Introduction aux Antiviraux

« Qu’est ce qu’un antiviral ?»

Pr Patrice Morand
Laboratoire de Virologie

Diplôme Universitaire de Thérapeutiques Anti-Infectieuses

Université Grenoble Alpes
1ère session – Janvier 2022
Pas de lien d’intérêt pour cet exposé
Antiviraux : un peu d’histoire

2016

1963 : Premier antiviral mis sur le marché chez l’homme: Idoxuridine

.tt local de la kératite herpétique

.analogue deoxyuridine décrit en 1959 (antitumoral)
.tjs sur le marché

1963 - 2016 : 90 antiviraux approuvés sur le marché / 9 infections virales

HIV,
HCV, HBV,
HSV, VZV, CMV,
Influenza , VRS
HPV
Antiviraux : un peu d’histoire

Gertrude Elion
Prix Nobel de Médecine1988

aciclovir
Antiviraux : un peu d’histoire

De Clercq E , Clin Microbiol Rev 2016

Antiviraux : un peu d’histoire

Goncalves B et al Fundamental & Clinical Pharmacology 2020

Antiviraux : l’histoire en marche

Annuals Reports in Medical Chemistry 2021

Antiviraux : les belles victoires

Antiviraux à action directe

~ 95 -100 % de guérison en 2020
…previr : anti protéase
…asvir : anti NS5A
…buvir : anti NS5B (polymérase)

González Grande R et al World

World J Gastro Enterol 2021

Objectif OMS : éradication HCV en 2030

Antiviraux : les belles victoires

Long-term retention in care and maintenance of successful antiretroviral therapy allow persons with HIV
infection to have a near-normal life span and virtually eliminate transmission of HIV to others
Saag MS New Engl J Med 2021
Antiviraux : les belles victoires
Antiviraux : les belles victoires … qui tardent
Antiviraux : l’histoire en marche

Paxlovid

Owen DR et al Science 2021

Virus = parasites cellulaires obligatoires : les différentes étapes du cycle de réplication
virale sont toutes des cibles antivirales potentielles:

V’kovski P et Nature Rev Microbiol 2020

Virus = parasites cellulaires obligatoires : les cibles antivirales sont
principalement virales (enzymes +++) et plus rarement cellulaires

(FDA approved)

De Chassey B. Curr Opi Virol 2012

Wald A, New Engl J Med 2014
Whitley R, New Engl J Med 2014
Effect of Pritelivir Compared With Valacyclovir on Genital HSV-2Shedding in Patien
With Frequent Recurrences : A Randomized Clinical Trial Wald A et al JAMA, 2016
 Imlay HN et al Clin Infect Dis 2020

Ligat G et al Médecine/sciences 2020

Emergence of Letermovir-resistant HCMV UL56 mutant during rescue treatment in a liver transplant
recipient with ganciclovir-resistant infection HCMV:
a case report
Paolucci S et al BMC Infect Dis 2021

Zamora et al Blood 2021

the use of letermovir, compared with historical controls in patients managed by preemptive therapy with
ganciclovir (GCV), was associated with excellent viral suppression,but also decreased polyfunctional T-cell
responses to CMV,
Lettre de l’infectiologue Septembre 2019
fostemsavir

fostemsavir

Tardy JC Lettre Infect 2019

 2020

In patients with multidrug-resistant HIV-1 infection with limited therapy options, those who received fostemsavir
had a significantly greater decrease in the HIV-1 RNA level than those who received placebo during the first 8
days. Efficacy was sustained through 48 weeks.
EMU B, N Engl J Med 2018
 Link J et al Nature 2020

GS-6207
Lenacapavir

. In phase-1 clinical studies, monotherapy with a single subcutaneous dose of GS-6207 (450 mg) resulted in a mean log10-transformed
reduction of plasma viral load of 2.2 after 9 days, and showed sustained plasma exposure at antivirally active concentrations
for more than 6 months
GS-CA1 and lenacapavir stabilize the HIV-1 core and modulate the core
interaction with cellular factors
Selyutin A et al iScience 202121
Grippe (Influenza)
Grippe : de la structure atomique (synchrotron) à l’antiviral

Structure de la neuraminidase
(Colman PM. Nature 1983)

1993

Essais Phase I / II /III AMM TAMIFLU 2002

Grippe : de la structure atomique (synchrotron) à l’antiviral

Pflug Nature 2014, Reich Nature 2014

 Lancet Infect Dis 2020

Single-dose baloxavir has superior efficacy to placebo and similar efficacy to oseltamivir for
ameliorating influenza symptoms in high-risk outpatients
Comparison of Antiviral Agents for Seasonal Influenza Outcomes
in Healthy Adults and ChildrenA Systematic Review and Network Meta-analysis
Liu JW et al JAMA Network Open. 2021

TTAS = Time To Alleviation of influenza Symptoms

La révolution des Ac Monoclonaux neutralisants en virologie

Goncalves BC et al Primary indications for antibody therapeutics approved

Fundamental & Clinical Pharmacology 2020 or in regulatory review in the United States or
European Union . Kaplon H et al, Mabs 2022
La révolution des Ac Monoclonaux neutralisant en virologie

O Epaulard Grenoble 2022

La révolution des Ac Monoclonaux neutralisant en virologie

Kaplon H et al, Mabs 2022

 Shriver Z Front Immunol 2015

8 essais immunothérapie passive (préclinique /phase I /II

+ concept de vaccination universelle contre la grippe (Dreyfus C Med/Sciences 2013)
Front Immunol 2021
Broadly neutralising anti HIV1 monoclonal in the clinic; Caskey Nature med 2019

- Preventing new infections

+
- Clear the virus
- Kill infected cells
- Produce immune complexes that enhance host immunity to the virus
Fatic A et al Transfusion 2020
Conclusions:

Nanotechnology, in particular polyanionic carbosilane dendrimers, have proved their potential

application against HCMV, being capable of inhibiting the infection by themselves or enhancing
the activity of ganciclovir, the actual treatment.

These compounds represent a low-cost approach to fight HCMV infections.

Les défis de demain : Eradiquer le VIH de l’organisme

Deek S G et al Nature Medicine 2021

“With a combination of immune activators, neutralizing antibodies,

and therapeutic vaccines, some nonhuman primate models have been cured,
providing optimism for these approaches now being evaluated in human clinical trials”

“In vivo delivery of gene-editing tools to either target the virus, boost immunity
or protect cells from infection, also holds promise for future HIV cure strategies.”.

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 CRISPR/ cas9
( Clustered Regularly Interspeced Short Palindromic Repeats)
« Programmer une endonucléase bactérienne (Cas 9)
avec des petits ARNs non codants pour permettre le clivage a l’endroit désiré de l’ADN)»

Guigao Lin Int J Mol Sci 2015

Emmanuelle Charpentier et Jennifer Doudna

Prix Nobel de Chimie 2020

Dampier W MOJ Immunol 2014

CRISPR/ cas9
( Clustered Regularly Interspeced Short Palindromic Repeats)

Goncalvez BC et al Fundamental & Clinical Pharmacology 2020

Latency Reverse Agents

Deek S G et al Nature Medicine 2021

Deek S G et al Nature Medicine 2021
 Fauci A. N Eng J Med 2012

Nécessité d’augmenter l’arsenal antiviral :

Biologie structurale / Interactome : nouvelles cibles
Repositionnement d’ancienne drogue
immunothérapie (Ac neutralisant / CTL)
nanotechnology
Utilité du tt précoce, des associations d’antiviraux , associations AV+immunomodulateurs
Possibilité d’éradication des infections virales persistantes ?