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 7-015-B-32

Vaccination contre l’hépatite B


F. Denis, P. Roingeard

L’hépatite B constitue une cible majeure dans la lutte contre les maladies infectieuses au niveau mondial.
On estime que deux milliards d’habitants de la planète sont infectés par le virus de l’hépatite B au cours de
leur vie, que 240 millions sont porteurs chroniques (dont 2,6 millions co-infectés par le virus du syndrome
d’immunodéficience acquise [sida]). Le virus des hépatites B serait responsable annuellement de plus de
600 000 décès, ce virus va tuer plus de dix millions de personnes entre 2015 et 2030. En 2015, les
hépatites tuent plus que le sida, le paludisme ou la tuberculose et les décès liés aux virus B et C vont
croissants, contrairement aux décès imputables à ces trois autres maladies. Aussi, une stratégie mondiale
visant à éliminer à terme les hépatites virales (horizon 2030) a été définie, reposant essentiellement sur
la prévention, notamment sur la vaccination contre l’hépatite B des nourrissons, avec comme objectif
une couverture vaccinale de 90 % et une prévention de la transmission mère-enfant (passant de 38 %
en 2015 à 90 % en 2030). Les vaccins sont remarquablement efficaces dans la prévention des infections
(plus de 90 %) quel que soit le mode de contamination dans la prévention des hépatites B aiguës (y
compris fulminantes), chroniques et des hépatocarcinomes. Les vaccins sont très immunogènes, très bien
tolérés, confèrent une immunité durable, le plus souvent à vie, et peuvent être utilisés en postexposition.
Mais, en France, avec 280 000 porteurs chroniques et un quart de siècle après l’autorisation de mise sur
le marché (AMM), on reste avec des taux de couverture vaccinale satisfaisants pour les professionnels
de santé, restant modestes pour les nourrissons (77 %), désastreux chez les adolescents (32 %) et chez
les immunodéprimés ou les usagers de drogues, etc. du fait de polémiques, de rumeurs qui ont entamé
injustement la confiance des usagers et du corps médical vis-à-vis de ce vaccin qui a été innocenté.
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Mots-clés : Hépatite B ; Vaccination ; Couverture vaccinale ; Mémoire immunitaire ; Tolérance

Plan ■ Immunogénicité et protection vaccinale 9


Immunogénicité et facteurs influençant la réponse 9
■ Introduction 1 Durée de protection 9
Protection conférée vis-à-vis de différents stades cliniques 10
■ Épidémiologie 2 Échecs vaccinaux liés aux mutants 10
Dans le monde 2
■ Recommandations 11
En France 2
■ Conclusion 12
■ Virus et antigène vaccinal 2
Rappel sur la structure du virus de l’hépatite B 2

 Introduction
Obtention de l’antigène vaccinal 3
Vaccins historiques, actuels et perspectives 3
■ Composition et administration des vaccins actuels 4
Le virus de l’hépatite B (VHB) est largement répandu dans
Concentrations antigéniques 4
l’organisme à titre élevé dans le sang (108 –109 virions/ml), le
Combinaison de vaccins 4
sérum, les fluides corporels ; à titre moyen dans les sécrétions
Schémas vaccinaux 5
sexuelles (106 –107 virions/ml), la salive ; à des concentrations
Voies d’administration 6
faibles, voire non détectables, dans les urines, les selles, la sueur,
Couverture vaccinale en France 6
les larmes et le lait maternel [1, 2] .
■ Tolérance 7 De ce fait, la transmission se fait essentiellement par voie paren-
Effets indésirables postvaccinaux : coïncidence ou causalité 7 tale (transfusion, infections avec matériel non stérile, drogues,
Affections neurologiques 7 actes invasifs, etc.), par voie sexuelle et périnatale (essentiellement
Pathologies auto-immunes 8 durant l’accouchement) mais des contaminations horizontales
Autres effets 8 sont possibles et non négligeables [3] dans des pays à l’hygiène
Contre-indications 8 précaire et des cas ont été rapportés au sein de familles, en milieu
Vaccinations thérapeutiques 8 scolaire et au sein des collectivités [1, 2] .

EMC - Hépatologie 1
Volume 12 > n◦ 4 > octobre 2017
http://dx.doi.org/10.1016/S1155-1976(17)80152-2

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7-015-B-32  Vaccination contre l’hépatite B

Risque sexuel Figure 1. Facteurs de risque potentiels retrou-


vés dans les hépatites B aiguës en France
Aucune exposition retrouvée (2005–2009) (d’après [4] ).
Voyage en pays d’endémie
Soins invasifs
Exposition familiale
Tatouage piercing
Vie en institution
Autres
Usage de drogues
Risque périnatal
0% 5% 10 % 15 % 20 % 25 % 30 % 35 % 40 %

Tableau 1. Tableau 2.
Évolution de l’infection due au virus de l’hépatite B (VHB) vers la Distribution des marqueurs du virus de l’hépatite B (VHB) en France métro-
chronicité. politaine et dans les départements et territoires d’outre-mer (DOM-TOM).
Population Âge, facteurs favorisants Évolution vers la Endémicité
chronicité (%)
Prévalence Faible Intermédiaire Forte
Adultes Immunocompétents 5 → 10
Ag HBs <2% 2–7 % 8–15 %
Immunodéprimés 30 → 40
Tous marqueurs < 20 % 20–60 % > 60 %
Hémodialysés, 45 → 60
Distribution France Zone Polynésie française
diabétiques
Réunion Caraïbe : Nouvelle-Calédonie
Enfants Nouveau-nés 90 Guadeloupe
Enfants de 0 à 6 mois 70 Guyane
de 7 à 12 mois 50 Martinique
de 1 à 4 ans 30
Ag : antigène.

La diversité des modes de contamination possibles ainsi que la faible prévalence (Europe du Nord et États-Unis d’Amérique), avec
durée d’incubation relativement longue variant de 1 et 3 mois (en moins de 2 % de porteurs chroniques. Ce virus serait annuelle-
moyenne dix semaines) rendent difficiles les enquêtes portant sur
ment responsable de plus de 600 000 décès sur la planète. À noter
le mode de contamination.
que 2,6 millions d’individus seraient co-infectés par le VHB et le
La connaissance de ces modalités (Fig. 1) [4] montre la diffi-
virus de l’immunodéficience humaine (VIH) [5] .
culté de définir des « groupes à risque » au sein de la population
générale.
La physiopathologie de l’hépatite B est essentiellement immu- En France
nomédiée.
Dans les mécanismes pathogéniques, l’interaction hôte-virus On considère qu’en France plus de trois millions d’adultes ont
joue un rôle central et rend compte de la diversité des présen- été infectés par le VHB au cours de leur vie et qu’en 2004 près
tations et de l’évolution de cette hépatite B. Les hépatites aiguës de 280 000 personnes étaient porteuses du VHB dont près de la
sont parfois symptomatiques, le plus souvent asymptomatiques moitié (55 %) l’ignorait [6] . Le VHB serait chaque année à l’origine
(85 %), avec de rares formes fulminantes (environ 1 % des hépa- de 2400 contaminations dont un quart symptomatique et de près
tites aiguës B symptomatiques). L’évolution vers la chronicité est de 1300 décès. On estime à 1/100 000 l’incidence des hépatites
variable selon l’âge et l’état immunitaire au moment de l’infection aiguës symptomatiques et le taux de mortalité imputable au VHB
(Tableau 1). Parmi les porteurs chroniques, 70 % évoluent vers une à 2,2/100 000 habitants [6, 7] .
hépatite chronique pouvant aboutir à une cirrhose dans 10 à 20 % Par ailleurs, l’analyse des âges de survenue des hépatites B aiguës
des cas, dont 3 à 5 % développent un carcinome hépatocellulaire. en France sur deux périodes, 1991–1994 et 2005–2009, montre un
On comprend, d’après ce Tableau 1, que même si les infec- déplacement de la distribution des cas vers les plus âgés, consé-
tions par le VHB chez l’enfant sont relativement rares, elles sont quence probable de l’impact de la politique vaccinale des années
significativement pourvoyeuses d’hépatites chroniques ; ainsi aux 1990 [7] . Malheureusement, on peut s’attendre dans la prochaine
États-Unis, selon le Center for Disease Control (CDC), 19 % des décennie à un pic chez les adolescents si un rattrapage vaccinal
infections chroniques seraient acquises durant la période périna- massif n’est pas engagé pour cette classe d’âge.
tale, 20 % pendant la petite enfance et 6 % durant l’adolescence.
On retrouve dans ces trois tranches d’âge cumulées, 22 % des
hépatites B aiguës et 45 % des hépatites chroniques, etc. Cette  Virus et antigène vaccinal
seule constatation justifie la vaccination des très jeunes enfants [4] .
Rappel sur la structure du virus de l’hépatite
B [1]
 Épidémiologie
Quand on observe en microscopie électronique le sérum de
Dans le monde patients infectés, on distingue schématiquement deux types de
structures (Fig. 2A) avec des particules sphériques de 42 nm
On estime à 240 millions le nombre de porteurs chroniques du (particules de Dane) qui constituent le virion complet, qui sont
VHB sur le globe [5] avec schématiquement trois zones (Tableau 2) : infectieuses et dont la concentration peut dépasser 109 particules
une zone de forte prévalence de l’antigène (Ag) HBs (Afrique, Asie par millilitre et des billes et des bâtonnets de 22 nm de diamètre,
du Sud-Est), avec 8 à 15 % de porteurs chroniques ; une zone de ayant une longueur variable pour les bâtonnets qui correspondent
prévalence intermédiaire (Europe de l’Est, Afrique du Nord, Grèce, à des enveloppes vides et dont le taux peut atteindre 1013 parti-
Japon), avec 2 à 7 % de porteurs chroniques ; enfin, une zone de cules par millilitre. La particule virale comporte une enveloppe

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Virus Pré-S1 Filaments Figure 2. Représen-


tation schématique du
Pré-S2 génome du virus de
LHBs l’hépatite B (VHB) (B)
S et des aspects du VHB
observés en microscopie
électronique (A) : par-
SHBs
gp36 ticule virale de 42 nm
pol avec capside et enve-
gp42
32kbADN Pré-S1 Pré-S2 Ag HBs loppe entourant l’acide
(gp27) désoxyribonucléique et
MHBs
particules faites d’exsudat
d’antigène (Ag) HBs :
S filaments et sphères.
0
42 nm ADN pol L’Ag vaccinal se présente
sous forme de sphères

2400

800
de 22 nm en moyenne.
On voit la répartition des
1600 P différentes formes d’Ag
Sphères C HBs : SHBs, MHBs et LHBs.
Pré-C
Ag HBc Ag HBx
X
Ag HBe
A
17-25 nm B

faite d’Ag HBs, une capside à base d’Ag HBc (dont le produit dérivé
est l’Ag HBe) et un génome à acide désoxyribonucléique (ADN)
partiellement bicaténaire de 3,2 kb. On distingue quatre gènes
principaux (Fig. 1B) : avec un gène pré-S/S codant l’Ag HBs et trois
formes de protéines de surface : S pour protéine majeure, pré-
S2/S pour la protéine moyenne, pré-S1/pré-S2/S pour la grande
protéine. Un gène pré-C/C codant l’Ag HBc, un gène P codant la
polymérase virale et un gène X codant une protéine ayant une
fonction transactivatrice.

Obtention de l’antigène vaccinal


Très tôt, dès 1972, il est apparu que le sérum des sujets ayant
guéri d’une hépatite B contenait des immunoglobulines (Ig) riches
en anticorps dirigés contre l’Ag d’enveloppe du VHB (Ag HBs)
conférant une immunité protectrice vis-à-vis d’une contamina-
tion par le VHB. En même temps, naissait l’idée d’utiliser cet Ag
HBs purifié comme « candidat vaccin », le principal facteur limi-
tant le développement d’un vaccin étant l’obtention en quantité
de cet antigène dans des conditions optimales de sécurité alors
que le virus était (et reste) non cultivable.

Vaccins historiques, actuels et perspectives


La première génération de vaccin, dont l’initiateur fut Maupas,
qui publia les résultats des premiers essais en 1975 dans The Lancet,
était d’origine plasmatique, avec autorisation de mise sur le mar-
ché (AMM) en 1981 [1, 2] . Ces vaccins étaient obtenus en purifiant
à partir du sang de porteurs chroniques des sphères de 22 nm cor-
respondant à une production en excès de la protéine d’enveloppe
du VHB (Fig. 2). Les protéines constitutives de l’enveloppe du VHB
sont le produit du gène S du VHB. En fait, l’antigène peut être pré-
sent sous forme du produit du seul gène S (SHBs), mais aussi du
pré-S2/S (MHBs), voire du pré-S1/pré-S2/S (LHBs), correspondant
respectivement aux protéines d’enveloppe majeures, moyennes Figure 3. Microscopie électronique montrant les billes d’antigène HBs
ou grandes (Fig. 2). Ces vaccins plasmatiques « historiques » sont de 22 nm utilisées comme antigènes vaccinaux présentes dans le sérum
encore utilisés dans bon nombre de pays, notamment du sud-est de porteurs du virus ou obtenues par génie génétique.
asiatique. Les vaccins obtenus par génie génétique les ont rem-
placés dans les pays riches. Pour les produire, le gène S ou les
gènes pré-S/S ont été clonés et intégrés dans le génome ou un glycosylée (p24) et glycosylée (gp27). L’Ag HBs peut, dans le sys-
plasmide de levures (Saccharomyces cerevisiae) ou dans des cellules tème des cellules de mammifère (CHO), être glycosylé, ce n’est pas
de mammifères, en l’occurrence des cellules ovariennes de ham- le cas dans les levures. Les vaccins actuellement commercialisés en
ster (CHO) [1, 2] . Ensuite, l’Ag HBs est obtenu en quantité dans France sont regroupés dans le Tableau 3.
des fermenteurs où sont cultivés les micro-organismes ou les cel- Il est important de rappeler que le vaccin contre l’hépatite B
lules modifiées, puis il est purifié. Il est quasi identique à l’Ag protège également de l’hépatite delta dont l’enveloppe dérive de
HBs plasmatique (Fig. 3). Il peut exister sous deux formes : non celle du VHB [1] .

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Tableau 3.
Différents vaccins contre l’hépatite B commercialisés en France.
Nom Protéines Concentration Vecteur Cible
contenues Ag HBs
Produits des gènes
®
Engerix B 10 S 10 ␮g S. cerevisiae Enfants de 0 à 15 ans
®
Engerix B 20 S 20 ␮g S. cerevisiae Adultes (> 15 ans)
®
Fendrix S 20 ␮g S. cerevisiae Insuffisant rénal
®
Genhevac B S + pré-S 20 ␮g CHO Enfant dès la naissance jusqu’à l’âge adulte
®
HB VAX Pro S 5 ␮g S. cerevisiae Enfants de 0 à 15 ans
®
HB VAX Pro S 10 ␮g S. cerevisiae Adultes (> 15 ans)
®
HB VAX Pro S 40 ␮g S. cerevisiae Patients dialysés
®
Twinrix (vaccin VHA + VHB) S 10 ␮g S. cerevisiae Nourrissons, enfants, adolescents de moins de 15 ans
®
Twinrix (vaccin VHA + VHB) S 20 ␮g S. cerevisiae Adultes
®
Infanrix hexa (Hexavalent) S 10 ␮g S. cerevisiae Nourrissons
®
Tous les vaccins contiennent comme adjuvant de l’hydroxyde d’aluminium, à l’exception du Fendrix .
Ag : antigène.

De par sa nature multimérique et particulaire ainsi que sa grande la réponse anticorps suivant la primovaccination. Ce constat est
immunogénicité, l’Ag HBs représente une excellente plateforme en faveur du choix d’une concentration antigénique assez élevée
pour présenter des protéines d’autres agents infectieux au système dans les vaccins lors de la primovaccination et dans les rappels
immunitaire. Un des vaccins candidats contre le paludisme est afin de conférer une protection de longue durée [10, 13] . La durée
ainsi conçu sur le principe d’une protéine fusion entre la protéine de la persistance de l’Ag, la nature de l’adjuvant, la dose et la
S du VHB et un épitope du parasite Plasmodium falciparum [8] . De nature de l’Ag et l’immunité mémoire B, ainsi que l’intensité de
la même manière, un vaccin bivalent contre le VHB et le virus la réponse T, donc la lymphoprolifération et l’immunité mémoire
de l’hépatite C (VHC) a été proposé et est actuellement en cours à médiation cellulaire T déterminent, en effet, l’intensité de la
d’évaluation [9] . réponse lymphocytaire B, donc le taux des anticorps, la durée de
leur persistance. La cinétique des deux types de réponse primaire
et mémoire peut être représentée schématiquement (Fig. 4).
 Composition et administration La présence de la mémoire peut être révélée par :
• l’administration d’une dose de vaccin révélant une réponse
des vaccins actuels anamnestique ;
• la détection de cellules B produisant des anti-HBs (enzyme-linked
Si la nature de l’Ag vaccinal (Ag HBs) a été très tôt identifiée, immunospot [ELISPOT]) ;
une difficulté paraissait liée au fait qu’il existe différents sous- • la mise en évidence de cellules T spécifiques de l’Ag HBs (cluster
types au sein de cet antigène d’enveloppe, tous comportant un de différenciation [CD4/CD45RO]).
antigène spécifique de groupe nommé a, associé à des sous-types Une étude réalisée par Boland et al. [14] aux Pays-Bas portant sur
mutuellement exclusifs d ou y et w ou r, ce qui aboutit à quatre 456 vaccinés 15 ans auparavant avait trouvé pour 30 % d’entre eux
phénotypes d’Ag HBs : adw, adr, ayw et, plus rarement, ayr, de des anti-HBs en dessous de 10 UI/l mais pour 100 % une réponse
répartition géographique inégale. Le premier vaccin plasmatique à une dose ou des cellules B mémoires par ELISPOT.
comportait une combinaison ad plus ay ; par la suite, il est apparu La plupart des vaccins actuels contiennent comme adjuvant de
que la synthèse d’anticorps anti-a était suffisante pour conférer l’hydroxyde d’aluminium ; un vaccin récent destiné aux hémo-
®
une immunité protectrice vis-à-vis des différents sous-types [10] . De dialysés, le Fendrix (Tableau 3), utilise comme système adjuvant
ce fait, les vaccins actuels ne comportent qu’une valence. À titre du monophosphoryl lipide A (MPL) et des sels d’aluminium (HB-
® ®
indicatif, les vaccins Engerix B et HB VAX DNA contiennent de ASO4) ; d’autres combinaisons adjuvantes sont à l’étude, telle
®
l’Ag HBs de type adw2 et le Genhevac B de l’ayw3. Certains vac- l’association MPL plus de la saponine naturelle (QS-21), dénom-
cins ne contiennent que de l’Ag HBs produit du gène S, d’autres mée ASO2A. Enfin, d’autres vaccins coadministrés pouvant agir
contiennent à la fois de l’Ag HBs et du produit pré-S. Or, le pré-S, comme des adjuvants (le bacille de Calmette et Guérin [BCG] par
notamment le pré-S2, favoriserait la réponse chez les non- ou les exemple).
moindres répondeurs [2, 10–12] , mais ce gain lié au pré-S est actuel-
lement encore discuté.
Combinaison de vaccins
Les vaccins contre l’hépatite B initiaux n’étaient pas combinés
Concentrations antigéniques (ou associés dans la même seringue) à d’autres valences anti-
Les concentrations antigéniques varient selon les vaccins. Des géniques, mais pouvaient être administrés simultanément avec
vaccins minidosés contenant 2,5 ␮g, voire 1,25 ␮g d’Ag HBs ont d’autres vaccins à l’aide d’une seringue et d’une aiguille diffé-
été développés dans certains pays ; en France, les vaccins com- rentes et dans un site corporel distinct. De même, ils peuvent être
mercialisés (Tableau 3) contiennent entre 5 et 40 ␮g, avec des administrés simultanément avec des Ig spécifiques de l’hépatite B
concentrations et indications tenant compte de l’âge et de la (anti-HBs) en utilisant un site d’injection séparé. Par la suite, des
population cible. En effet, les réponses immunes sont corrélées vaccins contre l’hépatite B ont été développés sous forme com-
en fonction des concentrations en Ag HBs par unité de poids cor- binée avec d’autres antigènes. Le vaccin combiné hépatite A + B
porel. Dans un premier temps, l’objectif de la vaccination était est destiné notamment aux sujets voyageurs concernés par cette
d’induire de manière durable un taux d’anti-HBs « protecteur », double indication. D’autres vaccins combinés sont maintenant
situé pour certains à 10 UI/l, pour d’autres plus exigeants, à plus disponibles (Tableau 3) sous la forme de vaccins hexavalents desti-
de 100 UI/l, le corrélat de protection est supérieur ou égal à 10 UI/l nés aux nourrissons et comportant diphtérie, tétanos, coqueluche
d’anti-HBs. Mais la détermination du titre d’anti-HBs après vacci- acellulaire, poliomyélite, Haemophilus influenzae b et hépatite B.
nation n’est pas aussi simple qu’il y paraît ; en effet, le titre trouvé Sur l’ensemble des doses de vaccins VHB vendues en France, la
est étroitement lié, d’une part, à la méthode utilisée pour le dosage part de l’hexavalent est passée de 2,4 % en 2006 à 73,4 % en 2015,
et, d’autre part, au vaccin injecté, etc. Par la suite, on s’est attaché rappelons que cette association a eu son AMM en 2002, puis a été
à induire une « mémoire immunitaire » prolongée, voire défini- incluse dans le calendrier vaccinal en 2004 et remboursée en 2008.
tive. Or, la qualité de la mémoire immunitaire et, par conséquent, Depuis 2013, le nombre de doses annuelles est stable, voisin de
de la réponse immune lors d’un rappel, est corrélée à l’intensité de 3,2 millions de doses.

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Vaccination contre l’hépatite B  7-015-B-32

Mois 0 1 2 3 4 5 6 7 Années

Exposition
Vaccin Vaccin

Titre des anticorps


sériques anti-HBs
naturelle
ou rappel
lgG lgG
lgG

lgM
lgM lgM

Réponse Déclin Rappel Déclin (années) Réponse


primaire anamnestique

Cellules B
Antigène

au repos
Cellules
réactivées Cellules
réactivées
Différenciation

Cellules B Cellules
mémoires réactivées
Figure 4. Réponse schématique primaire, anamnestique et mémoire (cellules B) après vaccination contre l’hépatite B. Ig : immunoglobulines G, M.

Tableau 4.
Schémas vaccinaux (dont la valence hépatite B) recommandés dans le calendrier vaccinal 2016 pour les nourrissons et les adolescents [15] .
Naissance 2 mois 4 mois 11 mois 12 mois 16–18 mois 6 ans 11–13 ans 15 ans
DTCa P DTCa P DTCa P DTCa P
Haemophilus Haemophilus Haemophilus
influenzae b influenzae b influenzae b
Hépatite B Hépatite B Hépatite B
Pneumocoque Pneumocoque Pneumocoque
Méningocoque
C
ROR 1 ROR 2
DTCa P
Nouveau-né de mère Ag HBS positif Rattrapage
Trois doses hépatite B selon schéma 0, 1, 6 mois Hépatite B selon schéma 0, 1, 6 mois
(cf. Fig. 5) ou schéma 0, 6 mois de 11 à 15 ans révolus

Ag : antigène ; D : diphtérie ; T : tétanos ; Ca : coqueluche acellulaire ; P : poliomyélite ; ROR : rougeole-oreillons-rubéole.

Schémas vaccinaux se voir proposer la vaccination contre l’hépatite B à l’occasion


d’une consultation médicale ou de prévention. Dans ce contexte,
Le rythme d’administration a évolué au cours du temps. Un pour les adolescents de 11 à 15 ans révolus, un schéma simplifié à
schéma résume en 2016 la place de l’hépatite B par rapport aux deux injections séparées de six mois peut être utilisé avec un vac-
autres vaccins de l’enfance (Tableau 4). Les premiers essais vac- cin dosé à 20 ␮g qui permet d’obtenir une séroconversion chez
cinaux comportaient quatre injections, trois injections distantes plus de 95 % d’entre eux, etc.
d’un mois et rappel au bout d’un an (schéma 0-1-2-12). Avec Quel que soit le schéma utilisé, il semble important que les
l’arrivée des vaccins recombinants, un autre rythme vaccinal a avant-dernière et dernière doses de vaccin soient séparées d’au
été proposé, comportant deux injections distantes d’un mois et moins quatre à six mois : cela permet aux cellules mémoires
rappel à six mois (schéma 0-1-6). Le pourcentage de sérocon- induites par la (les) première(s) dose(s) d’augmenter progressive-
version avec les deux schémas est quasi identique, proche de ment leur affinité pour l’Ag et donc de produire des anticorps de
100 %, mais le titre d’anticorps optimal atteint avec le second meilleure qualité au moment du rappel vaccinal ou d’une éven-
schéma (qui comporte une dose de moins) est plus bas qu’avec tuelle exposition virale.
le premier, ainsi après vaccination avec l’Engerix B 20 ␮g, les
®
En dehors de recommandations générales, le calendrier vacci-
geometric main titre (GMT) sont respectivement de 13 000 et nal français souligne la nécessité d’immuniser un certain nombre
1190 UI/l un mois après la dernière injection [2] . On recommande de catégories exposées à un risque particulier outre les nouveau-
actuellement le schéma à trois injections sauf lorsqu’une immu- nés de mères porteuses de l’Ag HBs, enfants vivant en institution,
nisation rapide est souhaitée ou lorsque l’on dispose d’arguments personnes en contact avec des porteurs de virus, patients immu-
en faveur d’une moindre réponse, auquel cas le schéma 0-1-2-12 nodéprimés, etc. [15] .
est recommandé. L’opportunité de rappels vaccinaux ultérieurs Pour les nouveau-nés de mères porteuses de l’antigène HBs, la
est discutée sauf sur des terrains particuliers. D’autres sché- vaccination doit être pratiquée impérativement à la naissance, à la
mas sont possibles. Pour les vaccins combinés, on préconise maternité dans les 12 à 24 heures après la naissance à l’aide d’une
pour les nourrissons la séquence suivante : hexavalent à 2, 4 dose d’Ig de l’hépatite B (IgHB) à 100 UI et une dose de vaccin
et 11 mois [15] . VHB dans un autre site selon un schéma en trois injections (une
®
Un rattrapage vaccinal est recommandé chez les enfants et les dose à 0, 1 et 6 mois) et avec un vaccin autre que HBVAXPRO
adolescents jusqu’à l’âge de 15 ans résolus. Tout enfant ou adoles- 5 ␮g (Fig. 5), la première dose étant associée à l’administration
cent âgé de moins de 16 ans, non antérieurement vacciné, devrait des Ig anti-HBs.

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Vaccin
Injection supplémentaire
pour les prématurés

Contrôle sérologique
Vaccin dose 1
(Ag HBs et anti-HBs)
+ immunoglobulines anti-HBs

Vaccin dose 2 Vaccin dose 3

Mois de vie

Naissance M1 M2 M6 M9

Figure 5. Prévention de la transmission verticale grâce à la sérovaccination du nouveau-né (recommandations françaises). Cette sérovaccination est
recommandée pour toutes les femmes porteuses de l’antigène (Ag) HBs et doit utiliser un vaccin dosé à 10 ou 20 ␮g d’Ag HBs [15, 55] . Un traitement
®
de base, Lamivudine ou autre antiviral, est à envisager en fin de grossesse si le taux d’acide désoxyribonucléique est supérieur ou égal à 200 000 UI/ml [55] .

Un schéma à quatre doses (une dose à 0, 1, 2 et 6 mois) est hépatite B a considérablement progressé chez les nourrissons
recommandé pour les prématurés de moins de 32 semaines ou de depuis le remboursement du vaccin hexavalent. Selon les don-
poids inférieur à 2 kg. nées obtenues dans le cadre de l’étude Vaccinoscopie [17] , en sept
Par ailleurs, l’article L.3111-4 du Code de la santé publique ans, la proportion de nourrissons ayant initié la vaccination à l’âge
(CSP) rend obligatoire l’immunisation contre l’hépatite B pour de 6 mois a progressé de 59 points (83,3 % en 2014 versus 26,8 %
les personnes exerçant une activité professionnelle les exposant en 2007), et la proportion de ceux ayant reçu un schéma vaccinal
à des risques de contamination ou de transmission du virus dans complet à 24 mois a gagné quant à elle près de 42 points (72 %
l’exercice de certaines professions de santé. La liste des établis- en 2014 versus 35 % en 2007).
sements est précisée par l’arrêté du 15 mars 1991 et deux arrêtés La situation chez les adolescents est en revanche très préoccu-
complètent cet article du 6 mars 2007 et du 2 août 2013 (l’annexe I pante puisqu’en 2014 seul un tiers (32,5 %) a reçu une vaccination
précise les conditions d’immunisation et l’annexe II la conduite à complète, de plus, ces taux sont en baisse ces dernières années [18] ,
tenir face à une personne « non répondeuse ») [15] . À noter qu’en on est loin des taux atteints grâce à la vaccination en milieu sco-
France, le personnel soignant est correctement vacciné et une laire en 1996 (88 %) !
étude publiée en 2013 [16] portant sur la situation des étudiants Ces données Vaccinoscopie ont l’avantage d’avoir une métho-
des professions de santé laissait penser que 97,9 % des soignants dologie identique sur sept années ; elles permettent d’avoir un
pouvaient être considérés comme probablement protégés. taux de couverture vaccinale récent et sont cohérentes avec celles
En France, la politique de vaccination contre l’hépatite B repose fournies par l’Institut de veille sanitaire (InVS) ou la Sofres [17] .
sur deux stratégies : Pour les nourrissons, la France est au nombre des élèves
• l’identification et la vaccination des personnes à risque élevé médiocres ; ainsi, en Europe, de nombreux pays dépassent des
d’exposition ; couvertures vaccinales de 90 % (Allemagne, Belgique, Irlande,
• et dans la perspective de contrôle à plus long terme de Espagne, Italie, etc.), quant aux adolescents, la situation est catas-
l’hépatite B, la vaccination des nourrissons et le rattrapage des trophique, très loin des objectifs.
enfants et adolescents jusqu’à l’âge de 15 ans résolus. De même, en France, les couvertures vaccinales chez les sujets à
Mais l’analyse des facteurs de risque doit faire privilégier la très haut risque, toxicomanes, consultants pour infections sexuel-
vaccination généralisée avec rattrapage et pas seulement une lement transmissibles sont très basses, il en est de même chez
recommandation pour des groupes « à risque » difficilement iden- les patients sous immunosuppresseurs ou infectés par le VIH.
tifiables [4] . Le vaccin n’est pas spécifiquement recommandé par le Haut
Conseil de santé publique (HCSP) pour les patients sous immu-
nosuppresseurs. En revanche, la Haute Autorité de santé (HAS)
Voies d’administration recommande la vaccination lors de la mise en route d’un trai-
tement anti-tumor necrosis factor α (TNF␣). En pratique, le bilan
Le choix de la voie d’administration n’est pas sans conséquence. préthérapeutique inclut toujours le sérodépistage de l’hépatite B,
Les deux seuls sites d’injection acceptables sont le muscle del- car un patient porteur d’une hépatite B chronique est exposé à un
toïde et la masse antérolatérale de la cuisse, site préconisé pour les risque de réactivation pouvant aller jusqu’à l’hépatite fulminante
nourrissons. L’injection dans la fesse est à l’origine de réponses à l’introduction du traitement immunosuppresseur [19] (de l’ordre
immunes insuffisantes. Il faut que les antigènes puissent être trai- de 30 à 40 %).
tés par les macrophages et présentés aux cellules T et B et qu’ils ne Le groupe à très haut risque que constituent les nouveau-nés
passent pas trop vite dans la circulation, d’où la nécessité d’une de mères porteuses de l’Ag HBs n’est pas non plus correctement
formulation « dépôt » (sel d’aluminium ou autre). L’Ag ne doit protégé, la décision du dépistage systématique chez les femmes
pas non plus être dénaturé trop rapidement par les enzymes de enceintes au 6e mois de grossesse remonte à février 1992, mais
l’organisme. La voie intradermique ne figure pas parmi les recom- certaines échappent à celui-ci (absence de prescription, pas de
mandations. Une étude personnelle a démontré son efficacité chez vérification sur document en se contentant de déclaratif, etc.) et
les patients hémodialysés non répondeurs. Des essais récents par quand le portage du virus est retrouvé, les nouveau-nés ne béné-
voie transdermique ou voie muqueuse sont encourageants. ficient pas tous d’une prise en charge correcte dans les premières
24 heures [10] . Une attention toute particulière doit porter sur les
femmes enceintes immigrées qui, selon les régions, représentent
Couverture vaccinale en France en France entre 13 et 47 % des grossesses.
Les taux de couverture vaccinale ont connu d’importantes Il convient de rappeler que l’objectif chiffré du plan de santé
variations [7, 10] du fait des polémiques et des changements de publique français était pour 2015 un taux de couverture de 80 %
stratégie (Fig. 6). En France, le niveau de couverture vaccinale à l’âge de 24 mois (schéma complet) et de 75 % à 15 ans.

6 EMC - Hépatologie

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Vaccination contre l’hépatite B  7-015-B-32

Schéma complet à 24 mois Schéma complet à 14-15 ans


88,0 %

74,7 % 76,6 % 77,2 %


71,9 %

58,1 %

36,0 % 33,8 % 40,7 %


38,4 %
34,3 % 34,4 % 34,6 % 32,1 % 32,5 %
31,6 %

1996 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014

Figure 6. Évolution de la couverture vaccinale contre l’hépatite B (schéma complet) chez les adolescents de 14 à 15 ans et les nourrissons à 24 mois dans
l’étude Vaccinologie entre 2008 et 2014 [7] .

Si on n’engage aucune action de rattrapage, les adolescents contre l’hépatite B a très tôt montré son efficacité et a été lar-
d’aujourd’hui seront des générations sacrifiées [18] (aux âges expo- gement recommandé au niveau mondial, mais il a donné lieu à
sés à un risque maximal d’infections) en attendant que les des polémiques essentiellement franco-française, paradoxalement
nourrissons vaccinés avec l’hexavalent deviennent des adoles- dans le pays où les premiers vaccins avaient été développés par
cents. En effet, la crainte infondée persistante concernant les effets Philippe Maupas (vaccin plasmatique) et Pierre Tiollais (vaccin
indésirables de cette vaccination conduit à une insuffisance de génie génétique) [2, 10] . De ce fait, on connaît en France la chrono-
protection, et donc une perte de chance vis-à-vis du risque de logie des événements très bien décrits par Chen [21] et on se situe
cirrhose et de cancer du foie. L’InVS a estimé que la vaccination actuellement entre les étapes 3 et 4 de la Figure 7. Il convient de
contre l’hépatite B des adolescents entre 1994 et 1998 avait évité rappeler brièvement les éléments de la polémique déclenchée par
près de 3000 infections par an grâce à une couverture vaccinale cette vaccination ainsi que les études très lourdes qui ont dû être
élevée. L’effondrement persistant de cette couverture vaccinale, menées et qui sont rassurantes.
autour de 30 % depuis l’arrêt en 1998 des campagnes vaccinales
en milieu scolaire, et l’entrée de ces adolescents non vaccinés
dans la tranche d’âge des 20 à 30 ans, période à risque maxi- Effets indésirables postvaccinaux :
mal d’infection par le VHB, laissent prévoir une recrudescence coïncidence ou causalité
des contaminations [7] .
Durant la décennie 1980, on a redouté, du fait de l’origine plas-
matique des vaccins, un risque infectieux lié au sang, en particulier
 Tolérance de contamination par le virus du syndrome d’immunodéficience
acquise (sida) (VIH). Or, vu les étapes d’inactivation et la fragilité
du VIH, le vaccin plasmatique contre l’hépatite B n’a jamais trans-
Le vaccin contre l’hépatite B est administré à des sujets sains,
mis le VIH. Par la suite, un certain nombre d’effets indésirables ont
l’infection étant pandémique, la vaccination est envisagée au
été rapportés à la vaccination hépatite B, le plus souvent du fait de
niveau de l’ensemble de la planète (en 2011, 179 pays avaient
liens de temporalité entre injections et manifestations cliniques,
inscrit cette vaccination dans leur calendrier vaccinal).
parfois sur des arguments théoriques. Les « complications » les
Comme pour tout vaccin, les vaccins contre l’hépatite B ont
plus souvent décrites sont de deux ordres : pathologies neurolo-
été soumis à toutes les étapes : phase préclinique, phases I, II, III,
giques et pathologies auto-immunes.
etc. Les AMM n’ont été délivrées qu’après évaluation de la qualité,
de l’efficacité et de l’innocuité des vaccins. À ce jour, les vaccins
contre l’hépatite B ont été administrés au niveau planétaire, on Affections neurologiques
considère que plus d’un billion de doses ont été administrées. Mais
les vaccins en général, ceux contre l’hépatite B en particulier, ont Les affections démyélinisantes du système nerveux central
fait l’objet de polémiques, de rumeurs, de pétitions, d’associations sont les plus souvent citées, notamment la sclérose en plaques
de patients espérant voir reconnues et indemnisées des patholo- (SEP), parfois d’autres maladies plus rares : atteinte inflamma-
gies qu’ils imputent à l’acte vaccinal et aux constituants du vaccin. toire du système nerveux central. À noter qu’il n’existe pas de
Il n’est bien sûr pas possible de démontrer un risque nul, base sérieuse en faveur d’un mimétisme moléculaire entre Ag HBs
et si le niveau de risque basal est très faible, les effectifs et constituants de l’hôte (notamment myéline). Concernant la
nécessitant la mise en évidence de celui-ci nécessitent une sur- SEP, il faut rappeler qu’en France 2000 à 2500 nouveaux cas sur-
veillance portant sur des populations vastes, ainsi il faudrait viennent spontanément chaque année ; la vaccination de près
(selon Brigitte Keller-Stanislanski du Paul-Ehrlich-Institut) vacci- de 30 millions de sujets, notamment plusieurs millions de per-
ner 2 355 000 nourrissons (et mettre en place un essai avec près sonnes âgées de 20 à 40 ans, parmi lesquelles des jeunes femmes,
de sept millions de nourrissons) pour détecter un doublement faisait qu’inévitablement, qu’il y ait ou non un lien, du seul fait
du risque pour un événement survenant chez un nourrisson sur de coïncidences, un certain nombre d’injections étaient suivies
100 000 ! De ce fait, la publication d’un cas coïncidant sur le plan d’un premier épisode ou de poussées de SEP. Plusieurs études
temporel avec une injection vaccinale n’a aucune valeur, mais cas-contrôle ont été menées en France et aux États-Unis, permet-
peut être très péjorative pour un vaccin s’il est médiatisé et relayé. tant d’écarter toute relation entre la vaccination VHB et le risque
On ne peut aujourd’hui recommander des vaccins et exiger des d’accidents neurologiques, le risque relatif (odds ratio [OR]) pour
vaccinations si on n’a pas informé et rassuré personnel de santé et la SEP allant de 0,7 à 1,3 ; l’intervalle de confiance comprenant
patients. Il est impératif de prendre en compte les aspects sociolo- 1 faisait conclure que s’il y a un surrisque, il est très faible, non
giques et l’impact d’Internet et des réseaux sociaux [20] . Le vaccin démontrable [10, 22, 23] .

EMC - Hépatologie 7

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7-015-B-32  Vaccination contre l’hépatite B

1 2 3 4 5
Avant Couverture Perte de Regain Éradication
vaccination vaccinale confiance de confiance

Arrêt
de la vaccination
Maladie Épidémie
Incidence

Couverture
vaccinale

Effets indésirables Éradication

Maturité
Temps
Figure 7. Évolution schématique des programmes d’immunisation et évolution de la confiance dans les vaccins avant le contrôle, voire l’éradication
(d’après [21] ).

Seule une étude récente réalisée sur des bases britanniques jour, être établi. Ces effets indésirables ne sont pas cités dans les
concluait à un lien significatif, mais les experts de l’Organisation récentes recommandations américaines [28] .
mondiale de la santé (OMS) ont relevé, dans cette étude, différents Un certain nombre de décisions de justice ont concerné la sécu-
biais méthodologiques. La dernière étude dite « French Kid SEP » rité des vaccins contre l’hépatite B, souvent contradictoires selon
(KIDSEP) due à Mikaeloff et al. fait état d’un risque relatif de 0,78 qu’elles tenaient compte ou non de la cohérence entre lien juri-
(0,32–1,89) [24] . dique et lien scientifique, etc.
Un avis du HCSP (du 2 octobre 2008) conclut à l’absence Le 9 mars 2016, après 17 ans d’instruction, la justice a rendu
de lien entre la vaccination contre l’hépatite B chez l’enfant et un non-lieu dans l’enquête sur le vaccin contre l’hépatite B. La
le risque de survenue ultérieure d’une atteinte démyélinisante décision de la juge d’instruction est conforme aux réquisitions du
du système nerveux central incluant la SEP, quels que soient le parquet : il avait conclu à l’absence de « causalité certaine » entre
nombre d’injections, le délai et la marque du vaccin. On trouve la vaccination et l’apparition de certaines maladies neurologiques
dans cet avis une critique de l’analyse de sous-groupes susceptibles telles que la SEP.
d’être faussement significatifs.

Autres effets
Pathologies auto-immunes Le vaccin contre l’hépatite B est très immunogène ; il est très
bien toléré et pour éviter des effets indésirables coïncidents, la
Les pathologies auto-immunes plus rarement incriminées sont vaccination généralisée des nourrissons (donc à un âge où ces
cliniquement très polymorphes et les données épidémiologiques tableaux cliniques ne sont pas rencontrés) est conseillée et pra-
ne sont pas en faveur d’un lien entre ces pathologies et le vaccin. tiquée dans plus de 180 pays au niveau planétaire, etc.
Certains constituants du vaccin autres que l’Ag HBs ont été Les effets indésirables, vrais, locaux ou généraux, sont habi-
incriminés à leur tour. Le thiomersal à base d’éthyle de mercure tuellement bénins ou temporaires, se limitant en général à une
largement utilisé comme conservateur a été soupçonné (essentiel- douleur, rougeur ou œdème au point d’injection (3–30 %) et à une
lement aux États-Unis) d’entraîner des atteintes neurologiques ou réaction fébrile ne dépassant pas 37,7 ◦ C. Plus rarement, peuvent
rénales. En fait, les doses du produit mercuriel reçues, y compris également survenir les réactions systémiques suivantes : fatigue,
par les nouveau-nés, étaient inférieures aux doses toxiques et arthralgies, myalgies ou céphalées (1–6 %). Comme pour tous les
l’élimination du thiomersal chez les nourrissons est beaucoup plus vaccins, une réaction anaphylactique peut se produire, mais seule-
rapide qu’attendu. ment dans de très rares cas. Les effets indésirables doivent être
L’adjuvant à base d’hydroxyde d’aluminium a été à son tour déclarés au réseau national des Centres régionaux de pharmaco-
accusé d’induire une entité clinique qui reste à définir, la « myo- vigilance (CRPV).
fasciite à macrophages ». La lésion consiste en une infiltration
des fibres musculaires par des macrophages chargés d’hydroxyde
d’aluminium [25] . Cette lésion localisée au site d’injection est-elle Contre-indications
un simple « tatouage », signature de l’injection d’un vaccin ou
Le vaccin contre l’hépatite B est contre-indiqué dans les cas
le témoin d’un syndrome clinique à expression systémique ? Le
d’infections fébriles sévères, d’hypersensibilité connue à l’un des
lien entre une lésion localisée au site d’immunisation avec per-
constituants du vaccin ou apparue après une injection du vaccin.
sistance d’alun et un syndrome à la définition et aux contours
flous nommé « myofasciite à macrophages » puis « syndrome auto-
immun/inflammatoire induit par les adjuvants » (ASIA) supposant Vaccinations thérapeutiques
une neuromigration de l’adjuvant est très discuté. On manque
en effet d’arguments autopsiques et d’études cas-témoins solides. Plusieurs approches immunothérapeutiques reposant sur
Cette pathologie, si elle existe, est particulièrement rare, d’autant l’injection de vaccins sous différentes formulations, bien que
plus que des milliards de sujets ont reçu des vaccins (autres que capables de stimuler des réponses immunes, n’ont pas montré
le vaccin contre l’hépatite B) contenant cet adjuvant depuis des d’effets à long terme sur l’élimination du virus chez des patients
décennies sans que de tels effets indésirables aient été décrits [26, 27] . chroniquement infectés par le VHB [29] .
Au final, des atteintes neurologiques de type démyélinisantes Si la plupart des stratégies visent à induire des réponses T
telles que la SEP, les pathologies auto-immunes, la myofasciite à CD4+ et CD8+ dirigées contre l’enveloppe virale, d’autre régions
macrophages ont été signalées dans les semaines, mois ou années, pourraient être importantes dans la stimulation d’une réponse
suivant la vaccination, sans qu’aucun lien de causalité ait pu, à ce cellulaire efficace, notamment la capside virale.

8 EMC - Hépatologie

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Vaccination contre l’hépatite B  7-015-B-32

Les vaccinations ont utilisé soit des Ag viraux, soit des


vaccins ADN (ADN nu, ADN contenant des séquences cytosine- 10 000

Titre des anti-HBs


phosphate-guanine [CpG]).

(GMT en UI)
De même, plusieurs adjuvants ont été utilisés : MPL, QS-21, etc., 1000
ainsi que différentes voies d’administration.
Enfin, plusieurs essais combinent vaccination thérapeutique et 100
traitements antiviraux classiques pour diminuer la charge virale
et favoriser la réponse immune [29] .
Les essais actuels sont très fragmentaires, portant sur de petits 10
effectifs et sur des périodes courtes. On se heurte aussi au fait qu’on
manque de données fondamentales pour comprendre les facteurs 0 12 24 36 48 60
conduisant au portage chronique et cette approche thérapeutique, Mois
bien qu’exaltante sur le plan théorique, n’est pas sans soulever des Figure 8. Évolution du titre des anti-HBs postvaccinaux au cours du
problèmes de sécurité. temps après vaccination selon le schéma 0-1-6 (vaccin levure 20 ␮g
d’antigène HBs) [2] . GMT : geometric main titre.

 Immunogénicité et protection
supérieur à 35, contre 8,6 % chez les sujets ayant un IMC inférieur
vaccinale à 25. Une récente méta-analyse [32] associe l’obésité à une non-
réponse (OR : 2,46 ; IC 95 % : 1,5–4,03). Il faut rappeler, à l’inverse,
Immunogénicité et facteurs influençant que la malnutrition influe défavorablement sur la réponse.
la réponse Chez les patients, l’essentiel des pathologies diminuant à la fois
le pourcentage de réponses immunes et la qualité de la réponse
L’Ag HBs, étant de nature protéique et très immunogène, permet en titre d’anticorps tient aux situations d’immunodépression. On
de vacciner à tout âge, dès la naissance. peut admettre, avec Pol [33] , que les hémodialysés ne répondent
Très peu de vaccins ont fait l’objet d’études aussi poussées por- que dans 60 % des cas, les transplantés rénaux dans 15 à 25 %,
tant sur les facteurs de réponse et de « non-réponse » à une les alcooliques dans 50 %, les patients infectés par le VIH dans
vaccination. Il a donc été possible de bien cerner certains d’entre 80 % des cas (en l’absence de déficit immunitaire). Par ailleurs,
eux pour ce vaccin. une réponse protectrice ne serait obtenue que chez 18 à 25 % des
On considère que, selon les études, de 3 à 10 % des sujets sains transplantés rénaux et chez 25 à 60 % des patients atteints de
vaccinés au sein de la population générale sont des moindres cancers.
ou des non-répondeurs ; c’est-à-dire qu’après trois, voire quatre En ce qui concerne les hémodialysés, les transplantés, les can-
doses de vaccin, leur titre d’anticorps n’atteint pas 10 UI/l. Les céreux, les mauvais résultats seraient autant liés à l’âge qu’à
« faibles répondeurs » voient leurs anticorps augmenter en réponse « l’immunodépression ». Il faut relever le fait que l’administration
à des doses vaccinales supplémentaires. En revanche, les « non- de doses vaccinales supplémentaires ou de vaccins fortement
répondeurs » restent séronégatifs même après six doses de vaccin. dosés améliore les réponses des sujets immunodéficients et finit
Les facteurs individuels de moindre réponse à la vaccination souvent par induire une protection suffisante, si bien qu’il ne faut
ont été cernés chez les sujets sains. Parmi ces facteurs, l’âge joue jamais « renoncer » à protéger un patient à risque élevé sous pré-
un rôle central. Dans un travail déjà ancien, les auteurs avaient texte de son immunodéficience, etc. Mais on ne doit pas non
trouvé avec un vaccin plasmatique 95 % de répondeurs chez de plus s’acharner (pas plus de trois injections en plus du schéma
jeunes adultes, 69 % chez les 60 à 70 ans et 33 % chez les plus des primovaccinations). Chez les sujets et patients susceptibles
de 90 ans [2] . Une méta-analyse due à Fisman et al. [30] confirme d’être moindres ou non répondeurs, le recours à des vaccins conte-
l’accroissement significatif des non-répondeurs chez les vaccinés nant des antigènes pré-S + S ou un adjuvant à base de MPL permet
de plus de 30 ans avec un risque relatif (RR) de 1,76 et un intervalle d’espérer une meilleure réponse.
de confiance (IC) de 1,48 à 2,10. Tous ces éléments plaident en faveur d’une vaccination des
Il convient de rappeler que, si le nouveau-né à terme répond nourrissons ou, à défaut, des enfants et/ou des adolescents, à un
très bien à la vaccination, une réponse immune protectrice n’est âge où la réponse immune est optimale, tant en pourcentage de
retrouvée que pour moins de 80 % des enfants ayant un âge de réponse qu’en titre d’anticorps. De plus, la vaccination à ces âges
gestation inférieur à 32 semaines ou un poids inférieur à 2 kg. intervient avant que ne surviennent des pathologies immunosup-
Pour ces prématurés, un schéma 0-1-2-6 est préconisé et, de plus, pressives, des facteurs diminuant la réponse immune, et se situe
il est indispensable de contrôler leur réponse sérologique. à distance de pathologies coïncidentes.
Les femmes répondent mieux que les hommes au vaccin hépa- Lorsque l’on vaccine dans l’enfance ou même à l’entrée dans
tite B, tant en pourcentage de répondeurs qu’en titre d’anticorps. les écoles professionnelles, il est licite de ne pas pratiquer de
Une étude due à Roome et al. [31] utilisant un vaccin recombinant bilan sérologique pré- ou postvaccinal puisque l’efficacité vacci-
faisait état de 18 % de non-réponse pour le sexe masculin et 9 % nale est très élevée. Mais pour des sujets plus âgés, déjà soumis à un
pour le sexe féminin. risque d’infection (professionnel ou autre), un bilan prévaccinal
Certains groupes tissulaires human leukocyte antigen (HLA), est conseillé en prescrivant des anti-HBc. Si la recherche est néga-
notamment les phénotypes DQ2, DR3 et DR7, et particulièrement tive, on vaccine, si elle est positive, on recherche des marqueurs
l’haplotype HLA A1, B8, DR3, ont été décrits comme étant associés de guérison (anti-HBs) ou de réplication (Ag HBs).
à une moindre ou même à une non-réponse à la vaccination de
l’adulte. Ces observations, valables à l’échelle d’une population,
ne s’appliquent pas au niveau individuel : il est donc parfaite- Durée de protection
ment inutile d’envisager un typage HLA avant une vaccination
hépatite B ! Par ailleurs, les mêmes facteurs HLA n’inhibent pas Initialement, faute de recul, des rappels tous les cinq ans après
les réponses des nourrissons. Il est donc évident qu’ils n’agissent la vaccination complète initiale étaient recommandés ; depuis,
que comme cofacteurs, en association à d’autres [10] . des modélisations mathématiques de la persistance des anticorps
Plus nouvelle est la relation entre tabagisme et réponse vacci- et plusieurs analyses de cohortes vaccinées depuis 10 à 15 ans
nale puisque dans deux études randomisées, il y a 19 à 20 % de permettent de dire que :
non- ou de moindres répondeurs chez les fumeurs et seuls 7 à 9 % • la durée de la persistance des anti-HBs conférée par la vaccina-
chez les non-fumeurs. Que les fumeurs soient jeunes ou repentis, tion d’un sujet immunocompétent dépasse dix ans. Après le pic
leur réponse est diminuée. observé un à deux mois après le rappel, la décroissance initiale
L’obésité mérite également d’être prise en compte puisque, pour est rapide, puis beaucoup plus lente (Fig. 8). La persistance est
Roome et al. [31] , le pourcentage de non- ou moindre réponse est de étroitement liée au pic d’anticorps atteint après le rappel. Ainsi,
61,5 % chez les obèses ayant un indice de masse corporelle (IMC) si le pic est inférieur à 100 UI/l, le taux sérique passe en moins

EMC - Hépatologie 9

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7-015-B-32  Vaccination contre l’hépatite B

de cinq ans en dessous de 10 UI/l ; si le pic est de l’ordre de 96 %) des réductions de l’infection chronique allant de 69 à 100 %
500 UI/l, un taux protecteur est maintenu plus de 15 ans, si le (moyenne 87 %) (Fig. 9).
taux a dépassé 2000 UI/l, le taux sérique reste supérieur à 10 UI/l À Taïwan, où la vaccination universelle a commencé dès 1984,
pendant plus de 40 ans, etc. [10] ; le pourcentage de porteurs chroniques d’Ag HBs dans la popula-
• la disparition des anti-HBs ou leur passage en dessous du seuil tion générale est passé de 9,8 à 1,3 % en dix ans, puis à 0,7 %
de 10 UI/l n’entraîne pas une perte de protection face à la en 15 ans. Une diminution significative de la mortalité liée à une
maladie et l’efficacité à long terme de la vaccination contre hépatite fulminante B (de 5,36 à 1,71 pour 100 000) a également
l’hépatite B est maintenue même après disparition des anticorps été observée dans le même temps [36] . Une analyse récente en
grâce à l’induction de cellules B mémoires par la vaccination. Chine a montré que 14 ans après l’introduction de la vaccina-
Les cellules B mémoires sont induites proportionnellement aux tion gratuite pour les nouveau-nés, la prévalence de l’Ag HBs chez
plasmocytes et aux taux des anticorps initiaux. Ces cellules les enfants de moins de 5 ans était tombée à environ 1 %, ce qui
persistant dans les ganglions et la rate se réactivent en cel- représentait une réduction de l’ordre de 90 % [37] . En Corée, la pré-
lules productrices d’anticorps dès le contact avec l’Ag (Fig. 4). valence de l’Ag HBs chez les enfants, qui était de l’ordre de 4 à 5 %
Le temps nécessaire à la réactivation en cellules productrices au début des années 1980 au moment de la mise en place d’un
d’anticorps est court (quatre à sept jours) et largement suffi- programme national de vaccination, est tombée à moins de 1 %
sant pour empêcher l’infection de s’installer (vu la longueur de en 1995 pour atteindre 0,2 % en 2006. Sur le continent africain,
l’incubation), voire de devenir chronique, sans que des rappels en Gambie, la prévalence de l’Ag HBs chez l’enfant a diminué de
soient nécessaires [13, 34] . 10 à 0,6 % après la mise en place de la vaccination [38] . Les béné-
fices des programmes nationaux de vaccination ont également été
observés dans des pays à faible ou moyenne incidence d’infection

“ Point important par le VHB. Ainsi, en Malaisie, le portage de l’Ag HBs est passé de
1,6 % en 1997 à 0,3 % en 2003 chez les enfants de 7 à 12 ans. En
Italie, les cas d’hépatites aiguës chez les nourrissons ont chuté de
11 à 1,6 pour 100 000 entre 1987 et 2006 [39] .
• La protection vaccinale contre l’hépatite B est obtenue Une diminution correspondante de l’incidence du carcinome
selon deux mécanismes : hépatocellulaire (CHC) et de la mortalité après la mise en œuvre
– la persistance des anticorps postvaccinaux protège de de la vaccination universelle a été bien démontrée dans tous ces
l’infection virale initiale ; pays, et tout particulièrement dans la population pédiatrique taï-
– la réactivation de l’immunité mémoire permet la pro- wanaise, où le CHC était suffisamment fréquent pour y être étudié.
duction d’anticorps en quelques jours et prévient le Une étude de suivi menée auprès de Taïwanais vaccinés de 1981 à
passage à la chronicité avec ses complications. 1994 a indiqué que l’incidence annuelle moyenne des CHC chez
• En dehors de situations de contamination massive les enfants âgés de 6 à 14 ans est passée de 0,70 pour 100 000 entre
1981 et 1986 à 0,57 entre 1986 et 1990 puis à 0,36 entre 1990 et
(d’ailleurs non documentées), les sujets correctement vac-
1994 (p < 0,001) [40] . Une deuxième étude de suivi de 20 ans en
cinés (nourrissons, enfants, adolescents, adultes jeunes) 2009 a indiqué que l’incidence du CHC dans le groupe d’âge des 6
sans facteurs de moindre réponse sont probablement pro- à 19 ans était très significativement diminuée, de l’ordre de 30 %,
tégés définitivement. dans la cohorte vaccinée comparativement à celle de la cohorte
non vaccinée [41] . Une étude plus récente a montré que le mar-
queur de risque de développement d’un CHC le plus important à
Taïwan est actuellement une immunisation incomplète contre le
Selon Denis et al., la protection atteindrait encore 96 % à VHB [42] . En Thaïlande, l’incidence du CHC chez les enfants était
15 ans [10] . en 2008 de 0,88 par million chez les non-vaccinés contre 0,07 chez
La recommandation de suppression des rappels systématiques les vaccinés [43] . En Alaska, après 25 ans de vaccination de masse
ne s’applique pas aux immunodéficients ou aux professionnels de à la naissance, la survenue d’un CHC au cours de l’enfance ou
santé, pour qui l’absence d’anticorps à un titre supérieur ou égal l’adolescence a disparu. L’incidence du CHC avant 20 ans est en
à 10 UI/l doit faire recommander un rappel vaccinal [15] . effet passée de 3 pour 100 000 en 1984–1988 à 0 en 1995–1999 [44] .
Ainsi, chez les insuffisants rénaux, une sérologie annuelle est De même, une réduction très significative de l’incidence du CHC
recommandée avec rappel dès que le taux des anticorps descend a été observée chez les enfants et les adolescents en Chine [45] ou
en dessous du seuil dit « protecteur ». en Corée [46] . Cela fait du vaccin hépatite B le premier vaccin pré-
ventif d’un cancer viro-induit. Il faut attendre 30 ans pour qu’un
deuxième vaccin antiviral (Papillomavirus) démontre son aptitude
Protection conférée vis-à-vis de différents à prévenir d’autres cancers (cancer du col de l’utérus et cancer anal
stades cliniques notamment).
À partir du moment où un taux de couverture vaccinale élevé
L’efficacité de la vaccination a été vérifiée dès 1975 vis-à-vis est atteint, on obtient une immunité de masse dite « herd
des hépatites aiguës et chroniques. Il a été prouvé que les vac- immunity ». Le virus n’étant plus transmis par les vaccinés, les
cins plasmatiques ou obtenus par génie génétique permettaient non-vaccinés sont moins exposés. L’exemple de l’Italie, pays de
de prévenir très efficacement toutes les formes d’infections par faible endémie, est très démonstratif. Les recommandations vac-
le VHB, hépatites aiguës et infections chroniques, même chez les cinales des nouveau-nés jusqu’à l’âge de 12 ans remontent à 1991.
sujets ou patients à haut risque. Ainsi, on a assisté à une quasi- On a observé une réduction d’incidence des hépatites B entre 1995
disparition des hépatites B chez les professionnels de santé en et 2001 de 7,3 à 1,3/100 000 chez les 15 à 19 ans, ce qui était
France en une dizaine d’années après le début des vaccinations de attendu, mais aussi de 14,3 à 3,7/100 000 chez les 20 à 24 ans qui
ceux-ci en 1981. Cette efficacité a été démontrée également pour n’étaient pas la cible vaccinale et bénéficiaient de cette immunité
des groupes de population à très haut risque, tels les nouveau-nés de masse.
de mères Ag HBs+ et Ag HBe+, l’efficacité vaccinale étant prouvée
que le vaccin ait été administré seul ou combiné aux Ig. Il s’agit là
en fait d’une vaccination postexposition. En l’absence de mesure Échecs vaccinaux liés aux mutants
préventive, la contamination des nouveau-nés est de 95 % ; selon
la revue d’André et Zuckerman [35] , avec les vaccins plasmatiques, Des cas de possibles « mutants d’échappement au vaccin » ont
elle est tombée à 25 % (9 % combiné à des IgHB) et avec des vac- été rapportés, notamment en Italie à la fin des années 1980 chez
cins levures à 5 % (avec ou sans IgHB). Par ailleurs, des essais de des enfants nés de mères porteuses de l’Ag HBs, et pour lesquels
vaccination ont été étendus à des populations entières où la préva- une vaccination couplée à une administration d’Ig anti-HBs avait
lence de l’infection chronique était élevée. Parmi ces populations été réalisée à la naissance [47] . La mutation incriminée, G145R,
vaccinées, on a obtenu en fonction du taux de couverture (66 à est située au niveau du déterminant commun a de l’Ag HBs,

10 EMC - Hépatologie

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Vaccination contre l’hépatite B  7-015-B-32

Portage avant vaccination 14,6

Portage après vaccination


12

9,8
8,8

6,2
5,2 5,4

2
1,4
0,8 0,5 0,7 0,9
0

Alaska Thaïlande Indonésie Shangaï Taïwan Gambie Chine

Figure 9. Prévalence de l’antigène HBs avant et après introduction de la vaccination contre l’hépatite B dans des régions à haut risque [2] .

montré que des animaux efficacement vaccinés étaient parfaite-

“ Point important ment protégés d’une infection par un mutant G145R [53] . Il semble
que le principal réservoir de ces mutants d’échappement soit des
sujets avec une hépatite B « occulte » chez lesquels la réplica-
tion du VHB se fait à un très faible niveau, quelquefois même en
La vaccination contre l’hépatite B a une efficacité supé-
présence d’anti-HBs circulants. Comme le niveau de réplication
rieure à 95 % chez les sujets immunocompétents. De du virus chez ces sujets est faible, le risque de transmission est
plus, elle confère une protection indirecte (« immunité de minime, celui-ci pouvant néanmoins augmenter en cas de réacti-
masse ») chez les personnes non vaccinées si la couverture vation de ce mutant d’échappement. Un cas de transmission d’un
vaccinale des populations cibles est élevée. mutant d’échappement en présence d’une vaccination efficace a
été récemment reporté mais les analyses moléculaires ont mon-
tré que le virus transmis portait de nombreuses mutations dans le
gène S, un événement qui ne peut survenir que très rarement [54] .
sur la boucle induisant la synthèse d’anticorps anti-HBs. Cette
mutation a ensuite été observée chez des transplantés hépatiques
ayant été traités avec des Ig anti-HBs pour prévenir la réinfec-
tion par le VHB, suggérant que c’est davantage la prévention
 Recommandations
par Ig que la vaccination qui induit la sélection de ces mutants
L’OMS a recommandé la mise en place de programmes de vac-
chez des individus préalablement infectés [48] . Pour Gerlich [49] ,
cination généralisée contre l’hépatite B avant 1995 dans les pays
si 23 à 28 % des échecs de vaccination périnatale sont dus à des
de forte endémie et, avant 1997, dans les pays de faible endémie.
mutants d’échappement alors que ceux-ci n’occupaient qu’une
place modeste (8 %) en primovaccination, ces mutants n’auraient Après les États-Unis, le Canada et l’Italie, la France a adopté une
pas de signification épidémiologique. Bien qu’en théorie cette stratégie de vaccination systématique orientée vers une double
mutation pourrait permettre l’échappement du virus aux anti- cible : les nourrissons et les préadolescents. Mis en place en 1994,
corps produits par la vaccination, il semble que l’émergence de ce programme complétait l’immunisation des sujets à risque et
ces mutants soit rare et qu’elle n’ait que peu de conséquence cli- permettait d’envisager une diminution de 90 % de l’incidence de
nique, ne devant en aucun cas remettre en cause les programmes l’hépatite B dans les 20 années à venir et son élimination à long
de vaccination contre le VHB [50, 51] . Ces mutants ne semblent de terme. Cependant, en France, en 1998, un moratoire a suspendu
fait pas ou peu responsables d’infections chez des sujets vaccinés. la vaccination en milieu scolaire. Une conférence de consensus a
été réunie en septembre 2003 à la demande de l’Institut national
de la santé et de la recherche médicale (Inserm) et de l’ex-Agence
nationale d’accréditation et d’évaluation en santé (ANAES) (cette
“ Point important conférence est aujourd’hui disponible sur le site de la HAS). Il
s’agissait d’une conférence de consensus internationale réunis-
sant des experts de divers pays et de l’OMS, qui ont formalisé
• Des « mutants d’échappement » au vaccin ou aux Ig des recommandations claires.
existent. Sont préconisés : la vaccination universelle de tous les nourris-
• Des simulations étaient alarmistes. sons en raison du bénéfice attendu collectif et individuel à long
terme, de la qualité de la durée de la protection immunitaire, de
• Ces mutants n’occupent en fait qu’une place modeste
l’absence de données actuelles permettant de suspecter un risque
dans les populations largement vaccinées. Ils ont très peu d’effets indésirables graves ; un programme temporaire de rattra-
de conséquences cliniques et ne remettent pas en cause page de la vaccination à destination des enfants et des adolescents,
les programmes de vaccination. en raison du bénéfice attendu collectif et individuel à court et à
moyen termes et d’évaluation du rapport bénéfices/risques qui
apparaît nettement favorable à la vaccination ; la sérovaccination
obligatoire à la naissance de nouveau-nés de mères porteuses de
Dans une étude récente ayant identifié aux États-Unis six cas l’Ag HBs (Ag dont le dépistage obligatoire au cours de la gros-
d’infection par le VHB chez des sujets vaccinés, seule une d’entre sesse doit être respecté) ; le renforcement de la vaccination des
elles était associée à un tel mutant, qui existait sous la forme d’une personnes exposées lors de situations ou d’un comportement asso-
espèce virale mineure chez le partenaire source de l’infection [52] . ciés à un risque élevé de contamination par le VHB, en raison du
Par ailleurs, des infections expérimentales de chimpanzés ont bénéfice attendu, individuel et collectif.

EMC - Hépatologie 11

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7-015-B-32  Vaccination contre l’hépatite B

pour une prise en charge précoce et la mise en place de mesures de


Incidence VHB pour 1000 personnes-années

prévention (incluant dépistage des proches et vaccination contre


15

l’hépatite B).
Mais pour augmenter la couverture vaccinale, il ne suffit pas
d’imposer la vaccination (en incluant l’hépatite B dans la liste
de vaccins non plus recommandés, mais obligatoires contre 11
maladies), encore faut-il expliquer et rassurer patients et personnel
10

soignant sur l’intérêt, l’innocuité et l’efficacité du vaccin contre


l’hépatite B dans un pays champion quant à la défiance vis-à-
vis des vaccins selon le Vaccine Confidence Project [57] . La France,
dans ce domaine, n’a pas encore atteint « la fin du tunnel » [58] . Afin
de lutter efficacement contre l’infection par le VHB, deux actions
5

majeures de santé publique doivent être promues en France :


• augmenter la couverture vaccinale (sous réserve que soient réso-
lues les inacceptables tensions d’approvisionnement de vaccins
VHB destinés aux adultes que connaît la France) ;
• et améliorer les pratiques de dépistage.
0

1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995


Cohortes Déclaration de liens d’intérêts : les auteurs n’ont pas transmis de liens d’intérêts
Figure 10. Incidence des infections à virus de l’hépatite B en France en relation avec cet article.
pour les cohortes nées entre 1960 et 1994 pour 1000 personnes-années
(d’après [56] ).
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La liste des personnes concernées est rappelée dans l’annexe du [2] Denis F. Vaccination contre l’hépatite B. EMC (Elsevier Masson
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faire perdre de vue la nécessité d’étendre de façon systématique le [3] Gray Davis L, Weber DJ, Lemon SM. Horizontal transmission of
dépistage (notamment chez les migrants), de prendre en charge hepatitis B virus. Lancet 1989;1:889–93.
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virus de l’hépatite B : une maladie sexuellement transmissible. Bull
Epidemiol Hebd 2011;(n◦ 26–27–28):307–10.
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http://ihmeuw.org/3pms, http://ihmeuw.org/3pmt.
La stratégie mondiale de lutte contre l’hépatite B vise à contrôler [6] Antona D, Letort MJ, Levy-Bruhl D. Estimation du nombre annuel
la maladie. On dispose de vaccins très immunogènes permettant des nouvelles infections par le virus de l’hépatite B en France. Bull
de prévenir les infections dues au VHB, infections très fréquentes Epidemiol Hebd 2009;(n◦ 20–21):196–9.
et très graves, qui arrivent au premier rang des maladies pla- [7] Denis F. Vaccination contre l’hépatite B : évolution de la couver-
nétaires évitables par une vaccination en termes de morbidité ture vaccinale. Impact en santé publique, limites de la vaccination,
et de mortalité. L’OMS avait recommandé la mise en place de nouveaux vaccins. Bull Acad Natle Med 2016;200:5–17.
programmes de vaccination généralisée contre l’hépatite B avant [8] Regules JA, Cummings JF, Ockenhouse CF. The RTS, S vaccine
1995 dans les pays de forte endémie, et avant 1997 dans les pays candidate for malaria. Expert Rev Vaccines 2011;10:589–99.
de faible endémie. Ces objectifs ne sont pas encore atteints, même [9] Beaumont E, Patient R, Hourioux C, Dimier-Poisson I, Roingeard P.
si le vaccin est intégré, à ce jour, dans le programme vaccinal de Chimeric hepatitis B virus/hepatitis C virus enveloppe proteins elicit
plus de 180 pays et si plus d’un billion de doses de vaccin VHB broadly neutralizing antibodies and constitute a potential bivalent
ont été administrées. prophylactic vaccine. Hepatology 2013;57:1303–13.
L’ambition de l’OMS est d’éliminer à l’horizon 2030 les hépa- [10] Denis F, Dubois F, Alain S, Siegrist CA. Immunothérapie passive et
tites virales, de faire bénéficier d’ici là 90 % des nourrissons de la vaccination contre l’hépatite B. In: Denis F, Trepo C, editors. Virus
vaccination et de prévenir 90 % de la transmission mère-enfant du
des hépatites B et delta. Paris: Elsevier; 2004. p. 155-98.
[11] Harrison TJ, Dusheiko GM, Zuckerman AJ. Hepatitis virus. In:
VHB, tout en prenant en compte les échecs de cette prévention [55] .
Zuckerman AJ, Banatvala JE, Pattison JR, Griffiths PD, Schoub BD,
La France, où est né le premier vaccin mondial contre
editors. Principles and practise of clinical virology. Chichester: John
l’hépatite B, a pris du retard et n’atteint pas encore les taux
Wiley and Sons; 2001. p. 199-247.
de couverture que l’on pourrait attendre (supérieurs à 90 % des
[12] Mancini-Bourgine M, Michel ML. Traitement des infections chro-
nourrissons et des adolescents). Ce retard est dû à des polé-
niques dues au virus de l’hépatite B par vaccination thérapeutique.
miques portant sur la tolérance du vaccin, polémiques le plus Therapie 2005;60:257–65.
souvent hexagonales. Une conséquence de ces polémiques a été [13] Banatvala J, Van Damme P, Oehen S. Lifelong protection against
une diminution spectaculaire du taux de vaccination, malheu- hepatitis B: the role of vaccine immunogenicity in immune memory.
reusement associée à un fort rebond de l’infection par le VHB Vaccine 2001;19:877–85.
démontré lors d’une étude récente au sein des cohortes de nais- [14] Boland GJ, de Gast GC, Italiander E. Long term immunity to hepati-
sance post-1991 (Fig. 10) [56] . Le Plan national de lutte contre les tis B infection after vaccination with recombinant hepatitis B vaccine.
hépatites 2009–2012 prévoyait dans la poursuite des actions enga- Hepatology 1995;22:325–31.
gées depuis 2005, de renforcer les actions de prévention ciblées [15] Calendrier des vaccinations et recommandations vaccinales 2016.
selon les populations concernées : personnes exposées aux risques http://social-sante.gouv.fr/IMG/pdf/calendrier vaccinal 2016.pdf.
sexuels, usagers de drogues consultant dans les centres de soins, [16] Loulergue P, Fonteneau L, Armengaud JB, Momcilovic S, Levy-
d’accompagnement et de prévention en addictologie, personnes Bruhl D, Launay O, et al. Vaccine coverage of healthcare students in
originaires de pays de moyenne et forte endémie, professionnels hospitals of the Paris region in 2009: The study vax survey. Vaccine
de santé, femmes enceintes et nouveau-nés issus de mères infec- 2013;31:2835–8.
tées par le VHB, population carcérale. [17] Denis F, Cohen R, Martinot A, Stahl JP, Lery T, Le Danvic M, et al.
Afin de lutter efficacement contre l’infection par le VHB, deux Evolution of hepatitis B vaccine coverage rates in France between
actions majeures de santé publique doivent être promues en 2008 and 2011. Med Mal Infect 2013;43:272–8.
France : augmenter la couverture vaccinale et améliorer les pra- [18] Stahl JP, Gaudelus J, Denis F, Cohen R, Lepetit H, Martinot A. Hepa-
tiques de dépistage de l’hépatite B avec recherche de l’Ag HBs titis B vaccination and adolescents: a lost generation. Med Mal Infect
chez les personnes susceptibles d’avoir été exposées à ce virus, 2016;46:1–3.

12 EMC - Hépatologie

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Vaccination contre l’hépatite B  7-015-B-32

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EMC - Hépatologie 13

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7-015-B-32  Vaccination contre l’hépatite B

Sites et documents : Ministère du Travail, de l’Emploi et de la Santé DGS : Programme national


Haut Conseil de la santé publique. Aluminium et vaccin. Rapport 11 juillet d’amélioration de la politique vaccinale 2012-2014. Disponible sur
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F. Denis (franalph.denis@orange.fr).
Service de bactériologie-virologie-hygiène, CHU Dupuytren, 2, avenue Martin-Luther-King, 87042 Limoges, France.
P. Roingeard.
Service de biologie cellulaire, CHU Bretonneau, 10, boulevard Tonnelé, 37032 Tours, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Denis F, Roingeard P. Vaccination contre l’hépatite B. EMC - Hépatologie 2017;12(4):1-14 [Article
7-015-B-32].

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