DÉMYSTIFIER LES MYCOBACTÉRIES NON

TUBERCULEUSES ET LEURS TRAITEMENTS

PHARMACOLOGIQUES

ALEXANDRE SANCTUAIRE, PHARMACIEN IUCPQ-UL

M.SC., PHARM.D., B.SC (KIN)., DESS.
DRE FRANCE-ÉMILIE ROY, MD, FRCPC
FÉVRIER 2022
 CONFLITS D’INTÉRÊTS
2

¨ Aucuns conflits d’intérêts avec la présentation actuelle

¤ Aucune affiliation avec l’industrie pharmaceutique
 OBJECTIFS
3

¨ Se familiariser avec l’épidémiologie et les facteurs de risque des mycobactéries non

tuberculeuses

¨ Connaître la classification des mycobactéries non tuberculeuses

¨ Explorer les lignes directrices de l’Infectious Diseases Society of America (IDSA) 2020

¨ Discuter de la pharmacothérapie des mycobactéries non tuberculeuses et de leurs

principaux effets indésirables
 PLAN DE LA PRÉSENTATION
4

¨ Épidémiologie et taxonomie des mycobactéries non tuberculeuses

¨ Diagnostic et présentation clinique

¨ Les principales mycobactéries non tuberculeuses

¤ Mycobacterium avium
¤ Mycobacterium abscessus
¤ Autres mycobactéries non tuberculeuses (pour référence)

¨ Traitements pharmacologiques des mycobactéries non tuberculeuses et les lignes directrices IDSA

¨ Cas cliniques

¨ Antibiotiques en développement pour les mycobactéries non tuberculeuses

 ÉPIDÉMIOLOGIE DES MYCOBACTÉRIES NON TUBERCULEUSES
5

¨ Inclue toutes les mycobactéries à l’exception de celles du complexe Mycobacterium

tuberculosis et Mycobacterium leprea

¨ Condition médicale difficile à traiter et amenant son lot de défis pour les cliniciens

¨ Pas une maladie à déclaration obligatoire (MADO) dans tous les pays
¤ Épidémiologie non représentative
¤ Australie, certains États américains (Virginie, Maryland, Mississippi, Missouri, Ohio, Wisconsin)
¤ Infections pulmonaires parfois exclues des MADO

To K et coll. J Clin med. 2020;9(8):2541.

Kumar K et coll. Chest. 2021; [Article sous presse].
Daley CL et coll. Clin Infect Dis. 2020;71(4):e1-e36.
 INCIDENCE MONDIALE
6

¨ Variation dans la distribution géographique dans un même pays

¤ Tropisme pour certaines régions (eau, chaleur, etc.)
¤ Asie du Sud-Est (M. abscessus) et Europe (M. avium)
¤ Grands Lacs (M. xenopi)

¨ Prévalence a plus que doublé aux États-Unis depuis les années 1980
¤ 2,4 cas/100 000 habitants à 15,2 cas/ 100 000 habitants en 2013

¨ Effet similaire observé au Canada

¤ 4,65 cas/100 000 habitants en 1998 à 9,08/100 000 habitants en 2010
¤ Cultures positives à mycobactéries ont également doublé pendant cette période

¨ Mortalité à 5 ans importante

¤ 27% Europe, 35% aux États-Unis, 33% Asie Diel R et coll. BMC Infect Dis. 2018;18:206.
Kumar K et coll. Chest. 2021; [Article sous presse].
Daley CL et coll. Clin Infect Dis. 2020;71(4):e1-e36.
Ratnatunga CN et coll. Front Immunol. 2020;11:303.
PRINCIPALES SOURCES DES MYCOBACTÉRIES NON TUBERCULEUSES
7

¨ Bactéries environnementales ubiquitaires et saprophytes

¤ Principalement retrouvées dans l’eau et le sol

¨ Occasionnent principalement des infections pulmonaires chez les humains (80-90%)

¤ Infections extra-pulmonaires également possible
n Peau et tissus mous
n Système nerveux central
n Adénopathie
n Oculaire

¨ Vecteurs de transmission rapportés dans la littérature

¤ Tête de douche et spa
¤ Amibe
¤ Établissement de santé
¤ Aspiration Daley CL et coll. Clin Infect Dis. 2020;71(4):e1-e36.
Ratnatunga CN et coll. Front Immunol. 2020;11:303.
Johansen MD et coll. Nat Rev Microbiol. 2020;18(7):392-407.
 FACTEURS DE RISQUES
8

¨ Infection possible chez les patients

immunosupprimés et les immunocompétents
Lady Windemere syndrome :
- Femme post-ménopausée
¨ Atteintes structurelles ou fonctionnelles - Mince (faible IMC)
pulmonaires : - Pectum excavatum ou scoliose
n Fibrose kystique (10-20%), bronchiectasies, maladie - Prolapsus de la valve mitrale
pulmonaire obstructive chronique

¨ Médicaments :
¤ Immunosuppresseurs, corticostéroïdes, Anti-TNFα
n Chimiothérapie, tocilizumab, ustekinumab, tofacitinib, ruxolitinib,
inhibiteur de la calcineurine, inhibiteur mTOR

¨ Virus de l’immunodéficience humaine

¤ Surtout des infections avec Mycobacterium avium
¤ Infections disséminées si CD4+ < 50 cellules/microL

¨ Coinfection avec le Pseudomonas aeruginosa,

aspergillose
Daley CL et coll. Clin Infect Dis. 2020;71(4):e1-e36.
¤ Infection M. tuberculosis dans le passé Ratnatunga CN et coll. Front Immunol. 2020;11:303.
Johansen MD et coll. Nat Rev Microbiol. 2020;18(7):392-407.
 FACTEURS DE MAUVAIS PRONOSTIC
9

¨ Certains facteurs sont associés à un moins bon pronostic selon des études de cohorte
¤ Homme
¤ Lésion pulmonaire cavitaire
¤ Faible indice de masse corporelle (IMC)
¤ Albumine basse
¤ Marqueurs inflammatoires élevés
¤ Espèce ou sous-espèce plus virulente (M. kansasii, M. abscessus)
¤ Immunosuppression sous-jacente ou néoplasie
¤ Infection persistante (> 12 mois)

Kumar K et coll. Chest. 2021; [Article sous presse].

Ratnatunga CN et coll. Front Immunol. 2020;11:303.
Johansen MD et coll. Nat Rev Microbiol. 2020;18(7):392-407.
 TAXONOMIE DES MYCOBACTÉRIES
10

¨ Découle du phylum Actinobactéries

¤ Bacille acido-alcoolo résistant
¤ Intracellulaire

¨ Approximativement 200 espèces de

mycobactéries identifiées à ce jour
¤ Nouvelles espèces découvertes
annuellement

¨ Divisées en deux catégories selon

leur vitesse de croissance en culture
¤ Lente (plus de 7 jours)
¤ Rapide (7 jours ou moins)

Johansen MD et coll. Nat Rev Microbiol. 2020;18(7):392-407.

 CARACTÉRISTIQUES DES MYCOBACTÉRIES
11

¨ Bactéries aérobies ou microaérophiles

¤ Espèces dépendantes
n Besoin de concentration d’oxygène moindre que dans l’atmosphère pour croître (6-12%)
n Se doublent toutes les 20-24 heures pour certaines espèces
¤ Membrane externe très riche en lipide hydrophobe
n Formation de biofilm et survie dans l’environnement
n Aérosolisation

¨ Croissance favorisée entre des températures de 25°C à 50°C

¨ Multiples mécanismes de résistance aux antibiotiques

¤ Résistantes aux antiseptiques, aux biocides, aux agents désinfectants et aux agents stérilisants

Johansen MD et coll. Nat Rev Microbiol. 2020;18(7):392-407.

Falkinham JO. Semin Respir Crit Care Med. 2013;34(1):95-102.
 CRITÈRES DIAGNOSTIQUES
12

¨ Basé sur des symptômes cliniques et une image radiologique et des critères microbiologiques
¤ Exclusion des diagnostics différentiels
Critères cliniques et microbiologiques pour le diagnostic d’une infection pulmonaire à mycobactérie non tuberculeuse

Clinique Symptômes pulmonaires ou systémiques

Opacités nodulaires ou cavitaires à la radiographie pulmonaire

Radiologique
Bronchiectasies avec multiples petits nodules à la tomodensitométrie

1. Deux cultures d’expectoration positives sur deux prélèvements différents espacés d’au moins une semaine ou
2. Une culture positive provenant d’une bronchoscopie ou lavage broncho-alvéolaire ou
Microbiologique*
3. Biopsie pulmonaire ou transbronchique avec caractéristiques histologiques de mycobactéries (bacille acido-
alcoolo résistant, inflammation granulomateuse) et une culture positive
*La même espèce ou sous-espèce de mycobactérie doit être retrouvée dans les cultures pour confirmer le diagnostic

¨ Un résultat positif à une culture peut être le reflet d’une contamination environnementale
¤ Patient asymptomatique

Daley CL et coll. Clin Infect Dis. 2020;71(4):e1-e36.

Griffith DE et coll. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175(4):367-416.
 ÉVALUATION DIAGNOSTIQUE AU QUÉBEC
13

Processus inversé possible (PCR M. tuberculosis

puis coloration si disponible)

Coloration
Collection de Concentration • Auramine (SN)
l’échantillon Décontamination • Ziehl
Suspicion clinique • Demander BK (voies • GeneXpert si positif
• Peut être conservé 24h • M. tuberculosis
au frigo
respiratoires) • Résistance à la
rifampicine
(Bacille de Koch)

Envoi LSPQ Identification Culture

• Méthodes moléculaires • Sondes d’hybridation (ad 8 semaines)
pour identification (IUCPQ) • Milieu liquide (plus SN)
exacte • M. tuberculosis • Milieu solide
Antibiogramme • M. avium
Investigation éclosion • M. gordonae
(contaminant)
 QUI TRAITER POUR UNE MYCOBACTÉRIE NON TUBERCULEUSE?
14

¨ Traitement individualisé en fonction de critères cliniques, radiologiques et microbiologiques

¤ Exposition importante et prolongée aux antibiotiques
¤ L’espèce ou la sous-espèce de mycobactérie retrouvée
¤ Les risques/bénéfices
¤ Les symptômes et l’atteinte fonctionnelle du patient
¤ Le consentement du patient

¨ Le choix des molécules pharmacologiques devrait être orienté selon l’antibiogramme

¤ Éviter les traitements empiriques, si possible
n Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI)
¤ La corrélation in vitro – in vivo n’est pas démontrée pour l’ensemble des traitements

¨ Peu d’étude randomisée contrôlée en lien avec l’impact sur la survie ou la qualité/quantité de vie
¤ Littérature découle principalement de données observationnelles rétrospectives
 DURÉE DE TRAITEMENT SELON LE SITE INFECTIEUX
15

¨ Pas de recommandation
claire dans la littérature
¤ Consensus d’expert
principalement

¨ Durée va varier selon

l’espèce et le site d’infection

¨ Exposition importante aux

antibiotiques
¤ Potentiels d’effets indésirables
non négligeables

Shulha JA et coll. Mayo Clin Proc. 2019;94(8):1567-1581.

 Mycobacterium avium
16

¨ Cause la plus fréquente d’infection à mycobactérie non tuberculeuse

¨ Pierre angulaire : macrolide, éthambutol, rifampicine

¤ La susceptibilité aux macrolides est un prédicteur d’efficacité du traitement
n La résistance aux macrolides est associée à un plus grand taux d’échec de négativation des cultures et de mortalité
¤ Association rifampicine + éthambutol ou clofazimine + éthambutol prévient émergence de résistance aux macrolides

¨ L’azithromycine est préconisée à la clarithromycine

¤ Moins d’interactions
¤ Prise une fois par jour
¤ Meilleure tolérance
¤ Efficacité clinique similaire

¨ Pour les atteintes plus sévères ou des lésions cavitaires/réfractaires à recours aux aminoglycosides
parentéraux
¤ Amikacine intraveineuse (IV)
Jarand J et coll. Chest. 2016;149:1285-93.
¤ 2 à 3 mois de traitement combiné Wallace RJ et coll. Chest. 2014;146:276-82.
Gordin FM et coll. Clin Infect Dis. 1999;28:1080-5.
Daley CL et coll. Clin Infect Dis. 2020;71(4):e1-e36.
 CHOIX DU TRAITEMENT PHARMACOLOGIQUE – M. avium
17

¨ Traitement d’au moins 12 mois après la négativation des cultures

¤ Revue systématique chez patients traités pour une infection du complexe M. avium
n Succès de traitement avec macrolide : 52,3% (95% IC 44,7 – 59,9)
n Succès de traitement lorsque traité avec 3 antibiotiques recommandés : 61,4% (95% IC 49,7 – 72,5)
Nombre
Types de lésions pulmonaires Régime d’antibiotique préconisé Fréquence d’administration
d’antibiotiques
Azithromycine (clarithromycine)
Bronchiectasie nodulaire 3 Rifampicine (rifabutine) 3x/semaine
Éthambutol
Azithromycine (clarithromycine)
Rifampicine (rifabutine) Tous les jours
Cavitaire ≥3
Éthambutol Aminoglycoside : 3x/semaine
Amikacine IV
Azithromycine (clarithromycine)
Réfractaire Tous les jours
Rifampicine (rifabutine)
(Culture positive après 6 mois ≥4 Aminoglycoside : 3x/semaine
Éthambutol
de traitement)
Amikacine IV ou amikacine liposomale inhalée
Daley CL et coll. Clin Infect Dis. 2020;71(4):e1-e36., Diel R et coll. Chest. 2018;153:888-921., Jeong BH et coll. Am J Respir Crit Care Med. 2015;191:96-103. Wallace RJ et coll. Chest. 2014;146:276-82.
 AMIKACINE
18

¨ Recommandation d’administrer amikacine IV pour les 2 à 3 premiers mois chez les patients avec une atteinte
cavitaire ou une infection sévère
¤ Associé à une plus grande conversion des cultures 71,2% vs 50,7%
n Étude randomisée contrôlée avec amikacine 15 mg/kg 3x/semaine pour les trois premiers mois

¨ Formulation parentérale
¤ Le meilleur régime posologique pour l’efficacité et la sécurité est inconnu
¤ Extrapolation des données de fibrose kystique et de M. tuberculosis

¨ Formulation inhalée
¤ ArikayceMD ou formulation parentérale en inhalation
n ArikayceMD (forme liposomale inhalée) est disponible au Canada via le Programme d’accès spécial de Santé Canada
n Programme compassionnel a été aboli à > 13 000 $USD/mois
n Solution injectable en inhalation : 250 à 500 mg DIE (cinétique différente)
n Dispendieux, environ 100$ par fiole

¤ Effets indésirables : dysphonie ++, toux, irritation de la gorge, muguet, sensation d’oppression thoracique, hémoptysie
Daley CL et coll. Clin Infect Dis. 2020;71(4):e1-e36.
Kobashi Y et coll. Respir Med. 2007;101:130-8.
Peloquin CA. Clin Pharmacokinet. 1997;32(2):132-44.
Brown-Elliot BA et coll. J Clin Microbiol. 2013;51:3389-94.
Olivier KN et coll. Am J Respir Crit Care Med. 2017;195:814-23.
 AMIKACINE IV
19

¨ Aminoglycoside
¤ Bactéricide, concentration dépendant, effet post antibiotique
¤ Ajustement doit être fait selon fonction rénale et poids de dosage si IMC ≥ 30 kg/m2

¨ Dose utilisée et cible visée varient selon les études et le régime posologique
¤ Quotidien : 10-15 mg/kg (pic 35-45 mg/L et creux < 2 mg/L)
¤ 3x/semaine : 15-25 mg/kg (pic 65-80 mg/L et creux < 2 mg/L)
n Pas basé sur une étude d’efficacité de l’amikacine avec mycobactérie non tuberculeuse
n Extrapolation des données en tuberculose
n 2h et 6h après la fin de la perfusion (éviter phase de distribution)
n Corrélation entre Cpeak/CMI pour les infections à bactéries gram négatifs

¨ Idéalement visé 10x la concentration minimale inhibitrice (CMI)

¤ Parfois impossible cliniquement pour éviter toxicités surtout si CMI ≥ 8 mg/L
n En pratique, la CMI visée est de 5x (pratique locale)
Daley CL et coll. Clin Infect Dis. 2020;71(4):e1-e36.
Egelund EF et coll. Clin Chest Med. 2015;36(1):55-66é.
Haworth CS et coll. Thorax. 2017;72(suppl2):ii1-ii64.
Peloquin CA et coll. Clin Infect Dis. 2004;38(110):538-44.
Burke A et coll. Clin Pharmacokinet. 2021;60(9):1081-1102.
 PHARMACOCINÉTIQUE AMIKACINE IV
20

¨ La littérature diverge quant à la pharmacocinétique de l’amikacine in vivo pour les

mycobactéries non tuberculeuses
¤ Étude évaluant dosage sérique amikacine selon modèle Monte Carlo
¤ Prélèvement Cpeak 1 heure après la fin de la perfusion
n Dose de 10 mg/kg/jour habituellement suffisant à 90% pour ratio Cpeak/CMI ≥ 8 si CMI ≤ 2 mg/L
n Dose de 15 mg/kg/jour habituellement suffisant à 90% pour ratio Cpeak/CMI ≥ 8 si CMI ≤ 4 mg/L

¨ Dans un cadre pratico-pratique

¤ Préconiser des perfusions amikacine IV en 60 minutes si possible
n Ototoxicité serait moindre
¤ Pic 30 minutes après la fin de la perfusion et 8h post-dose puis calcul de la pharmacocinétique
n Retarder mesure du Cpeak 60 minutes après la fin de la perfusion lorsque dose importante 3x/semaine
n Cependant pas de corrélation clinique, mais plus facile pour les prélèvements Kato H et coll. Drugs R D. 2017;17(1):177-187.
Daley CL et coll. Clin Infect Dis. 2020;71(4):e1-e36.
Egelund EF et coll. Clin Chest Med. 2015;36(1):55-66é.
n Projet à venir possiblement Peloquin CA et coll. Clin Infect Dis. 2004;38(110):538-44.
Burke A et coll. Clin Pharmacokinet. 2021;60(9):1081-1102.
 OTOTOXICITÉ AMIKACINE IV IN VIVO
21

¨ La dose (mg/kg), la fréquence d’administration et le

Cmax n’étaient pas associés à une ototoxicité

¨ L’ototoxicité était davantage associée à l’âge et la

dose cumulative à surtout perte des hautes
fréquences (≥ 2000 Hz)
¤ Appariation médiane après 9 semaines (intervalle ;
2-139 semaines)
¤ Âge médian 56 ans
n Régression logistique multivariée : Chaque différence
de 5 ans augmente le risque de 24% (HR 1,24 ; 95%
IC 1,01-1,51)
¤ Dose cumulative
n Régression logistique multivariée : Chaque multiplication
de 10x, augmentation du risque de 6,9x (HR 6,87 ;
95% IC 1,72-27,46)
Peloquin CA et coll. Clin Infect Dis. 2004;38(110):538-44.
 ÉTUDE RÉTROSPECTIVE CANADIENNE - TORONTO
22

¨ N = 107
¤ Patients avec première
exposition ou 2-3e exposition
amikacine IV

¨ Ototoxicité apparue chez 39%

après médiane de 5,5 mois
(intervalle 3-11 mois)
¤ Perte des hautes fréquences
(≥ 2000 Hz)

¨ Dose totale moyenne/kg :

¤ 909 mg/kg
n 50 kg = 45g total

Aznar ML et coll. BMC Pharmacol Toxicol. 2019;20(1):37.

 NÉPHROTOXICITÉ AMIKACINE IV IN VIVO
23

¨ La dose (mg/kg), la fréquence d’administration, « la dose cumulative reçue et la durée

d’exposition », le Cmax n’étaient pas associés à une néphrotoxicité
¤ Peu de patients avec néphrotoxicité dans le groupe amikacine

¨ Perdurait habituellement 1 semaine après l’arrêt (max : 12 semaines)

¨ Tous les patients avec une néphrotoxicité avaient un creux ≤ 2 mg/L à 24 heures et 0
mg/L à 48 heures

¨ Augmentation du nombre hypokaliémie et hypomagnésiémie

Peloquin CA et coll. Clin Infect Dis. 2004;38(110):538-44.

 ÉTUDE CONVERT – AMIKACINE LIPOSOMALE INHALÉE
24

¨ Étude de phase III, prospective, ouverte,

randomisée
¤ N = 336
¤ Infection réfractaire à M. avium
¤ Amikacine suspension liposomale inhalée
+ traitement conventionnel (macrolides,
rifampicine, éthambutol) vs traitement
conventionnel (Ratio 2 : 1)

¤ Meilleur succès de conversion des cultures

après 6 mois
n 29,0% en comparaison à 8,9% (OR = 4,22
; 95% IC 2,08-8,57 ; p < 0,001)

Griffith DE et coll. Am J Respir Crit Care Med. 2018;198(12):1559-1569.

 PARTICULARITÉS PHARMACOLOGIQUES – M. avium
25

¨ Mycobacterium avium
¤ Corrélation clinique entre l’activité in vitro macrolides et/ou amikacine et les événements cliniques
n Population atteinte du virus de déficience immunitaire avec infection disséminée
n Seule molécule en monothérapie ayant démontré des bénéfices en comparaison à la rifampicine, éthambutol et la
clofazimine
n Méta-analyse chez patients avec M. intracellulare
n Conversion des cultures : macrolides 0,54 (95% IC 0,45 – 0,63) en comparaison sans macrolide 0,38 (95% IC 0,25 – 0,52)
n Mutation 23S ADNr (rrl) à inefficacité des macrolides (CMI ≥ 32 mg/L)
n Succès de conversion des cultures diminue considérablement de 80% à 5 – 36% approximativement

¤ Exposition antérieure à l’amikacine ou aux aminoglycosides

n Mutation 16S ADNr (rrs) à inefficacité de l’amikacine
n Concentration minimale inhibitrice où une résistance est fortement suggérée à cesser les traitements
n ≥ 64 mg/L = amikacine IV
n ≥ 128 mg/L = amikacine liposomale inhalée
Daley CL et coll. Clin Infect Dis. 2020;71(4):e1-e36.
Pasipanodya JG et coll. J Antimicrob Chemother. 2017;72:i3-i19.
 CAS – M. avium
26

¨ F, 61 ans
¤ Poids 51 kg, Taille 165 cm, IMC 18,7 kg/m2

¨ Antécédents :
¤ Pneumonie LID 2015 à Investigation M. avium ¤ Alpha-1 antitrypsine : normale
¤ M. avium fibronodulaire x 2016 ¤ Génotype fibrose kystique fait à Normal
n Patiente référée à IUCPQ-UL en 2019
n Absence de cavité pulmonaire au TDM
n Sous triple thérapie CLARITHRO-ETH-RIF x 2016
n Cultures toujours positives
¤ Bronchiectasies
n Colonisé M. avium, Pseudomonas aeruginosa,
H. influenzae
 LABORATOIRES ET CULTURES
27

¨ Culture BK positives : ¨ Bilan hépatique normal

¤ 11/2016 (expecto) ¨ DFGe > 60 ml/min/1,73m2
¤ 06/2017 (expecto) ¨ Suivi ophtalmologie normal
¤ 08/2018 (expecto)
¤ 12/2019 (expecto)
¤ 07/2020 (expecto)

¨ Clostridioides difficile x 2
¤ Vancomycine traitement suppressif
 LISTE DE MÉDICAMENTS ANTÉRIEURS
28

¨ Augmentation de la toux, dyspnée et nodules en 2017

¤ Clarithromycine cessée
n CMI ≥ 32 mg/L
¤ Rifampicine 600 mg DIE
n Changement fréquence administration vu progression
¤ TMP-SMX DS 1 co BID
n 01/2017 à 06/2018
¤ Moxifloxacine 400 mg DIE
n 01/2017 à 06/2018
¤ Association d’antibiotiques actuelle à seul agent ayant démontré efficacité est la rifampicine

¨ Détérioration clinique, malgré progression radiologique

¤ Traitements cessés
 ANTIBIOGRAMMES 2019 (RÉFÉRENCE IUCPQ-UL)
29

¨ Reprise des traitements pharmacologiques 11/2019

¤ Azithromycine 500 mg DIE, éthambutol 800 mg DIE, rifampicine 600 mg DIE

Antibiotiques Résultats Interprétation

Clarithromycine 4 mg/L Sensible
Rifabutine ≤ 0,25 mg/L Absence de critère
Éthambutol > 16 mg/L Absence de critère
Isoniazide 2 mg/L Absence de critère
Rifampicine 2 mg/L Absence de critère
Triméthoprime-sulfaméthoxazole 4/76 mg/L Absence de critère
Amikacine 32 mg/L Intermédiaire
Ciprofloxacine > 16 mg/L Absence de critère
Doxycyline > 16 mg/L Absence de critère
 CMI PROPOSÉE PAR LE CLSI – M. avium
30

¨ Clinical and Laboratory Standards Institute

¤ Standards de pratique publiés en 2018

Clinical and Laboratory Standards Institute. M62 Performance Standards for Susceptibility
Testing of Mycobacteria, Nocardia spp., and Other Aerobic Actinomycetes.. 2018. 36 p.
 ANTIBIOGRAMMES 2020
31

¨ Rapport d’analyse émis par le LSPQ

¤ Complexe M. tuberculosis : Aucune bande (TAAN) et PCR négatif
¤ M. avium : identification par séquençage du gène codant pour ARNr 16S
Antibiotiques Résultats Interprétation
Clarithromycine > 64 mg/L Résistant
Éthambutol > 16 mg/L Absence de critère
Isoniazide 2 mg/L Absence de critère
Rifampicine 8 mg/L Absence de critère
Triméthoprime-sulfaméthoxazole 0,5/9,5 mg/L Absence de critère
Amikacine 64 mg/L Résistant forme IV
Ciprofloxacine > 16 mg/L Absence de critère
Doxycyline > 16 mg/L Absence de critère
Clofazimine ≤ 0,06 mg/L Aucun critère
 SUIVI DES ANTIBIOTIQUES
32

¨ Cultures toujours positives après 4 mois

¤ Refaire culture à 6 mois à M. avium réfractaire?
¤ Test audiologique x 1 si besoin amikacine IV

¨ Nouvel antibiogramme disponible : Résistant macrolide + amikacine IV

¤ Mauvais pronostic, aucune exposition antérieure aux aminoglycosides
¤ Cultures toujours positives après 14 mois de traitement depuis reprise traitement
¤ Demande PAS pour clofazimine et amikacine liposomale inhalée
¤ Diminution dose azithromycine 250 mg die à effet immunomodulateur
 NOUVEAUX TRAITEMENTS ANTIBIOTIQUES
33

¨ Visite IUCPQ-UL pour enseignement ArikayceMD + clofazimine

¤ Début traitements 02/2021
¤ Prend maintenant 5 médicaments pour M. avium réfractaire, dont 4 actifs

¨ InsmedMD ferme le programme de compassion ArikayceMD avril 2021

¤ Augmentation du prix > 13 000 $USD/mois
¤ Non couvert par RAMQ à changement vers solution injectable en nébulisation 06/2021

¨ Début du traitement depuis juin 2021

¤ Augmentation significative de la toux
n Pire le soir et la nuit
¤ Pas de changement de la voix, pas de sensation d’oppression thoracique ou d’hémoptysie
¤ Cessé pour 1 semaine puis repris à demi-dose
 AMIKACINE PARENTÉRALE EN NÉBULISATION
34

¨ Solution injectable pour inhalation (250 mg/ml)

¤ Prendre 1 ml (250 mg) en nébulisation 1 à 2 fois par jour, ou selon la prescription médicale
¤ Si la prise est de 2 fois par jour, tenter d’avoir un intervalle de 12 heures entre vos doses. Respecter un
intervalle minimal de 8 heures entre les doses
n Tenter de réduire les effets indésirables
n Pas obligatoire d’avoir un bronchodilateur courte action avant
¤ Nébuliseur : PARI LC Star
¤ Prélever 1 ml de la fiole amikacine puis compléter le volume à 1,5 à 2,0 ml de NaCl (0,9%) pour avoir
un volume final de 2,5 ml
¤ Lorsque la fiole ouverte, conserver au réfrigérateur pour une durée maximale de 24 heures

¨ Si vous prenez plusieurs médicaments en inhalation, il est recommandé de les prendre dans
l’ordre suivant :
¤ Bronchodilatateurs à Mucolytiques à Techniques de dégagement (physiothérapie respiratoire) à
Amikacine à Corticostéroïde (seul ou combiné) en inhalation

IUCPQ-UL. Mieux connaître l’amikacine en nébulisation (Amikacine solution injectable). [Document en rédaction]
 SUIVI PHARMACOTHÉRAPIE
35

¨ Revue en décembre 2021

¤ Œdème sévère des cordes vocales à vu en ORL
n 2nd amikacine inhalation plus probable
n Traitement cessé
n Diminution marquée toux et dyspnée , encombrement bronchique résolu

¨ Première culture négative en avril 2021

¤ 8 mois de traitement avec culture négative à ce jour
n Visons au moins 12 mois ad 04/2022
n Azithromycine 250 mg DIE, éthambutol 800 mg DIE, rifampicine 600 mg DIE, clofazimine 100 mg DIE
¤ Dernière culture 10/2021 : M. chelonae vs M. abscessus
n Observation et suivi rapproché
 Mycobacterium abscessus
36

¨ Mycobactérie non tuberculeuse à développement rapide

¤ Première identification de la bactérie en 1953
¤ Souvent été confondue avec Myobacterium chelonae dans le passé

¨ Le complexe Mycobacterium abscessus comprend 3 sous-espèces

¤ Mycobacterium abscessus subsp. abscessus
¤ Mycobacterium abscessus subsp. bolletii
¤ Mycobacterium abscessus subsp. massiliense

¨ La distinction entre les sous-espèces est primordiale afin d’avoir recours aux bons
antibiotiques et d’éviter la résistance intrinsèque de certaines espèces
¤ Différenciation moléculaire effectuée au Québec sur demande
Daley CL et coll. Clin Infect Dis. 2020;71(4):e1-e36.
Johansen MD et coll. Nat Rev Microbiol. 2020;18(7):392-407.
 GLYCOPEPTIDOLIPIDES
37

¨ Régule la capacité hydrophobe de la bactérie et la

formation de biofilm
¤ Transporteur protéique MmpL4a et MmpL4b
¤ Régule la formation du biofilm, la capacité de motilité, la
survie intracellulaire, l’interaction avec l’hôte
n Membrane externe de la bactérie

¨ Phénotypes M. abscessus
¤ Forme lisse
n Produit et transporte GPL sur la membre externe
n Limite la détection par le système immunitaire

¤ Forme irrégulière (forme sévère et persistante)

n Absence de GPL à la surface de la bactérie
n Formation des cordes mycobactériennes
n Limite la phagocytose
n Empêche le système immunitaire de se lier à la bactérie
Johansen MD et coll. Nat Rev Microbiol. 2020;18(7):392-407.
 MÉCANISMES DE RÉSISTANCE Mycobacterium abscessus
38

¨ Mécanismes de résistances à plusieurs niveaux

¤ Modification de la cible, induction pompe efflux, résistance intrinsèque, déficience dans la
conversion des pro-drogues, enzymes neutralisant les antibiotiques

Nessar R et coll. J Antimicrob Chemother. 2012;67(4):810-8.

Johansen MD et coll. Nat Rev Microbiol. 2020;18(7):392-407.
 MÉCANISMES DE RÉSISTANCE Mycobacterium abscessus
39

¨ Bactérie hautement résistante aux multiples

antibiotiques disponibles
¤ Plusieurs mécanismes
n Intrinsèque, acquis et d’adaptation
n « New antibiotic nightmare »

¨ Succès approximatif de traitement est de

45%

¨ Transmission horizontale de certains gènes

provenant de d’autres bactéries
¤ Pseudomonas aeruginosa
¤ Burkholderia cepacia
Nessar R et coll. J Antimicrob Chemother. 2012;67(4):810-8.
Johansen MD et coll. Nat Rev Microbiol. 2020;18(7):392-407.
 MÉCANISMES DE RÉSISTANCE Mycobacterium abscessus
40

¨ Mécanismes de résistance acquis :

¤ Dépendent souvent de l’environnement spécifique de croissance de la bactérie, exposition antérieure
aux antibiotiques
n Amène des modifications génétiques et dans l’expression des protéines

¤ Impact significatif sur la résistance aux macrolides

n Induction de l’expression du gène erm41 (erythromycin resistance methylase)
n Méthylation ribosomale nucléotide A2058 à modification de l’ADN ribosomal 23S (rrl) (mutation)
n Incubation pendant 14 jours et/ou séquençage du gène erm41 (induction)

Mycobactéries erm41 Impact clinique

M. subsp abscessus Inductible Résistance peut être développée

M. subsp bolletii Inductible Résistance peut être développée

M. subsp massiliense Déplétion Macrolide habituellement efficace

Des cas de résistance ont été décrits avec les trois sous-espèces et une déplétion du erm41 avec le M. subsp abscessus Daley CL et coll. Clin Infect Dis. 2020;71(4):e1-e36.
Johansen MD et coll. Nat Rev Microbiol. 2020;18(7):392-407.
 CONVERSION CULTURES SELON SUSCEPTIBILITÉ MACROLIDES
41

¨ Étude de cohorte chez des patients avec infection M. subsp abscessus et M. subsp massiliense
¤ Conversion des cultures
n M. subsp massiliense 85% en comparaison à M. subsp abscessus 25% (p < 0,001)
n Impact non négligeable de l’activité des macrolides
¤ Méta-analyse abonde dans le même sens : 34-41% M. subsp abscessus et 54-69,8% M. subsp
massiliense

Daley CL et coll. Clin Infect Dis. 2020;71(4):e1-e36.

Mougari F et coll. J Antimicrob Chemother. 2016;71:2208-12.
Choi GE et coll. Am J Respir Crit Care Med. 2012;186:917-25.
Koh WJ et coll. Am J Respir Crit Care Med. 2011;183:405-10.
 MÉCANISMES DE RÉSISTANCE Mycobacterium abscessus
42

¨ Mécanismes de résistance acquis :

¤ Exposition prolongée à certains antibiotiques peut mener à une modification de la cible sur la
mycobactérie
n Peut engendrer une résistance constitutive
n Macrolides : modification nucléotide rrl sur le gène ADNr 23S
n Aminoglycosides : modification nucléotide rrs sur le gène ADNr 16S
n Effet similaire observé avec le M. avium

¤ Si macrolide utilisé pour ces propriétés immunomodulatrices malgré résistance du M. abscessus

n Patients avec fibrose kystique, bronchiectasies ou Pseudomonas aeruginoasa
n Ne pas considérer comme un traitement actif dans le régime pharmacologique choisi

¤ Importance de limiter l’exposition inutile aux macrolides si patient connu avec une mycobactérie non
tuberculeuse
n Jugement clinique selon risques/bénéfices à cesser le macrolide, sauf exceptions
Daley CL et coll. Clin Infect Dis. 2020;71(4):e1-e36.
Johansen MD et coll. Nat Rev Microbiol. 2020;18(7):392-407.
Kelly C et coll. Cochrane Database Syst Rev. 2018;3:CD012406.
 CHOIX DU TRAITEMENT PHARMACOLOGIQUE – M. abscessus
43

¨ La durée de traitement est dépendante de l’évolution du patient et de la négativation des

cultures
¤ Difficile d’établir une durée précise en raison des multiples régimes antibiotiques possibles et du manque
d’études
n Activité in vitro des macrolides et de l’amikacine et types de lésions pulmonaires

¨ Considérant la nature et la potentielle progression rapide de l’infection

¤ Deux phases de traitement
n Induction et maintien

¨ Régime pharmacologique choisi doit contenir au minimum 3 antibiotiques actifs selon

antibiogramme pour la phase d’induction
¤ La susceptibilité in vitro est très variable
¤ Référer à un médecin spécialiste le cas échéant Daley CL et coll. Clin Infect Dis. 2020;71(4):e1-e36.
Johansen MD et coll. Nat Rev Microbiol. 2020;18(7):392-407.
 PHASES DE TRAITEMENT – M. abscessus
44

¨ Traitement constitué de deux

phases
¤ Phases d’induction
n Minimum 3 antibiotiques actifs
n Minimum 4 semaines
d’antibiotiques IV
¤ Phase de maintien
n Minimum de 2 antibiotiques actifs
n Antibiotiques per os ou inhalés

¨ Dépendant de la mutation rrl ou

de l’induction du gène erm41
¤ Selon la sous-espèce et le
phénotype

Daley CL et coll. Clin Infect Dis. 2020;71(4):e1-e36.

 PHASES DE TRAITEMENT – M. abscessus
45

Daley CL et coll. Clin Infect Dis. 2020;71(4):e1-e36.

 PARTICULARITÉS PHARMACOLOGIQUES – M. abscessus
46

¨ Complexe Mycobacterium abscessus

¤ Corrélation clinique entre l’activité in vitro macrolide et amikacine et les événements cliniques
n Mutation 23S ADNr (rrl) à inefficacité des macrolides
n Associée à un moins bon pronostic selon études de cohorte rétrospectives
¤ Exposition antérieure à l’amikacine ou aux aminoglycosides
n Mutation 16S ADNr (rrs) à inefficacité de l’amikacine

Antibiotiques parentéraux avec activité in vitro Antibiotiques per os avec activité in vitro
Amikacine Azithromycine/clarithromycine
Tigécycline Linézolide (si sensible)
Imipénem Clofazimine
Céfoxitine Omadacycline/doxycycline*
Ciprofloxacine/moxifloxacine*
*La doxycycline, la ciprofloxacine et la moxifloxacine sont habituellement inefficaces

Daley CL et coll. Clin Infect Dis. 2020;71(4):e1-e36.

 TIGÉCYCLINE MD
(TYGACIL )
47

¨ Dérivé de la tétracycline
¤ Glycylcycline
¤ Modification moléculaire pour échapper aux mécanismes de résistances connus des tétracyclines
n Pompes à efflux et protection ribosomale

¨ Faible substrat de MabTetX

¤ N’est pas dégradé à activité in vitro quasi universelle pour M. abscessus
¤ Pression de sélection à venir?
n Activité enzymatique MabTetX augmentée pour certaines souches Escherichia coli

¨ Amélioration clinique dans 60% des cas

¤ Plus efficace que les autres tétracyclines

¨ En pratique, dose uniquotidienne préconisée

¤ Nausée et vomissement

¨ Étude en cours pour évaluer si administration des tétracyclines avec inhibiteur MabTetX possible
Luthra S et coll. Front Microbiol. 2018;9:2179.
Wallace RJ et coll. J Antimicrob Chemother. 2014;69(7):1945-53.
Ferro BE et coll. Antimicrob Agents Chemother. 2016;60:2895-900.
 CLOFAZIMINE MD
(LAMPRENE )
48

¨ Médicament du Programme d’accès spécial de Santé Canada

¤ Capsule de 50 mg (dose usuelle : 100 mg DIE)
¤ Traitement initialement pour la lèpre (M. leprea)

¨ Doit être pris avec des aliments riche en gras pour maximiser l’absorption et améliorer la
tolérance digestive
¤ Augmentation AUC de 60% et Cmax de 30%

¨ Activité in vitro synergique avec les macrolides et l’amikacine

¤ Prévient l’émergence de résistance de l’amikacine selon données in vitro
¤ Diminution de 4x à 16x les CMI de clofazimine et amikacine lorsque utilisés en combinaison

¨ Deux études rétrospectives ont démontré une efficacité similaire pour la conversion des cultures
en remplacement de la rifampicine pour M. avium Jarand J et coll. Chest. 2016;149(5):1285-93.
Martiniano SL et coll. Chest. 2017;152(4):800-809.
Shen GW et coll. Int J Antimicrob Agents. 2010;35(4):400-4
Zweijpfenning SAH et coll. ERJ Open Res. 2021;7(4):00466-2021.
van Ingen et coll. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56(12):6324-7.
 CLOFAZIMINE MD
(LAMPRENE )
49

¨ Phénazine substituée (colorant rouge vif)

¤ Liaison à l’ADN mycobactérien afin d’inhiber la
croissance
¤ Possèderait aussi une activité anti-inflammatoire
¤ Interférence dans la chaîne des électrons et
membrane cellulaire

¤ T1/2vie : 8 à 70 jours lorsque pris chroniquement

n Lipophile +++

¤ Effet principalement bactériostatique in vitro

pour M. avium

¤ Métabolisé en 3 métabolites
n Informations limitées à ce jour
Bopape MC et coll. J Antimicrob Chemother. 2004;53(6):971-4.
Cholo MC et coll. J Antimicrob Chemother. 2006;57(10:79-84.
Reddy Vm et coll. J Antimicrob Chemother. 1999;43(5):615-23.
Promoting the Quality of Medicines. Product Information Report: Clofazimine. 2017. 63 p.
 CLOFAZIMINE MD
(LAMPRENE )
50

¨ Pigmentation de la peau (75-100% des patients)

¤ Décoloration rose ou rouge à brunâtre de la peau, des selles, de la sueur, des larmes et de l’urine
n Peut aussi affecter les conjonctives ou la cornée. Éviter les lentilles cornéennes.
¤ Perdure habituellement 6 à 12 mois après l’arrêt

¨ Sécheresse ou démangeaisons cutanée

¤ Crème hydratante (avec ou sans urée), gouttes lubrifiantes, écran solaire FPS 30

¨ Intolérance digestive, nausée, vomissement, diarrhée

¤ Effet qui semble être dose dépendant (> 100 mg/jour)

¨ Inhibe faiblement le CYP3A4

¤ L’utilisation concomitante de dapsone pourrait diminuer l’effet de la clofazimine à effet théorique
¤ Isoniazide pourrait diminuer les concentrations au niveau de la peau et augmenter les concentrations sériques et dans les urines

¨ Augmentation de l’intervalle QT ou risque de torsade de pointe

¤ Surveiller avec la combinaison des traitements concomitants pour la mycobactérie ou autres

Daley CL et coll. Clin Infect Dis. 2020;71(4):e1-e36.

Monographie Clofazimine. Novartis. 2016. Reference ID :3956651
Promoting the Quality of Medicines. Product Information Report: Clofazimine. 2017. 63 p.
 OMADACYCLINE MD
(NUZYRA )
51

¨ Médicament de dernière ligne pour le M. abscessus

¤ Tétracycline synthétique dérivée de la minocycline (liaison à la sous-unité 30S ribosome bactérien)
¤ Coût excessivement élevé : environ 12 000 $USD/mois

¨ Médicament du Programme d’accès spécial de Santé Canada

¤ Capsule de 150 mg (dose usuelle : 300 mg DIE)
¤ Formulation IV également disponible

¨ Données préliminaires et séries de cas uniquement disponibles

¤ N = 16
¤ Activité extrapolée de la CMI de la tigécycline

¨ La tolérance semble être un facteur limitant présentement dans les 16 cas rapportés

¨ Absence de dose de charge pour la majorité des patients en comparaison aux études en pneumonie et en infection de la peau
et des tissus mous
¤ Plus de nausée avec dose de charge
¤ État d’équilibre environ en 5 jours sans dose de charge Pearson JC et coll. Open Forum Infect Dis. 2020;7(10):ofaa415.
n Bactérie à développement lent en comparaison aux autres infections Morrisette T et coll. Open Forum Infect Dis. 2021;8(2):ofab002.
Bax I et coll. J Antimicrob Chemother. 2019;74(10):2930-2933.
Brown-Elliott BA et coll. Antimicrob Agents Chemother. 2021;65(3):e01947-20.
 CAS – M. abscessus
52

¨ H, 56 ans, fumeur
¤ Poids : 56 kg, 178 cm, IMC 18 kg/m2

¨ Antécédents : ¤ Anémie, HTA

¤ Emphysème, pneumothorax 1986 + 1989
n VEMS 36%, Tiffeneau 36%, PCO2 40-45
n Corticodépendant
n Bullectomie + pleurodèse 2014
n Cachexie respiratoire
¤ Colonisé
n M. abscessus, Achromobacter xylosoxidans,
Pseudomonas aeruginosa
n Aspergillus fumagitus
¤ Fibrillation auriculaire CHADS 1
¤ Ostéoporose fracturaire
¤ Oesophagite à Candida multiples
¤ Paresthésie MSD et MID à étiologie inconnue
¤ Névralgie Arnold
¤ Tabac/ROH
¤ Vient de compléter un traitement de 34 jours
ertapénem pour surinfection bulle
Achromobacter xylosoxidans
n Amélioration partielle
 LABORATOIRES ET CULTURES
53
¨ Alpha-1 antitrypsine : normal
¨ VIH négatif
¨ Cultures BK positives :
¤ 01/2020 (expecto)
¤ 07/2020 (bronchoscopie)
¤ 08/2020 (expecto)
¤ 10/2020 (expecto)
¤ 01/2021 (expecto)
¤ 03/2021 (expecto)
¤ FSC
n GB 13,80, Hb 129, Plq 696
n Neutro absolus 11,2
n Éosino absolus 0,0
¤ Créat : 46 μmol/L
¤ ALT/GGT/PA : 14/20/86
¤ CRP : 7,33
¤ 25-OH : 22,7
 ANTIBIOGRAMMES
54

¨ Rapport d’analyse émis par le LSPQ

¤ Complexe M. tuberculosis : Aucune bande (TAAN) et PCR négatif
¤ M. abscessus : identification par séquençage du gène codant pour ARNr 16S
Antibiotiques Résultats Interprétation
Triméthoprime-sulfaméthoxazole ≤ 0,25/4,75 mg/L Sensible* (Résultat inattendu)
Ciprofloxacine 4 mg/L Résistant
Moxifloxacine 8 mg/L Résistant
Céfoxitine 32 mg/L Intermédiaire
Amikacine 4 mg/L Sensible
Doxycyline > 16 mg/L Résistant
Tigécycline 0,12 mg/L Absence de critère
Clarithromycine À suivre
Linézolide ≤ 1 mg/L Sensible
Imipénem 64 mg/L Résistant
 ANTIBIOGRAMMES – APRÈS PÉRIODE INDUCTIBLE
55

¨ Rapport d’analyse émis par le LSPQ

¤ La résistante à la clarithromycine a été constatée par phénotype à la suite d’une incubation de 14 jours

Antibiotiques Résultats Interprétation

Triméthoprime-sulfaméthoxazole ≤ 0,25/4,75 mg/L Sensible* (Résultat inattendu)
Ciprofloxacine 4 mg/L Résistant
Moxifloxacine 8 mg/L Résistant
Céfoxitine 32 mg/L Intermédiaire
Amikacine 4 mg/L Sensible
Doxycyline > 16 mg/L Résistant
Tigécycline 0,12 mg/L Absence de critère
Clarithromycine 16 mg/L Résistant
Linézolide ≤ 1 mg/L Sensible
Imipénem 64 mg/L Résistant
 CMI PROPOSÉE PAR LE CLSI – M. abscessus
56

¨ Clinical and Laboratory Standards Institute

¤ Standards de pratique publiés en 2018
n CMI macrolide différente du M. avium

Clinical and Laboratory Standards Institute. M62 Performance Standards for Susceptibility
Testing of Mycobacteria, Nocardia spp., and Other Aerobic Actinomycetes.. 2018. 36 p.
 LISTE DE MÉDICAMENTS
57

¨ Plan initial :
¨ Phase induction M. abscessus 11/2020
¤ Amikacine IV 10 mg/kg 3x/semaine
¤ Imipénem 1g IV q12h
¤ Linézolide 600 mg po DIE
¤ Azithromycine 250 mg po DIE
¨ Phase entretien M. abscessus
¤ Linézolide 600 mg po DIE
¤ Clofazimine 100 mg po DIE
¤ Azithromycine 250 mg po DIE
¤ Amikacine nébulisation probable

¨ Dosage amikacine IV (CMI 4 mg/L)

¤ 30/11/2020
n Pic 21,50 mg/L ¨ Autres médications pour comorbidités non
¤ 14/12/2020 présentées afin de limiter la gestion des interactions
n Pic 22,50 mg/L
 SUIVI DES ANTIBIOTIQUES – PHASE INDUCTION
58

¨ Amélioration clinique lente

¤ État inflammatoire important
¤ Décision de poursuivre phase d’induction x 6 mois
¤ Ajout de clofazimine 100 mg po DIE x mars 2021

¨ Connu pour hypoacousie + bourdonnement +++

¤ Potentiellement limitant dans les doses d’amikacine IV
¤ N’a jamais été en mesure de voir audiologiste avant début traitement
n Rendez-vous de suivi 05/2021: diminution acuité auditive probable
n Vu par ORL qui confirme acouphène à attendre audiogramme avant reprise amikacine

¨ Raideur dans la jambe droite connue (douleur qui débute a/n hanche droite)
¤ Linézolide pourrait être problématique sur longue période d’exposition
n Vu en neurologie à électromyogramme : polyneuropathie sensitivomotrice axonale aggravée par linézolide
 ALTERNATIVE DE TRAITEMENTS POSSIBLES
59

¨ Plutôt limité pour alternatives de traitement d’autant plus qu’aucune culture négative à ce jour
¤ Surinfection à M. abscessus réfractaire
¤ Aspergillus contributoire? à début voriconazole 100 mg po BID
n Interactions multiples, intolérance au suivi
¤ Pas candidat à chirurgie (risques >>> bénéfices)

¨ Amikacine inhalée en nébulisation

¤ Condition pulmonaire favorisant bronchospasme à Déjà connu bronchospastique
¨ Tigécycline
¤ Tolérance limitante vs une prise chronique sur période prolongée
¨ Omadacycline
¤ Difficile à obtenir, pronostic déjà réservé
¨ Clofazimine
¤ Débuté mars 2021
 ANTIBIOTIQUES PER OS – MYCOBACTÉRIE NON TUBERCULEUSE
60

Daley CL et coll. Clin Infect Dis. 2020;71(4):e1-e36.

 ANTIBIOTIQUES PARENTÉRAUX ET INHALÉS
61

Daley CL et coll. Clin Infect Dis. 2020;71(4):e1-e36.

 EFFETS INDÉSIRABLES LES PLUS COMMUNS
62

¨ d

Daley CL et coll. Clin Infect Dis. 2020;71(4):e1-e36.

 EFFETS INDÉSIRABLES LES PLUS COMMUNS
63

¨ Poids dosage si IMC ≥ 30 kg/m2

¤ Aminoglycosides
¨ Poids idéal si IMC ≥ 30 kg/m2
¤ Anti-tuberculeux
¨ Pyridoxine 25 à 50 mg die
¤ Isoniazide
¨ Interactions
¤ Rifampicine et clarithromycine Daley CL et coll. Clin Infect Dis. 2020;71(4):e1-e36.
 AUTRES MYCOBACTÉRIES NON TUBERCULEUSES
64

¨ Mycobacterium kansasii
¨ L’une des premières mycobactéries non tuberculeuses découvertes
¤ Initialement traitée comme une M. tuberculosis

¨ Pierre angulaire : rifampicine + macrolides/isoniazide + éthambutol

¤ Activité in vitro et deux études comparatives avec l’isoniazide et les macrolides
n Pas de différence au niveau des événements cliniques

¨ Aminoglycosides parentéraux devraient être réservés pour les cas sévères ou chez les patients pour lesquels une contre-indication à la rifampicine
est notée

¨ Mycobacterium xenopi
¨ Infection à mycobactérie associée à un taux élevé de mortalité
¤ Au Canada, la mortalité à 5 ans est d’environ 43%
n Retrouvé davantage des les régions entourant les Grands Lacs
n Souvent chez patient avec infection pulmonaire aspergillose et lésion cavitaire

¨ Choix d’antibiotique habituel de première intention : macrolides ou moxifloxacine

¤ Données in vitro démontrant activité pour les deux antibiotiques
¤ La rifampicine et l’éthambutol n’ont pas démontré d’activité in vitro en combinaison ou en monothérapie Daley CL et coll. Clin Infect Dis. 2020;71(4):e1-e36.
¤ Pas de recommandation de régime pharmacologique spécifique pour cette espèce Marras TK et coll. Emerg Infect Dis. 2017;23:468-76.
Jenkins PA et coll. Respir Med. 2003;97:439-44.
Varadi RG et coll. Int J Tuberc Lung Dis. 2009;13:1210-8.
Bakula Z et coll. Antimicrob Agents Chmeother. 2018;62:e01788-17.
 CHOIX DU TRAITEMENT PHARMACOLOGIQUE – M. kansasii
65

¨ Traitement de 12 mois
¤ Certains experts suggèrent un traitement de 12 mois après négativation des cultures
¤ Durée de traitement à valider après 4 mois : négativation des cultures habituellement observée avec la rifampicine

Nombre
Types de lésions pulmonaires Régime d’antibiotique préconisé Fréquence d’administration
d’antibiotiques

Isoniazide ou azithromycine (clarithromycine)

Tous les jours ou 3x/semaine
Bronchiectasie nodulaire 3 Rifampicine (rifabutine)
Si isoniazide : tous les jours
Éthambutol

Isoniazide ou azithromycine (clarithromycine)

Cavitaire 3 Rifampicine (rifabutine) Tous les jours
Éthambutol

¨ Une fluoroquinolone peut être une alternative de traitement pour les patients avec une résistance ou
intolérance à la rifampicine
¤ Cependant, données cliniques limitées en comparaison aux macrolides et l’isoniazide

Daley CL et coll. Clin Infect Dis. 2020;71(4):e1-e36.

 CHOIX DU TRAITEMENT PHARMACOLOGIQUE – M. xenopi
66

¨ Traitement d’au moins 12 mois après la négativation des cultures

¨ La moxifloxacine est la fluoroquinolone avec le plus de données pour le M. xenopi

Nombre
Régime d’antibiotique préconisé Fréquence d’administration
d’antibiotiques
Moxifloxacine et/ou azithromycine
(clarithromycine) Tous les jours
≥3 Rifampicine (rifabutine) Aminoglycoside :
Éthambutol 3x/semaine
Amikacine*

¨ Les aminoglycosides sont à considérer pour les lésions cavitaires, nodulaires extensives ou
résistantes aux macrolides
¤ Modèles murins principalement

Daley CL et coll. Clin Infect Dis. 2020;71(4):e1-e36.

 CONSENSUS MYCOBACTÉRIES NON TUBERCULEUSES AUTRES
67

¨ Nouveau consensus d’experts publié en

janvier 2022

¨ Alternatives et durée de traitement

possibles
¤ Mycobactérie non tuberculeuse peu
commune

¨ Pour référence si autres mycobactéries

non tuberculeuses identifiées

Lange C et coll. Lancet Infect Dis.

2022;[En ligne avant publication].
 SUIVI DE CONCENTRATIONS SÉRIQUES D’ANTIBIOTIQUES
68

¨ Dans un monde idéal et selon la disponibilité des ressources, la mesure des concentrations
sériques devrait être réalisée
¤ De plus en plus supportée par la littérature en infectiologie et surtout pour le M. tuberculosis
n Suspicion de concentrations sous-optimales, malabsorption, interactions avec d’autres médicaments, toxicité
n Éviter le développement de résistance

¨ Non disponible présentement au Québec

¤ Surtout dans un contexte de recherche

¨ Pourrait être intéressant pour certains patients

¤ Échec de conversion des cultures malgré une adhésion médicamenteuse adéquate ou une notion de
résistance in vitro
¤ Donner la bonne dose (sous ou surdosage)
¤ Suivi des concentrations sériques pour les aminoglycosides possible
Alsultan A et coll. Drugs. 2014;74:839-854.
Alffenaar JW et coll. Clin Pharmacokinet. 2021;60(6):711-725.
 TRAITEMENTS FUTURS
69

¨ Le développement d’antibiotiques spécifiques pour les mycobactéries non tuberculeuses est plutôt absent
¤ Extrapolation des essais cliniques pour le M. tuberculosis principalement

¨ Ceftazidime-avibactam
¤ Limité vu accès à partir du Programme d’accès spécial de Santé Canada
¤ Inhibiteurs non- β-lactame des β-lactamases permettent une efficacité contre le BlaMab in vitro (vaborbactam et avibactam ; diminution de 4x à 32x CMI)

¨ Rifabutine
¤ Serait moins affectée par l’impact de l’ADP-ribosylation

¨ Bédaquiline
¤ Inhibe spécifiquement l’ATP synthase de M. tuberculosis
¤ Macrophages infectés et modèle animal uniquement
¤ Vérapamil permettrait d’augmenter l’efficacité de la bédaquiline à in vitro et macrophages

¨ Tedizolide (oxazolidinone)
¤ Profil de sécurité semble être plus intéressant que le linézolide (effet myélosuppressif moins important)
¤ Étude de phase II en cours pour M. tuberculosis

¨ Éravacycline
¤ Uniquement disponible IV
¤ Tétracycline entièrement synthétique
Luthra S et coll. Front Microbiol. 2018;9:2179.
Wu ML et coll. Drug Discov Today. 2018;23(8):1502-1519.
 TRAITEMENTS FUTURS
70

¨ Combinaison deux β-lactames

¤ Ceftazidime + ceftaroline ou imipénem
n Effet synergique in vitro à macrophages infectés

¨ Antibiotiques inhalés
¤ Oxyde nitrique

¨ Inhibiteurs du transporteur MmpL3 de l’acide mycolique

¤ PIPD1 (piperidinole)
¤ Indole-2-carboxamide
¤ Benzimidazole

¨ LCB01-0371(oxazolidinones), IL-2 recombinant, GM-CSF recombinant inhalé, bactériophage

Luthra S et coll. Front Microbiol. 2018;9:2179.

Wu ML et coll. Drug Discov Today. 2018;23(8):1502-1519.
 CONCLUSION
71

¨ Association d’antibiotiques optimaux encore inconnue

¤ Taux de succès des traitements faible
¤ Possibilité de réinfection élevée
¤ Facteurs de risques davantage liés à l’hôte qu’aux micro-organismes

¨ Traitements pharmacologiques complexes et nécessitant une durée prolongée d’exposition

¤ Espèce ou sous-espèce dépendant
¤ Types de lésions pulmonaires
¤ Susceptibilité in vitro selon antibiogramme
¤ Effets indésirables probables + interactions

¨ Référence dans un centre tertiaire pour les mycobactéries complexes avec un

infectiologue/pharmacien
¤ www.ntminfo.org (informations pour patient)
¨ Un remerciement spécial à Dre France-Émilie Roy, microbiologiste-infectiologue pour sa
contribution à la présentation et à son expertise

¨ Merci
 ANTIBIOTIQUES – RÉFÉRENCES SUPPLÉMENTAIRES
73

Shulha JA et coll. Mayo Clin Proc. 2019;94(8):1567-1581.

 ANTIBIOTIQUES – RÉFÉRENCES SUPPLÉMENTAIRES
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Shulha JA et coll. Mayo Clin Proc. 2019;94(8):1567-1581.