3.  Fungi + 14 jours TT ATB
4.  Mycobactéria

•  Staph coag Neg: maintien possible tant que ATB systémique ou

verrou

•  ILC compliquée malgré ablation (thrombophlébite, EI, localisation(s)

profonde(s) ou bactériémie/fongémie > 72h post-ablation KTC
= 4 à 6 sem de TT
Focus 7: Facteurs de croissance et neutropénie
Bennett et al. NEJM 2013
 EORTC 2011
Patient assessment
algorithm to decide
primary prophylactic
G-CSF usage

Primary prophylaxis: start G-CSF

in first cycle 24-72 hours after end
of the first chemotherapy and
continue through all cycles

Secondary prophylaxis: start

G-CSF if a neutropenic event
was observed in the previous
cycle.