7-015-B-32

Vaccination contre l’hépatite B

F. Denis, P. Roingeard

L’hépatite B constitue une cible majeure dans la lutte contre les maladies infectieuses au niveau mondial.
On estime que deux milliards d’habitants de la planète sont infectés par le virus de l’hépatite B au cours de
leur vie, que 240 millions sont porteurs chroniques (dont 2,6 millions co-infectés par le virus du syndrome
d’immunodéficience acquise [sida]). Le virus des hépatites B serait responsable annuellement de plus de
600 000 décès, ce virus va tuer plus de dix millions de personnes entre 2015 et 2030. En 2015, les
hépatites tuent plus que le sida, le paludisme ou la tuberculose et les décès liés aux virus B et C vont
croissants, contrairement aux décès imputables à ces trois autres maladies. Aussi, une stratégie mondiale
visant à éliminer à terme les hépatites virales (horizon 2030) a été définie, reposant essentiellement sur
la prévention, notamment sur la vaccination contre l’hépatite B des nourrissons, avec comme objectif
une couverture vaccinale de 90 % et une prévention de la transmission mère-enfant (passant de 38 %
en 2015 à 90 % en 2030). Les vaccins sont remarquablement efficaces dans la prévention des infections
(plus de 90 %) quel que soit le mode de contamination dans la prévention des hépatites B aiguës (y
compris fulminantes), chroniques et des hépatocarcinomes. Les vaccins sont très immunogènes, très bien
tolérés, confèrent une immunité durable, le plus souvent à vie, et peuvent être utilisés en postexposition.
Mais, en France, avec 280 000 porteurs chroniques et un quart de siècle après l’autorisation de mise sur
le marché (AMM), on reste avec des taux de couverture vaccinale satisfaisants pour les professionnels
de santé, restant modestes pour les nourrissons (77 %), désastreux chez les adolescents (32 %) et chez
les immunodéprimés ou les usagers de drogues, etc. du fait de polémiques, de rumeurs qui ont entamé
injustement la confiance des usagers et du corps médical vis-à-vis de ce vaccin qui a été innocenté.
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Mots-clés : Hépatite B ; Vaccination ; Couverture vaccinale ; Mémoire immunitaire ; Tolérance

Plan ■ Immunogénicité et protection vaccinale 9

Immunogénicité et facteurs influençant la réponse 9
■ Introduction 1 Durée de protection 9
Protection conférée vis-à-vis de différents stades cliniques 10
■ Épidémiologie 2 Échecs vaccinaux liés aux mutants 10
Dans le monde 2
■ Recommandations 11
En France 2
■ Conclusion 12
■ Virus et antigène vaccinal 2
Rappel sur la structure du virus de l’hépatite B 2

 Introduction
Obtention de l’antigène vaccinal 3
Vaccins historiques, actuels et perspectives 3
■ Composition et administration des vaccins actuels 4
Le virus de l’hépatite B (VHB) est largement répandu dans
Concentrations antigéniques 4
l’organisme à titre élevé dans le sang (108 –109 virions/ml), le
Combinaison de vaccins 4
sérum, les fluides corporels ; à titre moyen dans les sécrétions
Schémas vaccinaux 5
sexuelles (106 –107 virions/ml), la salive ; à des concentrations
Voies d’administration 6
faibles, voire non détectables, dans les urines, les selles, la sueur,
Couverture vaccinale en France 6
les larmes et le lait maternel [1, 2] .
■ Tolérance 7 De ce fait, la transmission se fait essentiellement par voie paren-
Effets indésirables postvaccinaux : coïncidence ou causalité 7 tale (transfusion, infections avec matériel non stérile, drogues,
Affections neurologiques 7 actes invasifs, etc.), par voie sexuelle et périnatale (essentiellement
Pathologies auto-immunes 8 durant l’accouchement) mais des contaminations horizontales
Autres effets 8 sont possibles et non négligeables [3] dans des pays à l’hygiène
Contre-indications 8 précaire et des cas ont été rapportés au sein de familles, en milieu
Vaccinations thérapeutiques 8 scolaire et au sein des collectivités [1, 2] .

EMC - Hépatologie 1
Volume 12 > n◦ 4 > octobre 2017
http://dx.doi.org/10.1016/S1155-1976(17)80152-2

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7-015-B-32  Vaccination contre l’hépatite B

Risque sexuel Figure 1. Facteurs de risque potentiels retrou-

vés dans les hépatites B aiguës en France
Aucune exposition retrouvée (2005–2009) (d’après [4] ).
Voyage en pays d’endémie
Soins invasifs
Exposition familiale
Tatouage piercing
Vie en institution
Autres
Usage de drogues
Risque périnatal
0% 5% 10 % 15 % 20 % 25 % 30 % 35 % 40 %

Tableau 1. Tableau 2.
Évolution de l’infection due au virus de l’hépatite B (VHB) vers la Distribution des marqueurs du virus de l’hépatite B (VHB) en France métro-
chronicité. politaine et dans les départements et territoires d’outre-mer (DOM-TOM).
Population Âge, facteurs favorisants Évolution vers la Endémicité
chronicité (%)
Prévalence Faible Intermédiaire Forte
Adultes Immunocompétents 5 → 10
Ag HBs <2% 2–7 % 8–15 %
Immunodéprimés 30 → 40
Tous marqueurs < 20 % 20–60 % > 60 %
Hémodialysés, 45 → 60
Distribution France Zone Polynésie française
diabétiques
Réunion Caraïbe : Nouvelle-Calédonie
Enfants Nouveau-nés 90 Guadeloupe
Enfants de 0 à 6 mois 70 Guyane
de 7 à 12 mois 50 Martinique
de 1 à 4 ans 30
Ag : antigène.

La diversité des modes de contamination possibles ainsi que la
durée d’incubation relativement longue variant de 1 et 3 mois (en
moyenne dix semaines) rendent difficiles les enquêtes portant sur
le mode de contamination.
La connaissance de ces modalités (Fig. 1) [4] montre la diffi-
culté de définir des « groupes à risque » au sein de la population
générale.
La physiopathologie de l’hépatite B est essentiellement immu-
nomédiée.
Dans les mécanismes pathogéniques, l’interaction hôte-virus
joue un rôle central et rend compte de la diversité des présen-
tations et de l’évolution de cette hépatite B. Les hépatites aiguës
sont parfois symptomatiques, le plus souvent asymptomatiques
(85 %), avec de rares formes fulminantes (environ 1 % des hépa-
tites aiguës B symptomatiques). L’évolution vers la chronicité est
variable selon l’âge et l’état immunitaire au moment de l’infection
(Tableau 1). Parmi les porteurs chroniques, 70 % évoluent vers une
hépatite chronique pouvant aboutir à une cirrhose dans 10 à 20 %
des cas, dont 3 à 5 % développent un carcinome hépatocellulaire.
On comprend, d’après ce Tableau 1, que même si les infec-
tions par le VHB chez l’enfant sont relativement rares, elles sont
significativement pourvoyeuses d’hépatites chroniques ; ainsi aux
États-Unis, selon le Center for Disease Control (CDC), 19 % des
infections chroniques seraient acquises durant la période périna-
tale, 20 % pendant la petite enfance et 6 % durant l’adolescence.
On retrouve dans ces trois tranches d’âge cumulées, 22 % des
hépatites B aiguës et 45 % des hépatites chroniques, etc. Cette
seule constatation justifie la vaccination des très jeunes enfants [4] .
 Épidémiologie
Dans le monde
On estime à 240 millions le nombre de porteurs chroniques du
VHB sur le globe [5] avec schématiquement trois zones (Tableau 2) :
une zone de forte prévalence de l’antigène (Ag) HBs (Afrique, Asie
du Sud-Est), avec 8 à 15 % de porteurs chroniques ; une zone de
prévalence intermédiaire (Europe de l’Est, Afrique du Nord, Grèce,
Japon), avec 2 à 7 % de porteurs chroniques ; enfin, une zone de
faible prévalence (Europe du Nord et États-Unis d’Amérique), avec
moins de 2 % de porteurs chroniques. Ce virus serait annuelle-
ment responsable de plus de 600 000 décès sur la planète. À noter
que 2,6 millions d’individus seraient co-infectés par le VHB et le
virus de l’immunodéficience humaine (VIH) [5] .
En France
On considère qu’en France plus de trois millions d’adultes ont
été infectés par le VHB au cours de leur vie et qu’en 2004 près
de 280 000 personnes étaient porteuses du VHB dont près de la
moitié (55 %) l’ignorait [6] . Le VHB serait chaque année à l’origine
de 2400 contaminations dont un quart symptomatique et de près
de 1300 décès. On estime à 1/100 000 l’incidence des hépatites
aiguës symptomatiques et le taux de mortalité imputable au VHB
à 2,2/100 000 habitants [6, 7] .
Par ailleurs, l’analyse des âges de survenue des hépatites B aiguës
en France sur deux périodes, 1991–1994 et 2005–2009, montre un
déplacement de la distribution des cas vers les plus âgés, consé-
quence probable de l’impact de la politique vaccinale des années
1990 [7] . Malheureusement, on peut s’attendre dans la prochaine
décennie à un pic chez les adolescents si un rattrapage vaccinal
massif n’est pas engagé pour cette classe d’âge.
 Virus et antigène vaccinal
Rappel sur la structure du virus de l’hépatite
B [1]
Quand on observe en microscopie électronique le sérum de
patients infectés, on distingue schématiquement deux types de
structures (Fig. 2A) avec des particules sphériques de 42 nm
(particules de Dane) qui constituent le virion complet, qui sont
infectieuses et dont la concentration peut dépasser 109 particules
par millilitre et des billes et des bâtonnets de 22 nm de diamètre,
ayant une longueur variable pour les bâtonnets qui correspondent
à des enveloppes vides et dont le taux peut atteindre 1013 parti-
cules par millilitre. La particule virale comporte une enveloppe

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Virus Pré-S1 Filaments Figure 2. Représen-

tation schématique du
Pré-S2 génome du virus de
LHBs l’hépatite B (VHB) (B)
S et des aspects du VHB
observés en microscopie
électronique (A) : par-
SHBs
gp36 ticule virale de 42 nm
pol avec capside et enve-
gp42
32kbADN Pré-S1 Pré-S2 Ag HBs loppe entourant l’acide
(gp27) désoxyribonucléique et
MHBs
particules faites d’exsudat
d’antigène (Ag) HBs :
S filaments et sphères.
0
42 nm ADN pol L’Ag vaccinal se présente
sous forme de sphères

2400

800
de 22 nm en moyenne.
On voit la répartition des
1600 P différentes formes d’Ag
Sphères C HBs : SHBs, MHBs et LHBs.
Pré-C
Ag HBc Ag HBx
X
Ag HBe
A
17-25 nm B

faite d’Ag HBs, une capside à base d’Ag HBc (dont le produit dérivé
est l’Ag HBe) et un génome à acide désoxyribonucléique (ADN)
partiellement bicaténaire de 3,2 kb. On distingue quatre gènes
principaux (Fig. 1B) : avec un gène pré-S/S codant l’Ag HBs et trois
formes de protéines de surface : S pour protéine majeure, pré-
S2/S pour la protéine moyenne, pré-S1/pré-S2/S pour la grande
protéine. Un gène pré-C/C codant l’Ag HBc, un gène P codant la
polymérase virale et un gène X codant une protéine ayant une
fonction transactivatrice.

Obtention de l’antigène vaccinal

Très tôt, dès 1972, il est apparu que le sérum des sujets ayant
guéri d’une hépatite B contenait des immunoglobulines (Ig) riches
en anticorps dirigés contre l’Ag d’enveloppe du VHB (Ag HBs)
conférant une immunité protectrice vis-à-vis d’une contamina-
tion par le VHB. En même temps, naissait l’idée d’utiliser cet Ag
HBs purifié comme « candidat vaccin », le principal facteur limi-
tant le développement d’un vaccin étant l’obtention en quantité
de cet antigène dans des conditions optimales de sécurité alors
que le virus était (et reste) non cultivable.

Vaccins historiques, actuels et perspectives

La première génération de vaccin, dont l’initiateur fut Maupas,
qui publia les résultats des premiers essais en 1975 dans The Lancet,
était d’origine plasmatique, avec autorisation de mise sur le mar-
ché (AMM) en 1981 [1, 2] . Ces vaccins étaient obtenus en purifiant
à partir du sang de porteurs chroniques des sphères de 22 nm cor-
respondant à une production en excès de la protéine d’enveloppe
du VHB (Fig. 2). Les protéines constitutives de l’enveloppe du VHB
sont le produit du gène S du VHB. En fait, l’antigène peut être pré-
sent sous forme du produit du seul gène S (SHBs), mais aussi du
pré-S2/S (MHBs), voire du pré-S1/pré-S2/S (LHBs), correspondant
respectivement aux protéines d’enveloppe majeures, moyennes Figure 3. Microscopie électronique montrant les billes d’antigène HBs
ou grandes (Fig. 2). Ces vaccins plasmatiques « historiques » sont de 22 nm utilisées comme antigènes vaccinaux présentes dans le sérum
encore utilisés dans bon nombre de pays, notamment du sud-est de porteurs du virus ou obtenues par génie génétique.
asiatique. Les vaccins obtenus par génie génétique les ont rem-
placés dans les pays riches. Pour les produire, le gène S ou les
gènes pré-S/S ont été clonés et intégrés dans le génome ou un glycosylée (p24) et glycosylée (gp27). L’Ag HBs peut, dans le sys-
plasmide de levures (Saccharomyces cerevisiae) ou dans des cellules tème des cellules de mammifère (CHO), être glycosylé, ce n’est pas
de mammifères, en l’occurrence des cellules ovariennes de ham- le cas dans les levures. Les vaccins actuellement commercialisés en
ster (CHO) [1, 2] . Ensuite, l’Ag HBs est obtenu en quantité dans France sont regroupés dans le Tableau 3.
des fermenteurs où sont cultivés les micro-organismes ou les cel- Il est important de rappeler que le vaccin contre l’hépatite B
lules modifiées, puis il est purifié. Il est quasi identique à l’Ag protège également de l’hépatite delta dont l’enveloppe dérive de
HBs plasmatique (Fig. 3). Il peut exister sous deux formes : non celle du VHB [1] .

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Tableau 3.
Différents vaccins contre l’hépatite B commercialisés en France.
Nom Protéines Concentration Vecteur Cible
contenues Ag HBs
Produits des gènes
®
Engerix B 10 S 10 ␮g S. cerevisiae Enfants de 0 à 15 ans
®
Engerix B 20 S 20 ␮g S. cerevisiae Adultes (> 15 ans)
®
Fendrix S 20 ␮g S. cerevisiae Insuffisant rénal
®
Genhevac B S + pré-S 20 ␮g CHO Enfant dès la naissance jusqu’à l’âge adulte
®
HB VAX Pro S 5 ␮g S. cerevisiae Enfants de 0 à 15 ans
®
HB VAX Pro S 10 ␮g S. cerevisiae Adultes (> 15 ans)
®
HB VAX Pro S 40 ␮g S. cerevisiae Patients dialysés
®
Twinrix (vaccin VHA + VHB) S 10 ␮g S. cerevisiae Nourrissons, enfants, adolescents de moins de 15 ans
®
Twinrix (vaccin VHA + VHB) S 20 ␮g S. cerevisiae Adultes
®
Infanrix hexa (Hexavalent) S 10 ␮g S. cerevisiae Nourrissons
®
Tous les vaccins contiennent comme adjuvant de l’hydroxyde d’aluminium, à l’exception du Fendrix .
Ag : antigène.

De par sa nature multimérique et particulaire ainsi que sa grande
immunogénicité, l’Ag HBs représente une excellente plateforme
pour présenter des protéines d’autres agents infectieux au système
immunitaire. Un des vaccins candidats contre le paludisme est
ainsi conçu sur le principe d’une protéine fusion entre la protéine
S du VHB et un épitope du parasite Plasmodium falciparum [8] . De
la même manière, un vaccin bivalent contre le VHB et le virus
de l’hépatite C (VHC) a été proposé et est actuellement en cours
d’évaluation [9] .
 Composition et administration
des vaccins actuels
Si la nature de l’Ag vaccinal (Ag HBs) a été très tôt identifiée,
une difficulté paraissait liée au fait qu’il existe différents sous-
types au sein de cet antigène d’enveloppe, tous comportant un
antigène spécifique de groupe nommé a, associé à des sous-types
mutuellement exclusifs d ou y et w ou r, ce qui aboutit à quatre
phénotypes d’Ag HBs : adw, adr, ayw et, plus rarement, ayr, de
répartition géographique inégale. Le premier vaccin plasmatique
comportait une combinaison ad plus ay ; par la suite, il est apparu
que la synthèse d’anticorps anti-a était suffisante pour conférer
une immunité protectrice vis-à-vis des différents sous-types [10] . De
ce fait, les vaccins actuels ne comportent qu’une valence. À titre
® ®
indicatif, les vaccins Engerix B et HB VAX DNA contiennent de
®
l’Ag HBs de type adw2 et le Genhevac B de l’ayw3. Certains vac-
cins ne contiennent que de l’Ag HBs produit du gène S, d’autres
contiennent à la fois de l’Ag HBs et du produit pré-S. Or, le pré-S,
notamment le pré-S2, favoriserait la réponse chez les non- ou les
moindres répondeurs [2, 10–12] , mais ce gain lié au pré-S est actuel-
lement encore discuté.
Concentrations antigéniques
Les concentrations antigéniques varient selon les vaccins. Des
vaccins minidosés contenant 2,5 ␮g, voire 1,25 ␮g d’Ag HBs ont
été développés dans certains pays ; en France, les vaccins com-
mercialisés (Tableau 3) contiennent entre 5 et 40 ␮g, avec des
concentrations et indications tenant compte de l’âge et de la
population cible. En effet, les réponses immunes sont corrélées
en fonction des concentrations en Ag HBs par unité de poids cor-
porel. Dans un premier temps, l’objectif de la vaccination était
d’induire de manière durable un taux d’anti-HBs « protecteur »,
situé pour certains à 10 UI/l, pour d’autres plus exigeants, à plus
de 100 UI/l, le corrélat de protection est supérieur ou égal à 10 UI/l
d’anti-HBs. Mais la détermination du titre d’anti-HBs après vacci-
nation n’est pas aussi simple qu’il y paraît ; en effet, le titre trouvé
est étroitement lié, d’une part, à la méthode utilisée pour le dosage
et, d’autre part, au vaccin injecté, etc. Par la suite, on s’est attaché
à induire une « mémoire immunitaire » prolongée, voire défini-
tive. Or, la qualité de la mémoire immunitaire et, par conséquent,
de la réponse immune lors d’un rappel, est corrélée à l’intensité de
la réponse anticorps suivant la primovaccination. Ce constat est
en faveur du choix d’une concentration antigénique assez élevée
dans les vaccins lors de la primovaccination et dans les rappels
afin de conférer une protection de longue durée [10, 13] . La durée
de la persistance de l’Ag, la nature de l’adjuvant, la dose et la
nature de l’Ag et l’immunité mémoire B, ainsi que l’intensité de
la réponse T, donc la lymphoprolifération et l’immunité mémoire
à médiation cellulaire T déterminent, en effet, l’intensité de la
réponse lymphocytaire B, donc le taux des anticorps, la durée de
leur persistance. La cinétique des deux types de réponse primaire
et mémoire peut être représentée schématiquement (Fig. 4).
La présence de la mémoire peut être révélée par :
• l’administration d’une dose de vaccin révélant une réponse
anamnestique ;
• la détection de cellules B produisant des anti-HBs (enzyme-linked
immunospot [ELISPOT]) ;
• la mise en évidence de cellules T spécifiques de l’Ag HBs (cluster
de différenciation [CD4/CD45RO]).
Une étude réalisée par Boland et al. [14] aux Pays-Bas portant sur
456 vaccinés 15 ans auparavant avait trouvé pour 30 % d’entre eux
des anti-HBs en dessous de 10 UI/l mais pour 100 % une réponse
à une dose ou des cellules B mémoires par ELISPOT.
La plupart des vaccins actuels contiennent comme adjuvant de
l’hydroxyde d’aluminium ; un vaccin récent destiné aux hémo-
®
dialysés, le Fendrix (Tableau 3), utilise comme système adjuvant
du monophosphoryl lipide A (MPL) et des sels d’aluminium (HB-
ASO4) ; d’autres combinaisons adjuvantes sont à l’étude, telle
l’association MPL plus de la saponine naturelle (QS-21), dénom-
mée ASO2A. Enfin, d’autres vaccins coadministrés pouvant agir
comme des adjuvants (le bacille de Calmette et Guérin [BCG] par
exemple).
Combinaison de vaccins
Les vaccins contre l’hépatite B initiaux n’étaient pas combinés
(ou associés dans la même seringue) à d’autres valences anti-
géniques, mais pouvaient être administrés simultanément avec
d’autres vaccins à l’aide d’une seringue et d’une aiguille diffé-
rentes et dans un site corporel distinct. De même, ils peuvent être
administrés simultanément avec des Ig spécifiques de l’hépatite B
(anti-HBs) en utilisant un site d’injection séparé. Par la suite, des
vaccins contre l’hépatite B ont été développés sous forme com-
binée avec d’autres antigènes. Le vaccin combiné hépatite A + B
est destiné notamment aux sujets voyageurs concernés par cette
double indication. D’autres vaccins combinés sont maintenant
disponibles (Tableau 3) sous la forme de vaccins hexavalents desti-
nés aux nourrissons et comportant diphtérie, tétanos, coqueluche
acellulaire, poliomyélite, Haemophilus influenzae b et hépatite B.
Sur l’ensemble des doses de vaccins VHB vendues en France, la
part de l’hexavalent est passée de 2,4 % en 2006 à 73,4 % en 2015,
rappelons que cette association a eu son AMM en 2002, puis a été
incluse dans le calendrier vaccinal en 2004 et remboursée en 2008.
Depuis 2013, le nombre de doses annuelles est stable, voisin de
3,2 millions de doses.

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Mois 0 1 2 3 4 5 6 7 Années

Exposition
Vaccin Vaccin

Titre des anticorps

sériques anti-HBs
naturelle
ou rappel
lgG lgG
lgG

lgM
lgM lgM

Réponse Déclin Rappel Déclin (années) Réponse

primaire anamnestique

Cellules B
Antigène

au repos
Cellules
réactivées Cellules
réactivées
Différenciation

Cellules B Cellules
mémoires réactivées
Figure 4. Réponse schématique primaire, anamnestique et mémoire (cellules B) après vaccination contre l’hépatite B. Ig : immunoglobulines G, M.

Tableau 4.
Schémas vaccinaux (dont la valence hépatite B) recommandés dans le calendrier vaccinal 2016 pour les nourrissons et les adolescents [15] .
Naissance 2 mois 4 mois 11 mois 12 mois 16–18 mois 6 ans 11–13 ans 15 ans
DTCa P DTCa P DTCa P DTCa P
Haemophilus Haemophilus Haemophilus
influenzae b influenzae b influenzae b
Hépatite B Hépatite B Hépatite B
Pneumocoque Pneumocoque Pneumocoque
Méningocoque
C
ROR 1 ROR 2
DTCa P
Nouveau-né de mère Ag HBS positif Rattrapage
Trois doses hépatite B selon schéma 0, 1, 6 mois Hépatite B selon schéma 0, 1, 6 mois
(cf. Fig. 5) ou schéma 0, 6 mois de 11 à 15 ans révolus

Ag : antigène ; D : diphtérie ; T : tétanos ; Ca : coqueluche acellulaire ; P : poliomyélite ; ROR : rougeole-oreillons-rubéole.

Schémas vaccinaux se voir proposer la vaccination contre l’hépatite B à l’occasion

Le rythme d’administration a évolué au cours du temps. Un
schéma résume en 2016 la place de l’hépatite B par rapport aux
autres vaccins de l’enfance (Tableau 4). Les premiers essais vac-
cinaux comportaient quatre injections, trois injections distantes
d’un mois et rappel au bout d’un an (schéma 0-1-2-12). Avec
l’arrivée des vaccins recombinants, un autre rythme vaccinal a
été proposé, comportant deux injections distantes d’un mois et
rappel à six mois (schéma 0-1-6). Le pourcentage de sérocon-
version avec les deux schémas est quasi identique, proche de
100 %, mais le titre d’anticorps optimal atteint avec le second
schéma (qui comporte une dose de moins) est plus bas qu’avec
le premier, ainsi après vaccination avec l’Engerix B 20 ␮g, les
®
geometric main titre (GMT) sont respectivement de 13 000 et
1190 UI/l un mois après la dernière injection [2] . On recommande
actuellement le schéma à trois injections sauf lorsqu’une immu-
nisation rapide est souhaitée ou lorsque l’on dispose d’arguments
en faveur d’une moindre réponse, auquel cas le schéma 0-1-2-12
est recommandé. L’opportunité de rappels vaccinaux ultérieurs
est discutée sauf sur des terrains particuliers. D’autres sché-
mas sont possibles. Pour les vaccins combinés, on préconise
pour les nourrissons la séquence suivante : hexavalent à 2, 4
et 11 mois [15] .
Un rattrapage vaccinal est recommandé chez les enfants et les
adolescents jusqu’à l’âge de 15 ans résolus. Tout enfant ou adoles-
cent âgé de moins de 16 ans, non antérieurement vacciné, devrait
d’une consultation médicale ou de prévention. Dans ce contexte,
pour les adolescents de 11 à 15 ans révolus, un schéma simplifié à
deux injections séparées de six mois peut être utilisé avec un vac-
cin dosé à 20 ␮g qui permet d’obtenir une séroconversion chez
plus de 95 % d’entre eux, etc.
Quel que soit le schéma utilisé, il semble important que les
avant-dernière et dernière doses de vaccin soient séparées d’au
moins quatre à six mois : cela permet aux cellules mémoires
induites par la (les) première(s) dose(s) d’augmenter progressive-
ment leur affinité pour l’Ag et donc de produire des anticorps de
meilleure qualité au moment du rappel vaccinal ou d’une éven-
tuelle exposition virale.
En dehors de recommandations générales, le calendrier vacci-
nal français souligne la nécessité d’immuniser un certain nombre
de catégories exposées à un risque particulier outre les nouveau-
nés de mères porteuses de l’Ag HBs, enfants vivant en institution,
personnes en contact avec des porteurs de virus, patients immu-
nodéprimés, etc. [15] .
Pour les nouveau-nés de mères porteuses de l’antigène HBs, la
vaccination doit être pratiquée impérativement à la naissance, à la
maternité dans les 12 à 24 heures après la naissance à l’aide d’une
dose d’Ig de l’hépatite B (IgHB) à 100 UI et une dose de vaccin
VHB dans un autre site selon un schéma en trois injections (une
®
dose à 0, 1 et 6 mois) et avec un vaccin autre que HBVAXPRO
5 ␮g (Fig. 5), la première dose étant associée à l’administration
des Ig anti-HBs.

EMC - Hépatologie 5

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7-015-B-32  Vaccination contre l’hépatite B
Vaccin
Injection supplémentaire
pour les prématurés
Vaccin dose 1
+ immunoglobulines anti-HBs
Vaccin dose 2
Naissance M1 M2
Figure 5. Prévention de la transmission verticale grâce à la sérovaccination du nouveau-né (recommandations françaises). Cette sérovaccination est
recommandée pour toutes les femmes porteuses de l’antigène (Ag) HBs et doit utiliser un vaccin dosé à 10 ou 20 ␮g d’Ag HBs [15, 55] . Un traitement
®
de base, Lamivudine ou autre antiviral, est à envisager en fin de grossesse si le taux d’acide désoxyribonucléique est supérieur ou égal à 200 000 UI/ml [55] .
Un schéma à quatre doses (une dose à 0, 1, 2 et 6 mois) est
recommandé pour les prématurés de moins de 32 semaines ou de
poids inférieur à 2 kg.
Par ailleurs, l’article L.3111-4 du Code de la santé publique
(CSP) rend obligatoire l’immunisation contre l’hépatite B pour
les personnes exerçant une activité professionnelle les exposant
à des risques de contamination ou de transmission du virus dans
l’exercice de certaines professions de santé. La liste des établis-
sements est précisée par l’arrêté du 15 mars 1991 et deux arrêtés
complètent cet article du 6 mars 2007 et du 2 août 2013 (l’annexe I
précise les conditions d’immunisation et l’annexe II la conduite à
tenir face à une personne « non répondeuse ») [15] . À noter qu’en
France, le personnel soignant est correctement vacciné et une
étude publiée en 2013 [16] portant sur la situation des étudiants
des professions de santé laissait penser que 97,9 % des soignants
pouvaient être considérés comme probablement protégés.
En France, la politique de vaccination contre l’hépatite B repose
sur deux stratégies :
• l’identification et la vaccination des personnes à risque élevé
d’exposition ;
• et dans la perspective de contrôle à plus long terme de
l’hépatite B, la vaccination des nourrissons et le rattrapage des
enfants et adolescents jusqu’à l’âge de 15 ans résolus.
Mais l’analyse des facteurs de risque doit faire privilégier la
vaccination généralisée avec rattrapage et pas seulement une
recommandation pour des groupes « à risque » difficilement iden-
tifiables [4] .
Voies d’administration
Le choix de la voie d’administration n’est pas sans conséquence.
Les deux seuls sites d’injection acceptables sont le muscle del-
toïde et la masse antérolatérale de la cuisse, site préconisé pour les
nourrissons. L’injection dans la fesse est à l’origine de réponses
immunes insuffisantes. Il faut que les antigènes puissent être trai-
tés par les macrophages et présentés aux cellules T et B et qu’ils ne
passent pas trop vite dans la circulation, d’où la nécessité d’une
formulation « dépôt » (sel d’aluminium ou autre). L’Ag ne doit
pas non plus être dénaturé trop rapidement par les enzymes de
l’organisme. La voie intradermique ne figure pas parmi les recom-
mandations. Une étude personnelle a démontré son efficacité chez
les patients hémodialysés non répondeurs. Des essais récents par
voie transdermique ou voie muqueuse sont encourageants.
Couverture vaccinale en France
Les taux de couverture vaccinale ont connu d’importantes
variations [7, 10] du fait des polémiques et des changements de
stratégie (Fig. 6). En France, le niveau de couverture vaccinale
6 EMC - Hépatologie
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Contrôle sérologique
(Ag HBs et anti-HBs)
Vaccin dose 3
Mois de vie
M6 M9
hépatite B a considérablement progressé chez les nourrissons
depuis le remboursement du vaccin hexavalent. Selon les don-
nées obtenues dans le cadre de l’étude Vaccinoscopie [17] , en sept
ans, la proportion de nourrissons ayant initié la vaccination à l’âge
de 6 mois a progressé de 59 points (83,3 % en 2014 versus 26,8 %
en 2007), et la proportion de ceux ayant reçu un schéma vaccinal
complet à 24 mois a gagné quant à elle près de 42 points (72 %
en 2014 versus 35 % en 2007).
La situation chez les adolescents est en revanche très préoccu-
pante puisqu’en 2014 seul un tiers (32,5 %) a reçu une vaccination
complète, de plus, ces taux sont en baisse ces dernières années [18] ,
on est loin des taux atteints grâce à la vaccination en milieu sco-
laire en 1996 (88 %) !
Ces données Vaccinoscopie ont l’avantage d’avoir une métho-
dologie identique sur sept années ; elles permettent d’avoir un
taux de couverture vaccinale récent et sont cohérentes avec celles
fournies par l’Institut de veille sanitaire (InVS) ou la Sofres [17] .
Pour les nourrissons, la France est au nombre des élèves
médiocres ; ainsi, en Europe, de nombreux pays dépassent des
couvertures vaccinales de 90 % (Allemagne, Belgique, Irlande,
Espagne, Italie, etc.), quant aux adolescents, la situation est catas-
trophique, très loin des objectifs.
De même, en France, les couvertures vaccinales chez les sujets à
très haut risque, toxicomanes, consultants pour infections sexuel-
lement transmissibles sont très basses, il en est de même chez
les patients sous immunosuppresseurs ou infectés par le VIH.
Le vaccin n’est pas spécifiquement recommandé par le Haut
Conseil de santé publique (HCSP) pour les patients sous immu-
nosuppresseurs. En revanche, la Haute Autorité de santé (HAS)
recommande la vaccination lors de la mise en route d’un trai-
tement anti-tumor necrosis factor α (TNF␣). En pratique, le bilan
préthérapeutique inclut toujours le sérodépistage de l’hépatite B,
car un patient porteur d’une hépatite B chronique est exposé à un
risque de réactivation pouvant aller jusqu’à l’hépatite fulminante
à l’introduction du traitement immunosuppresseur [19] (de l’ordre
de 30 à 40 %).
Le groupe à très haut risque que constituent les nouveau-nés
de mères porteuses de l’Ag HBs n’est pas non plus correctement
protégé, la décision du dépistage systématique chez les femmes
enceintes au 6e mois de grossesse remonte à février 1992, mais
certaines échappent à celui-ci (absence de prescription, pas de
vérification sur document en se contentant de déclaratif, etc.) et
quand le portage du virus est retrouvé, les nouveau-nés ne béné-
ficient pas tous d’une prise en charge correcte dans les premières
24 heures [10] . Une attention toute particulière doit porter sur les
femmes enceintes immigrées qui, selon les régions, représentent
en France entre 13 et 47 % des grossesses.
Il convient de rappeler que l’objectif chiffré du plan de santé
publique français était pour 2015 un taux de couverture de 80 %
à l’âge de 24 mois (schéma complet) et de 75 % à 15 ans.

Schéma complet à 24 mois
88,0 %
36,0 % 33,8 %
34,3 %
1996 2008
Figure 6. Évolution de la couverture vaccinale contre l’hépatite B (schéma complet) chez les adolescents de 14 à 15 ans et les nourrissons à 24 mois dans
l’étude Vaccinologie entre 2008 et 2014 [7] .
Si on n’engage aucune action de rattrapage, les adolescents
d’aujourd’hui seront des générations sacrifiées [18] (aux âges expo-
sés à un risque maximal d’infections) en attendant que les
nourrissons vaccinés avec l’hexavalent deviennent des adoles-
cents. En effet, la crainte infondée persistante concernant les effets
indésirables de cette vaccination conduit à une insuffisance de
protection, et donc une perte de chance vis-à-vis du risque de
cirrhose et de cancer du foie. L’InVS a estimé que la vaccination
contre l’hépatite B des adolescents entre 1994 et 1998 avait évité
près de 3000 infections par an grâce à une couverture vaccinale
élevée. L’effondrement persistant de cette couverture vaccinale,
autour de 30 % depuis l’arrêt en 1998 des campagnes vaccinales
en milieu scolaire, et l’entrée de ces adolescents non vaccinés
dans la tranche d’âge des 20 à 30 ans, période à risque maxi-
mal d’infection par le VHB, laissent prévoir une recrudescence
des contaminations [7] .
 Tolérance
Le vaccin contre l’hépatite B est administré à des sujets sains,
l’infection étant pandémique, la vaccination est envisagée au
niveau de l’ensemble de la planète (en 2011, 179 pays avaient
inscrit cette vaccination dans leur calendrier vaccinal).
Comme pour tout vaccin, les vaccins contre l’hépatite B ont
été soumis à toutes les étapes : phase préclinique, phases I, II, III,
etc. Les AMM n’ont été délivrées qu’après évaluation de la qualité,
de l’efficacité et de l’innocuité des vaccins. À ce jour, les vaccins
contre l’hépatite B ont été administrés au niveau planétaire, on
considère que plus d’un billion de doses ont été administrées. Mais
les vaccins en général, ceux contre l’hépatite B en particulier, ont
fait l’objet de polémiques, de rumeurs, de pétitions, d’associations
de patients espérant voir reconnues et indemnisées des patholo-
gies qu’ils imputent à l’acte vaccinal et aux constituants du vaccin.
Il n’est bien sûr pas possible de démontrer un risque nul,
et si le niveau de risque basal est très faible, les effectifs
nécessitant la mise en évidence de celui-ci nécessitent une sur-
veillance portant sur des populations vastes, ainsi il faudrait
(selon Brigitte Keller-Stanislanski du Paul-Ehrlich-Institut) vacci-
ner 2 355 000 nourrissons (et mettre en place un essai avec près
de sept millions de nourrissons) pour détecter un doublement
du risque pour un événement survenant chez un nourrisson sur
100 000 ! De ce fait, la publication d’un cas coïncidant sur le plan
temporel avec une injection vaccinale n’a aucune valeur, mais
peut être très péjorative pour un vaccin s’il est médiatisé et relayé.
On ne peut aujourd’hui recommander des vaccins et exiger des
vaccinations si on n’a pas informé et rassuré personnel de santé et
patients. Il est impératif de prendre en compte les aspects sociolo-
giques et l’impact d’Internet et des réseaux sociaux [20] . Le vaccin
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Vaccination contre l’hépatite B  7-015-B-32
Schéma complet à 14-15 ans
74,7 % 76,6 % 77,2 %
71,9 %
58,1 %
40,7 %
38,4 %
34,4 % 34,6 % 32,1 % 32,5 %
31,6 %
2009 2010 2011 2012 2013 2014
contre l’hépatite B a très tôt montré son efficacité et a été lar-
gement recommandé au niveau mondial, mais il a donné lieu à
des polémiques essentiellement franco-française, paradoxalement
dans le pays où les premiers vaccins avaient été développés par
Philippe Maupas (vaccin plasmatique) et Pierre Tiollais (vaccin
génie génétique) [2, 10] . De ce fait, on connaît en France la chrono-
logie des événements très bien décrits par Chen [21] et on se situe
actuellement entre les étapes 3 et 4 de la Figure 7. Il convient de
rappeler brièvement les éléments de la polémique déclenchée par
cette vaccination ainsi que les études très lourdes qui ont dû être
menées et qui sont rassurantes.
Effets indésirables postvaccinaux :
coïncidence ou causalité
Durant la décennie 1980, on a redouté, du fait de l’origine plas-
matique des vaccins, un risque infectieux lié au sang, en particulier
de contamination par le virus du syndrome d’immunodéficience
acquise (sida) (VIH). Or, vu les étapes d’inactivation et la fragilité
du VIH, le vaccin plasmatique contre l’hépatite B n’a jamais trans-
mis le VIH. Par la suite, un certain nombre d’effets indésirables ont
été rapportés à la vaccination hépatite B, le plus souvent du fait de
liens de temporalité entre injections et manifestations cliniques,
parfois sur des arguments théoriques. Les « complications » les
plus souvent décrites sont de deux ordres : pathologies neurolo-
giques et pathologies auto-immunes.
Affections neurologiques
Les affections démyélinisantes du système nerveux central
sont les plus souvent citées, notamment la sclérose en plaques
(SEP), parfois d’autres maladies plus rares : atteinte inflamma-
toire du système nerveux central. À noter qu’il n’existe pas de
base sérieuse en faveur d’un mimétisme moléculaire entre Ag HBs
et constituants de l’hôte (notamment myéline). Concernant la
SEP, il faut rappeler qu’en France 2000 à 2500 nouveaux cas sur-
viennent spontanément chaque année ; la vaccination de près
de 30 millions de sujets, notamment plusieurs millions de per-
sonnes âgées de 20 à 40 ans, parmi lesquelles des jeunes femmes,
faisait qu’inévitablement, qu’il y ait ou non un lien, du seul fait
de coïncidences, un certain nombre d’injections étaient suivies
d’un premier épisode ou de poussées de SEP. Plusieurs études
cas-contrôle ont été menées en France et aux États-Unis, permet-
tant d’écarter toute relation entre la vaccination VHB et le risque
d’accidents neurologiques, le risque relatif (odds ratio [OR]) pour
la SEP allant de 0,7 à 1,3 ; l’intervalle de confiance comprenant
1 faisait conclure que s’il y a un surrisque, il est très faible, non
démontrable [10, 22, 23] .
7
7-015-B-32  Vaccination contre l’hépatite B
1 2
Avant Couverture
vaccination vaccinale
Maladie
Incidence
Couverture
vaccinale
Effets indésirables
Figure 7. Évolution schématique des programmes d’immunisation et évolution de la confiance dans les vaccins avant le contrôle, voire l’éradication
(d’après [21] ).
Seule une étude récente réalisée sur des bases britanniques
concluait à un lien significatif, mais les experts de l’Organisation
mondiale de la santé (OMS) ont relevé, dans cette étude, différents
biais méthodologiques. La dernière étude dite « French Kid SEP »
(KIDSEP) due à Mikaeloff et al. fait état d’un risque relatif de 0,78
(0,32–1,89) [24] .
Un avis du HCSP (du 2 octobre 2008) conclut à l’absence
de lien entre la vaccination contre l’hépatite B chez l’enfant et
le risque de survenue ultérieure d’une atteinte démyélinisante
du système nerveux central incluant la SEP, quels que soient le
nombre d’injections, le délai et la marque du vaccin. On trouve
dans cet avis une critique de l’analyse de sous-groupes susceptibles
d’être faussement significatifs.
Pathologies auto-immunes
Les pathologies auto-immunes plus rarement incriminées sont
cliniquement très polymorphes et les données épidémiologiques
ne sont pas en faveur d’un lien entre ces pathologies et le vaccin.
Certains constituants du vaccin autres que l’Ag HBs ont été
incriminés à leur tour. Le thiomersal à base d’éthyle de mercure
largement utilisé comme conservateur a été soupçonné (essentiel-
lement aux États-Unis) d’entraîner des atteintes neurologiques ou
rénales. En fait, les doses du produit mercuriel reçues, y compris
par les nouveau-nés, étaient inférieures aux doses toxiques et
l’élimination du thiomersal chez les nourrissons est beaucoup plus
rapide qu’attendu.
L’adjuvant à base d’hydroxyde d’aluminium a été à son tour
accusé d’induire une entité clinique qui reste à définir, la « myo-
fasciite à macrophages ». La lésion consiste en une infiltration
des fibres musculaires par des macrophages chargés d’hydroxyde
d’aluminium [25] . Cette lésion localisée au site d’injection est-elle
un simple « tatouage », signature de l’injection d’un vaccin ou
le témoin d’un syndrome clinique à expression systémique ? Le
lien entre une lésion localisée au site d’immunisation avec per-
sistance d’alun et un syndrome à la définition et aux contours
flous nommé « myofasciite à macrophages » puis « syndrome auto-
immun/inflammatoire induit par les adjuvants » (ASIA) supposant
une neuromigration de l’adjuvant est très discuté. On manque
en effet d’arguments autopsiques et d’études cas-témoins solides.
Cette pathologie, si elle existe, est particulièrement rare, d’autant
plus que des milliards de sujets ont reçu des vaccins (autres que
le vaccin contre l’hépatite B) contenant cet adjuvant depuis des
décennies sans que de tels effets indésirables aient été décrits [26, 27] .
Au final, des atteintes neurologiques de type démyélinisantes
telles que la SEP, les pathologies auto-immunes, la myofasciite à
macrophages ont été signalées dans les semaines, mois ou années,
suivant la vaccination, sans qu’aucun lien de causalité ait pu, à ce
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Perte de Regain Éradication
confiance de confiance
Arrêt
de la vaccination
Épidémie
Éradication
Maturité
Temps
jour, être établi. Ces effets indésirables ne sont pas cités dans les
récentes recommandations américaines [28] .
Un certain nombre de décisions de justice ont concerné la sécu-
rité des vaccins contre l’hépatite B, souvent contradictoires selon
qu’elles tenaient compte ou non de la cohérence entre lien juri-
dique et lien scientifique, etc.
Le 9 mars 2016, après 17 ans d’instruction, la justice a rendu
un non-lieu dans l’enquête sur le vaccin contre l’hépatite B. La
décision de la juge d’instruction est conforme aux réquisitions du
parquet : il avait conclu à l’absence de « causalité certaine » entre
la vaccination et l’apparition de certaines maladies neurologiques
telles que la SEP.
Autres effets
Le vaccin contre l’hépatite B est très immunogène ; il est très
bien toléré et pour éviter des effets indésirables coïncidents, la
vaccination généralisée des nourrissons (donc à un âge où ces
tableaux cliniques ne sont pas rencontrés) est conseillée et pra-
tiquée dans plus de 180 pays au niveau planétaire, etc.
Les effets indésirables, vrais, locaux ou généraux, sont habi-
tuellement bénins ou temporaires, se limitant en général à une
douleur, rougeur ou œdème au point d’injection (3–30 %) et à une
réaction fébrile ne dépassant pas 37,7 ◦ C. Plus rarement, peuvent
également survenir les réactions systémiques suivantes : fatigue,
arthralgies, myalgies ou céphalées (1–6 %). Comme pour tous les
vaccins, une réaction anaphylactique peut se produire, mais seule-
ment dans de très rares cas. Les effets indésirables doivent être
déclarés au réseau national des Centres régionaux de pharmaco-
vigilance (CRPV).
Contre-indications
Le vaccin contre l’hépatite B est contre-indiqué dans les cas
d’infections fébriles sévères, d’hypersensibilité connue à l’un des
constituants du vaccin ou apparue après une injection du vaccin.
Vaccinations thérapeutiques
Plusieurs approches immunothérapeutiques reposant sur
l’injection de vaccins sous différentes formulations, bien que
capables de stimuler des réponses immunes, n’ont pas montré
d’effets à long terme sur l’élimination du virus chez des patients
chroniquement infectés par le VHB [29] .
Si la plupart des stratégies visent à induire des réponses T
CD4+ et CD8+ dirigées contre l’enveloppe virale, d’autre régions
pourraient être importantes dans la stimulation d’une réponse
cellulaire efficace, notamment la capside virale.

Les vaccinations ont utilisé soit des Ag viraux, soit des
vaccins ADN (ADN nu, ADN contenant des séquences cytosine-
phosphate-guanine [CpG]).
De même, plusieurs adjuvants ont été utilisés : MPL, QS-21, etc.,
ainsi que différentes voies d’administration.
Enfin, plusieurs essais combinent vaccination thérapeutique et
traitements antiviraux classiques pour diminuer la charge virale
et favoriser la réponse immune [29] .
Les essais actuels sont très fragmentaires, portant sur de petits
effectifs et sur des périodes courtes. On se heurte aussi au fait qu’on
manque de données fondamentales pour comprendre les facteurs
conduisant au portage chronique et cette approche thérapeutique,
bien qu’exaltante sur le plan théorique, n’est pas sans soulever des
problèmes de sécurité.
 Immunogénicité et protection
vaccinale
Immunogénicité et facteurs influençant
la réponse
L’Ag HBs, étant de nature protéique et très immunogène, permet
de vacciner à tout âge, dès la naissance.
Très peu de vaccins ont fait l’objet d’études aussi poussées por-
tant sur les facteurs de réponse et de « non-réponse » à une
vaccination. Il a donc été possible de bien cerner certains d’entre
eux pour ce vaccin.
On considère que, selon les études, de 3 à 10 % des sujets sains
vaccinés au sein de la population générale sont des moindres
ou des non-répondeurs ; c’est-à-dire qu’après trois, voire quatre
doses de vaccin, leur titre d’anticorps n’atteint pas 10 UI/l. Les
« faibles répondeurs » voient leurs anticorps augmenter en réponse
à des doses vaccinales supplémentaires. En revanche, les « non-
répondeurs » restent séronégatifs même après six doses de vaccin.
Les facteurs individuels de moindre réponse à la vaccination
ont été cernés chez les sujets sains. Parmi ces facteurs, l’âge joue
un rôle central. Dans un travail déjà ancien, les auteurs avaient
trouvé avec un vaccin plasmatique 95 % de répondeurs chez de
jeunes adultes, 69 % chez les 60 à 70 ans et 33 % chez les plus
de 90 ans [2] . Une méta-analyse due à Fisman et al. [30] confirme
l’accroissement significatif des non-répondeurs chez les vaccinés
de plus de 30 ans avec un risque relatif (RR) de 1,76 et un intervalle
de confiance (IC) de 1,48 à 2,10.
Il convient de rappeler que, si le nouveau-né à terme répond
très bien à la vaccination, une réponse immune protectrice n’est
retrouvée que pour moins de 80 % des enfants ayant un âge de
gestation inférieur à 32 semaines ou un poids inférieur à 2 kg.
Pour ces prématurés, un schéma 0-1-2-6 est préconisé et, de plus,
il est indispensable de contrôler leur réponse sérologique.
Les femmes répondent mieux que les hommes au vaccin hépa-
tite B, tant en pourcentage de répondeurs qu’en titre d’anticorps.
Une étude due à Roome et al. [31] utilisant un vaccin recombinant
faisait état de 18 % de non-réponse pour le sexe masculin et 9 %
pour le sexe féminin.
Certains groupes tissulaires human leukocyte antigen (HLA),
notamment les phénotypes DQ2, DR3 et DR7, et particulièrement
l’haplotype HLA A1, B8, DR3, ont été décrits comme étant associés
à une moindre ou même à une non-réponse à la vaccination de
l’adulte. Ces observations, valables à l’échelle d’une population,
ne s’appliquent pas au niveau individuel : il est donc parfaite-
ment inutile d’envisager un typage HLA avant une vaccination
hépatite B ! Par ailleurs, les mêmes facteurs HLA n’inhibent pas
les réponses des nourrissons. Il est donc évident qu’ils n’agissent
que comme cofacteurs, en association à d’autres [10] .
Plus nouvelle est la relation entre tabagisme et réponse vacci-
nale puisque dans deux études randomisées, il y a 19 à 20 % de
non- ou de moindres répondeurs chez les fumeurs et seuls 7 à 9 %
chez les non-fumeurs. Que les fumeurs soient jeunes ou repentis,
leur réponse est diminuée.
L’obésité mérite également d’être prise en compte puisque, pour
Roome et al. [31] , le pourcentage de non- ou moindre réponse est de
61,5 % chez les obèses ayant un indice de masse corporelle (IMC)
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Vaccination contre l’hépatite B  7-015-B-32
10 000
Titre des anti-HBs
(GMT en UI)
1000
100
10
0 12 24 36 48 60
Mois
Figure 8. Évolution du titre des anti-HBs postvaccinaux au cours du
temps après vaccination selon le schéma 0-1-6 (vaccin levure 20 ␮g
d’antigène HBs) [2] . GMT : geometric main titre.
supérieur à 35, contre 8,6 % chez les sujets ayant un IMC inférieur
à 25. Une récente méta-analyse [32] associe l’obésité à une non-
réponse (OR : 2,46 ; IC 95 % : 1,5–4,03). Il faut rappeler, à l’inverse,
que la malnutrition influe défavorablement sur la réponse.
Chez les patients, l’essentiel des pathologies diminuant à la fois
le pourcentage de réponses immunes et la qualité de la réponse
en titre d’anticorps tient aux situations d’immunodépression. On
peut admettre, avec Pol [33] , que les hémodialysés ne répondent
que dans 60 % des cas, les transplantés rénaux dans 15 à 25 %,
les alcooliques dans 50 %, les patients infectés par le VIH dans
80 % des cas (en l’absence de déficit immunitaire). Par ailleurs,
une réponse protectrice ne serait obtenue que chez 18 à 25 % des
transplantés rénaux et chez 25 à 60 % des patients atteints de
cancers.
En ce qui concerne les hémodialysés, les transplantés, les can-
céreux, les mauvais résultats seraient autant liés à l’âge qu’à
« l’immunodépression ». Il faut relever le fait que l’administration
de doses vaccinales supplémentaires ou de vaccins fortement
dosés améliore les réponses des sujets immunodéficients et finit
souvent par induire une protection suffisante, si bien qu’il ne faut
jamais « renoncer » à protéger un patient à risque élevé sous pré-
texte de son immunodéficience, etc. Mais on ne doit pas non
plus s’acharner (pas plus de trois injections en plus du schéma
des primovaccinations). Chez les sujets et patients susceptibles
d’être moindres ou non répondeurs, le recours à des vaccins conte-
nant des antigènes pré-S + S ou un adjuvant à base de MPL permet
d’espérer une meilleure réponse.
Tous ces éléments plaident en faveur d’une vaccination des
nourrissons ou, à défaut, des enfants et/ou des adolescents, à un
âge où la réponse immune est optimale, tant en pourcentage de
réponse qu’en titre d’anticorps. De plus, la vaccination à ces âges
intervient avant que ne surviennent des pathologies immunosup-
pressives, des facteurs diminuant la réponse immune, et se situe
à distance de pathologies coïncidentes.
Lorsque l’on vaccine dans l’enfance ou même à l’entrée dans
les écoles professionnelles, il est licite de ne pas pratiquer de
bilan sérologique pré- ou postvaccinal puisque l’efficacité vacci-
nale est très élevée. Mais pour des sujets plus âgés, déjà soumis à un
risque d’infection (professionnel ou autre), un bilan prévaccinal
est conseillé en prescrivant des anti-HBc. Si la recherche est néga-
tive, on vaccine, si elle est positive, on recherche des marqueurs
de guérison (anti-HBs) ou de réplication (Ag HBs).
Durée de protection
Initialement, faute de recul, des rappels tous les cinq ans après
la vaccination complète initiale étaient recommandés ; depuis,
des modélisations mathématiques de la persistance des anticorps
et plusieurs analyses de cohortes vaccinées depuis 10 à 15 ans
permettent de dire que :
• la durée de la persistance des anti-HBs conférée par la vaccina-
tion d’un sujet immunocompétent dépasse dix ans. Après le pic
observé un à deux mois après le rappel, la décroissance initiale
est rapide, puis beaucoup plus lente (Fig. 8). La persistance est
étroitement liée au pic d’anticorps atteint après le rappel. Ainsi,
si le pic est inférieur à 100 UI/l, le taux sérique passe en moins
9
7-015-B-32  Vaccination contre l’hépatite B
de cinq ans en dessous de 10 UI/l ; si le pic est de l’ordre de
500 UI/l, un taux protecteur est maintenu plus de 15 ans, si le
taux a dépassé 2000 UI/l, le taux sérique reste supérieur à 10 UI/l
pendant plus de 40 ans, etc. [10] ;
• la disparition des anti-HBs ou leur passage en dessous du seuil
de 10 UI/l n’entraîne pas une perte de protection face à la
maladie et l’efficacité à long terme de la vaccination contre
l’hépatite B est maintenue même après disparition des anticorps
grâce à l’induction de cellules B mémoires par la vaccination.
Les cellules B mémoires sont induites proportionnellement aux
plasmocytes et aux taux des anticorps initiaux. Ces cellules
persistant dans les ganglions et la rate se réactivent en cel-
lules productrices d’anticorps dès le contact avec l’Ag (Fig. 4).
Le temps nécessaire à la réactivation en cellules productrices
d’anticorps est court (quatre à sept jours) et largement suffi-
sant pour empêcher l’infection de s’installer (vu la longueur de
l’incubation), voire de devenir chronique, sans que des rappels
soient nécessaires [13, 34] .
“ Point important
• La protection vaccinale contre l’hépatite B est obtenue
selon deux mécanismes :
– la persistance des anticorps postvaccinaux protège de
l’infection virale initiale ;
– la réactivation de l’immunité mémoire permet la pro-
duction d’anticorps en quelques jours et prévient le
passage à la chronicité avec ses complications.
• En dehors de situations de contamination massive
(d’ailleurs non documentées), les sujets correctement vac-
cinés (nourrissons, enfants, adolescents, adultes jeunes)
sans facteurs de moindre réponse sont probablement pro-
tégés définitivement.
Selon Denis et al., la protection atteindrait encore 96 % à
15 ans [10] .
La recommandation de suppression des rappels systématiques
ne s’applique pas aux immunodéficients ou aux professionnels de
santé, pour qui l’absence d’anticorps à un titre supérieur ou égal
à 10 UI/l doit faire recommander un rappel vaccinal [15] .
Ainsi, chez les insuffisants rénaux, une sérologie annuelle est
recommandée avec rappel dès que le taux des anticorps descend
en dessous du seuil dit « protecteur ».
Protection conférée vis-à-vis de différents
stades cliniques
L’efficacité de la vaccination a été vérifiée dès 1975 vis-à-vis
des hépatites aiguës et chroniques. Il a été prouvé que les vac-
cins plasmatiques ou obtenus par génie génétique permettaient
de prévenir très efficacement toutes les formes d’infections par
le VHB, hépatites aiguës et infections chroniques, même chez les
sujets ou patients à haut risque. Ainsi, on a assisté à une quasi-
disparition des hépatites B chez les professionnels de santé en
France en une dizaine d’années après le début des vaccinations de
ceux-ci en 1981. Cette efficacité a été démontrée également pour
des groupes de population à très haut risque, tels les nouveau-nés
de mères Ag HBs+ et Ag HBe+, l’efficacité vaccinale étant prouvée
que le vaccin ait été administré seul ou combiné aux Ig. Il s’agit là
en fait d’une vaccination postexposition. En l’absence de mesure
préventive, la contamination des nouveau-nés est de 95 % ; selon
la revue d’André et Zuckerman [35] , avec les vaccins plasmatiques,
elle est tombée à 25 % (9 % combiné à des IgHB) et avec des vac-
cins levures à 5 % (avec ou sans IgHB). Par ailleurs, des essais de
vaccination ont été étendus à des populations entières où la préva-
lence de l’infection chronique était élevée. Parmi ces populations
vaccinées, on a obtenu en fonction du taux de couverture (66 à
10
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96 %) des réductions de l’infection chronique allant de 69 à 100 %
(moyenne 87 %) (Fig. 9).
À Taïwan, où la vaccination universelle a commencé dès 1984,
le pourcentage de porteurs chroniques d’Ag HBs dans la popula-
tion générale est passé de 9,8 à 1,3 % en dix ans, puis à 0,7 %
en 15 ans. Une diminution significative de la mortalité liée à une
hépatite fulminante B (de 5,36 à 1,71 pour 100 000) a également
été observée dans le même temps [36] . Une analyse récente en
Chine a montré que 14 ans après l’introduction de la vaccina-
tion gratuite pour les nouveau-nés, la prévalence de l’Ag HBs chez
les enfants de moins de 5 ans était tombée à environ 1 %, ce qui
représentait une réduction de l’ordre de 90 % [37] . En Corée, la pré-
valence de l’Ag HBs chez les enfants, qui était de l’ordre de 4 à 5 %
au début des années 1980 au moment de la mise en place d’un
programme national de vaccination, est tombée à moins de 1 %
en 1995 pour atteindre 0,2 % en 2006. Sur le continent africain,
en Gambie, la prévalence de l’Ag HBs chez l’enfant a diminué de
10 à 0,6 % après la mise en place de la vaccination [38] . Les béné-
fices des programmes nationaux de vaccination ont également été
observés dans des pays à faible ou moyenne incidence d’infection
par le VHB. Ainsi, en Malaisie, le portage de l’Ag HBs est passé de
1,6 % en 1997 à 0,3 % en 2003 chez les enfants de 7 à 12 ans. En
Italie, les cas d’hépatites aiguës chez les nourrissons ont chuté de
11 à 1,6 pour 100 000 entre 1987 et 2006 [39] .
Une diminution correspondante de l’incidence du carcinome
hépatocellulaire (CHC) et de la mortalité après la mise en œuvre
de la vaccination universelle a été bien démontrée dans tous ces
pays, et tout particulièrement dans la population pédiatrique taï-
wanaise, où le CHC était suffisamment fréquent pour y être étudié.
Une étude de suivi menée auprès de Taïwanais vaccinés de 1981 à
1994 a indiqué que l’incidence annuelle moyenne des CHC chez
les enfants âgés de 6 à 14 ans est passée de 0,70 pour 100 000 entre
1981 et 1986 à 0,57 entre 1986 et 1990 puis à 0,36 entre 1990 et
1994 (p < 0,001) [40] . Une deuxième étude de suivi de 20 ans en
2009 a indiqué que l’incidence du CHC dans le groupe d’âge des 6
à 19 ans était très significativement diminuée, de l’ordre de 30 %,
dans la cohorte vaccinée comparativement à celle de la cohorte
non vaccinée [41] . Une étude plus récente a montré que le mar-
queur de risque de développement d’un CHC le plus important à
Taïwan est actuellement une immunisation incomplète contre le
VHB [42] . En Thaïlande, l’incidence du CHC chez les enfants était
en 2008 de 0,88 par million chez les non-vaccinés contre 0,07 chez
les vaccinés [43] . En Alaska, après 25 ans de vaccination de masse
à la naissance, la survenue d’un CHC au cours de l’enfance ou
l’adolescence a disparu. L’incidence du CHC avant 20 ans est en
effet passée de 3 pour 100 000 en 1984–1988 à 0 en 1995–1999 [44] .
De même, une réduction très significative de l’incidence du CHC
a été observée chez les enfants et les adolescents en Chine [45] ou
en Corée [46] . Cela fait du vaccin hépatite B le premier vaccin pré-
ventif d’un cancer viro-induit. Il faut attendre 30 ans pour qu’un
deuxième vaccin antiviral (Papillomavirus) démontre son aptitude
à prévenir d’autres cancers (cancer du col de l’utérus et cancer anal
notamment).
À partir du moment où un taux de couverture vaccinale élevé
est atteint, on obtient une immunité de masse dite « herd
immunity ». Le virus n’étant plus transmis par les vaccinés, les
non-vaccinés sont moins exposés. L’exemple de l’Italie, pays de
faible endémie, est très démonstratif. Les recommandations vac-
cinales des nouveau-nés jusqu’à l’âge de 12 ans remontent à 1991.
On a observé une réduction d’incidence des hépatites B entre 1995
et 2001 de 7,3 à 1,3/100 000 chez les 15 à 19 ans, ce qui était
attendu, mais aussi de 14,3 à 3,7/100 000 chez les 20 à 24 ans qui
n’étaient pas la cible vaccinale et bénéficiaient de cette immunité
de masse.
Échecs vaccinaux liés aux mutants
Des cas de possibles « mutants d’échappement au vaccin » ont
été rapportés, notamment en Italie à la fin des années 1980 chez
des enfants nés de mères porteuses de l’Ag HBs, et pour lesquels
une vaccination couplée à une administration d’Ig anti-HBs avait
été réalisée à la naissance [47] . La mutation incriminée, G145R,
est située au niveau du déterminant commun a de l’Ag HBs,
EMC - Hépatologie

Portage avant vaccination
Portage après vaccination
5,2 5,4
0,8
0
Alaska Thaïlande
Figure 9. Prévalence de l’antigène HBs avant et après introduction de la vaccination contre l’hépatite B dans des régions à haut risque [2] .
“ Point important
La vaccination contre l’hépatite B a une efficacité supé-
rieure à 95 % chez les sujets immunocompétents. De
plus, elle confère une protection indirecte (« immunité de
masse ») chez les personnes non vaccinées si la couverture
vaccinale des populations cibles est élevée.
sur la boucle induisant la synthèse d’anticorps anti-HBs. Cette
mutation a ensuite été observée chez des transplantés hépatiques
ayant été traités avec des Ig anti-HBs pour prévenir la réinfec-
tion par le VHB, suggérant que c’est davantage la prévention
par Ig que la vaccination qui induit la sélection de ces mutants
chez des individus préalablement infectés [48] . Pour Gerlich [49] ,
si 23 à 28 % des échecs de vaccination périnatale sont dus à des
mutants d’échappement alors que ceux-ci n’occupaient qu’une
place modeste (8 %) en primovaccination, ces mutants n’auraient
pas de signification épidémiologique. Bien qu’en théorie cette
mutation pourrait permettre l’échappement du virus aux anti-
corps produits par la vaccination, il semble que l’émergence de
ces mutants soit rare et qu’elle n’ait que peu de conséquence cli-
nique, ne devant en aucun cas remettre en cause les programmes
de vaccination contre le VHB [50, 51] . Ces mutants ne semblent de
fait pas ou peu responsables d’infections chez des sujets vaccinés.
“ Point important
• Des « mutants d’échappement » au vaccin ou aux Ig
existent.
• Des simulations étaient alarmistes.
• Ces mutants n’occupent en fait qu’une place modeste
dans les populations largement vaccinées. Ils ont très peu
de conséquences cliniques et ne remettent pas en cause
les programmes de vaccination.
Dans une étude récente ayant identifié aux États-Unis six cas
d’infection par le VHB chez des sujets vaccinés, seule une d’entre
elles était associée à un tel mutant, qui existait sous la forme d’une
espèce virale mineure chez le partenaire source de l’infection [52] .
Par ailleurs, des infections expérimentales de chimpanzés ont
EMC - Hépatologie
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Vaccination contre l’hépatite B  7-015-B-32
14,6
12
9,8
8,8
6,2
2
1,4
0,5 0,7 0,9
Indonésie Shangaï Taïwan Gambie Chine
montré que des animaux efficacement vaccinés étaient parfaite-
ment protégés d’une infection par un mutant G145R [53] . Il semble
que le principal réservoir de ces mutants d’échappement soit des
sujets avec une hépatite B « occulte » chez lesquels la réplica-
tion du VHB se fait à un très faible niveau, quelquefois même en
présence d’anti-HBs circulants. Comme le niveau de réplication
du virus chez ces sujets est faible, le risque de transmission est
minime, celui-ci pouvant néanmoins augmenter en cas de réacti-
vation de ce mutant d’échappement. Un cas de transmission d’un
mutant d’échappement en présence d’une vaccination efficace a
été récemment reporté mais les analyses moléculaires ont mon-
tré que le virus transmis portait de nombreuses mutations dans le
gène S, un événement qui ne peut survenir que très rarement [54] .
 Recommandations
L’OMS a recommandé la mise en place de programmes de vac-
cination généralisée contre l’hépatite B avant 1995 dans les pays
de forte endémie et, avant 1997, dans les pays de faible endémie.
Après les États-Unis, le Canada et l’Italie, la France a adopté une
stratégie de vaccination systématique orientée vers une double
cible : les nourrissons et les préadolescents. Mis en place en 1994,
ce programme complétait l’immunisation des sujets à risque et
permettait d’envisager une diminution de 90 % de l’incidence de
l’hépatite B dans les 20 années à venir et son élimination à long
terme. Cependant, en France, en 1998, un moratoire a suspendu
la vaccination en milieu scolaire. Une conférence de consensus a
été réunie en septembre 2003 à la demande de l’Institut national
de la santé et de la recherche médicale (Inserm) et de l’ex-Agence
nationale d’accréditation et d’évaluation en santé (ANAES) (cette
conférence est aujourd’hui disponible sur le site de la HAS). Il
s’agissait d’une conférence de consensus internationale réunis-
sant des experts de divers pays et de l’OMS, qui ont formalisé
des recommandations claires.
Sont préconisés : la vaccination universelle de tous les nourris-
sons en raison du bénéfice attendu collectif et individuel à long
terme, de la qualité de la durée de la protection immunitaire, de
l’absence de données actuelles permettant de suspecter un risque
d’effets indésirables graves ; un programme temporaire de rattra-
page de la vaccination à destination des enfants et des adolescents,
en raison du bénéfice attendu collectif et individuel à court et à
moyen termes et d’évaluation du rapport bénéfices/risques qui
apparaît nettement favorable à la vaccination ; la sérovaccination
obligatoire à la naissance de nouveau-nés de mères porteuses de
l’Ag HBs (Ag dont le dépistage obligatoire au cours de la gros-
sesse doit être respecté) ; le renforcement de la vaccination des
personnes exposées lors de situations ou d’un comportement asso-
ciés à un risque élevé de contamination par le VHB, en raison du
bénéfice attendu, individuel et collectif.
11
7-015-B-32  Vaccination contre l’hépatite B

pour une prise en charge précoce et la mise en place de mesures de

Incidence VHB pour 1000 personnes-années

prévention (incluant dépistage des proches et vaccination contre

15

l’hépatite B).
Mais pour augmenter la couverture vaccinale, il ne suffit pas
d’imposer la vaccination (en incluant l’hépatite B dans la liste
de vaccins non plus recommandés, mais obligatoires contre 11
maladies), encore faut-il expliquer et rassurer patients et personnel
10

soignant sur l’intérêt, l’innocuité et l’efficacité du vaccin contre

l’hépatite B dans un pays champion quant à la défiance vis-à-
vis des vaccins selon le Vaccine Confidence Project [57] . La France,
dans ce domaine, n’a pas encore atteint « la fin du tunnel » [58] . Afin
de lutter efficacement contre l’infection par le VHB, deux actions
5

majeures de santé publique doivent être promues en France :

• augmenter la couverture vaccinale (sous réserve que soient réso-
lues les inacceptables tensions d’approvisionnement de vaccins
VHB destinés aux adultes que connaît la France) ;
• et améliorer les pratiques de dépistage.
0

1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995

Cohortes Déclaration de liens d’intérêts : les auteurs n’ont pas transmis de liens d’intérêts
Figure 10. Incidence des infections à virus de l’hépatite B en France en relation avec cet article.
pour les cohortes nées entre 1960 et 1994 pour 1000 personnes-années
(d’après [56] ).
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la maladie. On dispose de vaccins très immunogènes permettant des nouvelles infections par le virus de l’hépatite B en France. Bull
de prévenir les infections dues au VHB, infections très fréquentes Epidemiol Hebd 2009;(n◦ 20–21):196–9.
et très graves, qui arrivent au premier rang des maladies pla- [7] Denis F. Vaccination contre l’hépatite B : évolution de la couver-
nétaires évitables par une vaccination en termes de morbidité ture vaccinale. Impact en santé publique, limites de la vaccination,
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de faible endémie. Ces objectifs ne sont pas encore atteints, même [9] Beaumont E, Patient R, Hourioux C, Dimier-Poisson I, Roingeard P.
si le vaccin est intégré, à ce jour, dans le programme vaccinal de Chimeric hepatitis B virus/hepatitis C virus enveloppe proteins elicit
plus de 180 pays et si plus d’un billion de doses de vaccin VHB broadly neutralizing antibodies and constitute a potential bivalent
ont été administrées. prophylactic vaccine. Hepatology 2013;57:1303–13.
L’ambition de l’OMS est d’éliminer à l’horizon 2030 les hépa- [10] Denis F, Dubois F, Alain S, Siegrist CA. Immunothérapie passive et
tites virales, de faire bénéficier d’ici là 90 % des nourrissons de la vaccination contre l’hépatite B. In: Denis F, Trepo C, editors. Virus
vaccination et de prévenir 90 % de la transmission mère-enfant du
des hépatites B et delta. Paris: Elsevier; 2004. p. 155-98.
[11] Harrison TJ, Dusheiko GM, Zuckerman AJ. Hepatitis virus. In:
VHB, tout en prenant en compte les échecs de cette prévention [55] .
Zuckerman AJ, Banatvala JE, Pattison JR, Griffiths PD, Schoub BD,
La France, où est né le premier vaccin mondial contre
editors. Principles and practise of clinical virology. Chichester: John
l’hépatite B, a pris du retard et n’atteint pas encore les taux
Wiley and Sons; 2001. p. 199-247.
de couverture que l’on pourrait attendre (supérieurs à 90 % des
[12] Mancini-Bourgine M, Michel ML. Traitement des infections chro-
nourrissons et des adolescents). Ce retard est dû à des polé-
niques dues au virus de l’hépatite B par vaccination thérapeutique.
miques portant sur la tolérance du vaccin, polémiques le plus Therapie 2005;60:257–65.
souvent hexagonales. Une conséquence de ces polémiques a été [13] Banatvala J, Van Damme P, Oehen S. Lifelong protection against
une diminution spectaculaire du taux de vaccination, malheu- hepatitis B: the role of vaccine immunogenicity in immune memory.
reusement associée à un fort rebond de l’infection par le VHB Vaccine 2001;19:877–85.
démontré lors d’une étude récente au sein des cohortes de nais- [14] Boland GJ, de Gast GC, Italiander E. Long term immunity to hepati-
sance post-1991 (Fig. 10) [56] . Le Plan national de lutte contre les tis B infection after vaccination with recombinant hepatitis B vaccine.
hépatites 2009–2012 prévoyait dans la poursuite des actions enga- Hepatology 1995;22:325–31.
gées depuis 2005, de renforcer les actions de prévention ciblées [15] Calendrier des vaccinations et recommandations vaccinales 2016.
selon les populations concernées : personnes exposées aux risques http://social-sante.gouv.fr/IMG/pdf/calendrier vaccinal 2016.pdf.
sexuels, usagers de drogues consultant dans les centres de soins, [16] Loulergue P, Fonteneau L, Armengaud JB, Momcilovic S, Levy-
d’accompagnement et de prévention en addictologie, personnes Bruhl D, Launay O, et al. Vaccine coverage of healthcare students in
originaires de pays de moyenne et forte endémie, professionnels hospitals of the Paris region in 2009: The study vax survey. Vaccine
de santé, femmes enceintes et nouveau-nés issus de mères infec- 2013;31:2835–8.
tées par le VHB, population carcérale. [17] Denis F, Cohen R, Martinot A, Stahl JP, Lery T, Le Danvic M, et al.
Afin de lutter efficacement contre l’infection par le VHB, deux Evolution of hepatitis B vaccine coverage rates in France between
actions majeures de santé publique doivent être promues en 2008 and 2011. Med Mal Infect 2013;43:272–8.
France : augmenter la couverture vaccinale et améliorer les pra- [18] Stahl JP, Gaudelus J, Denis F, Cohen R, Lepetit H, Martinot A. Hepa-
tiques de dépistage de l’hépatite B avec recherche de l’Ag HBs titis B vaccination and adolescents: a lost generation. Med Mal Infect
chez les personnes susceptibles d’avoir été exposées à ce virus, 2016;46:1–3.

12 EMC - Hépatologie

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F. Denis (franalph.denis@orange.fr).
Service de bactériologie-virologie-hygiène, CHU Dupuytren, 2, avenue Martin-Luther-King, 87042 Limoges, France.
P. Roingeard.
Service de biologie cellulaire, CHU Bretonneau, 10, boulevard Tonnelé, 37032 Tours, France.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Denis F, Roingeard P. Vaccination contre l’hépatite B. EMC - Hépatologie 2017;12(4):1-14 [Article
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