7-005-A-28

Régénération hépatique
T. Tordjmann

Le foie est un organe quiescent. Il est cependant capable de maintenir sa masse fonctionnelle non seule-
ment en situation d’homéostasie, mais aussi à la suite d’une destruction (toxique, médicamenteuse, virale,
auto-immune, etc.) ou d’une résection (hépatectomie) partielle. Les mécanismes par lesquels s’opère une
telle régulation de la masse du foie ont surtout été étudiés chez les rongeurs, mais sont mis en jeu au cours
des hépatopathies aiguës et chroniques chez l’homme. En situation homéostatique, les mécanismes du
renouvellement hépatocytaire physiologique restent discutés. Des compartiments hépatocytaires (péripor-
tal et/ou périveineux) seraient à l’origine de ce renouvellement du lobule hépatique, essentiellement sous
le contrôle du statut métabolique de l’organisme. Dans un foie initialement normal, après hépatectomie
des deux tiers ou après lésion parenchymateuse modérée, modèles expérimentaux les plus utilisés, le foie
restaure sa masse tissulaire fonctionnelle en sept à dix jours chez le rat ou la souris, plus lentement chez
l’homme. Les mécanismes de cette croissance compensatrice impliquent à la fois une hyperplasie et une
hypertrophie hépatocytaires, associées à la prolifération plus tardive des autres types cellulaires du foie.
Dans un foie préalablement pathologique (hépatopathie chronique) ou en cas de lésions hépatocytaires
massives (hépatites fulminantes), la contribution d’un compartiment de cellules progénitrices hépatiques
« bipotentes » à la restauration des populations hépatocytaires et cholangiocytaires demeure discutée.
Ces processus de régénération sont contrôlés par un ensemble de cytokines, facteurs de croissance et
régulateurs métaboliques, qui contribuent à un vaste réseau d’interactions cellulaires impliquant tous
les types cellulaires du foie ainsi que l’ensemble de l’organisme. Les hépatopathies aiguës ou chroniques
étant caractérisées par l’association de processus inflammatoires et de fibrose, mais aussi par un degré
variable de régénération tissulaire, l’étude des mécanismes de la régénération apparaît indispensable à
la compréhension de la physiopathologie hépatique et au traitement des maladies du foie.
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Mots-clés : Foie ; Régénération ; Plasticité cellulaire ; Interactions cellulaires

Plan  Introduction
■ Introduction 1 Les processus de régénération tissulaire sont extrêmement
■ Renouvellement cellulaire normal dans le foie : maintien répandus dans le règne animal, depuis les plus anciens méta-
physiologique de la masse hépatique 2 zoaires (comme l’hydre et la planaire) jusqu’aux vertébrés, dont
Différents courants hépatocytaires 2 les champions sont sans conteste les amphibiens de la famille
Déterminants régulateurs de la masse du foie 2 de la salamandre. Cependant, ces capacités de régénération ont
■
été progressivement perdues au cours de l’évolution du vivant,
Régénération ou croissance compensatrice du foie 3
au profit des processus de cicatrisation et de fibrogenèse qui, chez
Physiologie de la régénération du foie : le paradigme
les mammifères, sont devenus prédominants. Chez l’hydre, méta-
de l’hépatectomie partielle 3
zoaire très ancien, la régénération est centrée sur le remodelage
Différents modèles expérimentaux 3
tissulaire grâce à un réservoir de cellules souches ; chez la pla-
Hypertrophie/hyperplasie hépatocytaire 3
naire et les amphibiens, la régénération passe par la constitution
Aspects cellulaires 4
d’un « blastème », bourgeon qui se forme soit par dédifférencia-
■ Phases classiques de la régénération du foie 4 tion des cellules du tissu lésé, soit par recrutement de cellules
Réseau cytokinique 4 souches constitutives ; enfin, chez les mammifères, la régéné-
Réseau des facteurs de croissance 4 ration implique la réentrée dans le cycle cellulaire de cellules
Réseau métabolique 5 différenciées – avec comme prototype la régénération du foie –
Expression génique au cours de la régénération 5 et la mobilisation de cellules souches essentiellement dans les tis-
Interactions cellulaires au cours de la régénération du foie 5 sus à renouvellement rapide. Les cellules différenciées peuvent
Régulation négative : arrêt de la croissance hépatique 5 également se « transdifférencier », c’est-à-dire se transformer en
■ Plasticité cellulaire, cellules souches et régénération du foie 5 un autre type cellulaire. Ces différents types de plasticité cellu-
■ Régénération du foie et pathologie 5 laire peuvent, à des degrés divers et en fonction de la situation
physiopathologique ou du modèle expérimental, contribuer à la
régénération du foie.

EMC - Hépatologie 1
Volume 14 > n◦ 1 > janvier 2019
http://dx.doi.org/10.1016/S1155-1976(17)80062-0

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7-005-A-28  Régénération hépatique
Acides biliaires
… …
Voie « Hippo »
Autosurveillance CH
de la masse du foie CB
VP AH
Hépatocytes
Capillaires
? sinusoïdes
CB Canalicule
biliaire
VP
AH Structure/fonctions
VCL
hépatiques
Courant centripète
 Renouvellement cellulaire
normal dans le foie : maintien
physiologique de la masse
hépatique
Une des questions centrales, sous-tendant beaucoup d’autres
problématiques dans le contexte de la régénération du foie, est
celle de l’« hépatostat », c’est-à-dire des mécanismes physiolo-
giques régulant la masse du foie en situation d’homéostasie.
Il est notoire que cette masse est étroitement dépendante de
celle de l’organisme, avec un ratio poids du foie/poids du corps
très précisément maintenu autour de 3 à 5 % selon les espèces.
Contrairement aux tissus à renouvellement cellulaire rapide
(peau, muqueuse digestive, tissu sanguin), le foie est un organe dit
« quiescent » sur le plan du cycle cellulaire, c’est-à-dire qu’en situa-
tion d’homéostasie, la grande majorité des hépatocytes se trouve
en phase G0 du cycle cellulaire. Seule une très petite proportion
d’hépatocytes (un pour 103 à 105 cellules) entre donc dans le cycle
cellulaire de façon physiologique dans le foie normal, contras-
tant avec l’énorme capacité de régénération après lésion tissulaire.
Quels sont les mécanismes qui maintiennent si précisément la
masse hépatique en situation homéostatique ? Des hypothèses ont
été émises, controversées ou infirmées, mais aucune explication
définitive n’est encore disponible.
Différents courants hépatocytaires
Une série d’articles a été publiée dans les années 1980 [1] , étayant
l’hypothèse selon laquelle les hépatocytes ainsi que l’ensemble
des cellules du sinusoïde, migraient le long de l’axe porto-centro-
lobulaire. Selon cette théorie dite du « streaming liver », les
hépatocytes « naissaient » en zone périportale pour « mourir »,
après environ un an de migration, en zone périveineuse. Bien
que séduisante et expérimentalement validée chez le rat, cette
théorie demeure très controversée, en particulier par des travaux
effectués chez la souris [2] . Des travaux plus récents indiquent
l’existence d’un « courant hépatocytaire » lent depuis la région
centrolobulaire vers le reste du lobule hépatique chez la souris,
c’est-à-dire dans la direction opposée à celle du courant pré-
cédemment décrit. Selon cette étude, une niche d’hépatocytes
centrolobulaires aux capacités prolifératives accrues, maintenue
grâce à des facteurs sécrétés par les cellules endothéliales de la
veine centrolobulaire, permettrait au moins en partie le renou-
vellement hépatocytaire [3] . Une autre étude récente rapporte
2 EMC - Hépatologie
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Figure 1. Renouvellement hépatocytaire phy-
siologique. Autosurveillance de la masse du foie.
Représentation schématique d’un fragment de
Glucose
lobule hépatique. Une seule travée hépatocytaire
est détaillée. Le renouvellement hépatocytaire
physiologique pourrait se faire depuis la zone
périportale (très discuté) ou depuis la zone
périveineuse (travaux très récents). Les facteurs
d’autosurveillance de la masse tissulaire hépatique
VCL ne sont pas tous déterminés ; les acides biliaires,
le glucose et la voie Hippo sont représentés. VP :
veine porte ; CB : canal biliaire ; AH : artère
hépatique ; CH : canal de Herring ; VCL : veine
centrolobulaire.
VCL
CB
VP
AH
Courant centrifuge
l’existence d’un groupe d’hépatocytes périportaux capables éga-
lement de contribuer à une partie du renouvellement cellulaire
dans le lobule hépatique, dans des conditions de régénération [4] .
Cependant, bien que sophistiquées et instructives, ces études ne
déterminent pas les mécanismes d’amont contribuant au main-
tien physiologique de la masse du foie qui serait étroitement lié à
l’intégrité de la structure et/ou des fonctions hépatiques (Fig. 1).
Déterminants régulateurs de la masse du foie
Sans qu’une vision définitive n’émerge, certaines voies ou fac-
teurs majeurs peuvent être distingués (Fig. 1).
Acides biliaires
Bien qu’en situation d’homéostasie les acides biliaires (AB) aient
classiquement un spectre d’action physiologique confiné au cycle
entérohépatique, ils sont décrits depuis quelques années comme
de véritables hormones pouvant se lier à des récepteurs distribués
largement dans l’organisme. De sorte que les AB régulent un très
grand nombre de fonctions cellulaires ou tissulaires, dépassant
très largement le cadre de leur activité historique de solubilisation
des lipides [5] . En particulier, des travaux récents ont rapporté un
rôle central des AB dans la régulation physiologique de la masse
hépatique [6] . Sur la base de cette étude, une corrélation est pro-
posée entre la taille du pool d’AB et la masse du foie. Plus ce pool
est de petite taille, plus la masse du foie est réduite. Au contraire,
si le pool d’AB grandit, la masse hépatique augmente. La taille du
pool d’AB refléterait la masse hépatocytaire fonctionnelle et serait
un signal indiquant à l’organisme et/ou au foie la nécessité d’une
adaptation (réduction ou augmentation) de cette masse, par des
mécanismes encore mal cernés.
Glucose
Dans le même ordre d’idée, eu égard à la position centrale occu-
pée par le foie dans la régulation de la glycémie, la diminution de
celle-ci après hépatectomie partielle (HP) a été rapportée comme
étant également un signal pour le foie indiquant la nécessité de
restaurer une masse hépatocytaire fonctionnelle [7] . Le glucose
sanguin pourrait donc contribuer, avec d’autres facteurs produits
par l’hépatocyte, à une « autosurveillance fonctionnelle » de la
masse hépatique, par rétrocontrôle (Fig. 1).
Voie de signalisation « Hippo »
Cette voie de signalisation complexe est centrale dans le main-
tien de la quiescence hépatocytaire, par le contrôle qu’elle exerce

sur le cycle cellulaire et l’apoptose. L’inactivation de la voie
dans le foie résulte en une hyperplasie hépatocytaire majeure,
une dédifférenciation cellulaire associée à une tumorigenèse. Au
contraire, l’activation de la voie Hippo est associée au maintien
homéostatique de la masse tissulaire hépatique, et sa suracti-
vation à une hypoplasie du foie [8] . Les facteurs déterminant
l’activation/l’inactivation de la voie Hippo sont incomplètement
connus, mais sont étroitement liés aux régulateurs de la polarité,
de l’adhésion et de la densité cellulaires, ainsi qu’aux phénomènes
de mécano-transduction appliqués sur l’architecture épithéliale.
Ainsi toute rupture dans l’architecture du foie pourrait être sui-
vie d’une inactivation de la voie Hippo avec ses conséquences
sur le rétablissement d’une masse (et d’une architecture) tissulaire
normale.
 Régénération ou croissance
compensatrice du foie
Physiologie de la régénération du foie :
le paradigme de l’hépatectomie partielle
Après HP des deux tiers, modèle expérimental classiquement
utilisé chez le rongeur (rat, souris), une série d’événements
physiologiques majeurs surviennent. Ces événements, en parti-
culier très précoces, se situent en amont des très nombreuses
cascades moléculaires dont le déclenchement est décrit après
HP [9, 10] . Schématiquement, il faut envisager, d’une part, les consé-
quences de la perte parenchymateuse et, d’autre part, celles de
l’hyperstimulation du foie restant. La perte de tissu se traduit par
un hypofonctionnement du foie restant, c’est-à-dire en particulier
par une réduction des capacités de production, de captation et de
métabolisation. De façon exemplaire, l’hypoglycémie transitoire
qui survient dans les heures suivant l’HP résulte d’un déficit de
production de glucose par le foie restant, et constitue un stimulus
pour la régénération hépatocytaire [7, 11] . La réduction parenchy-
mateuse est également suivie par l’élévation des concentrations
systémiques de nombreuses substances habituellement captées ou
dégradées par le foie, comme par exemple les acides biliaires [12]
et certains facteurs de croissance qui occupent des places impor-
tantes parmi les régulateurs de la régénération [13, 14] (cf. infra).
L’hyperstimulation du foie restant est au moins de deux ordres :
métabolique et hémodynamique. La surcharge métabolique du
foie restant est particulièrement documentée pour les lipides,
puisqu’une stéatose massive se développe rapidement après HP
et constitue une étape cruciale pour la régénération [15] . Il existe
également un afflux portal excessif d’endotoxines bactériennes
d’origine intestinale (lipopolysaccharide [LPS]) vers le foie restant,
dont le rôle stimulant la régénération a été bien décrit [16, 17] . Sur le
plan hémodynamique, une des premières conséquences de l’HP
est la survenue immédiate d’une hyperpression portale, liée à la
réduction du lit vasculaire hépatique sans diminution du débit
sanguin portal. Cette hyperpression a été décrite chez le rat, la
souris, l’homme [18] , et ses conséquences sur la régénération ne
sont pas complètement déterminées. Les forces de cisaillement
(shear stress) intrasinusoïdales sont des stimuli pour la libération
intrahépatique de différents médiateurs, comme l’oxyde nitrique
(NO) [19] et l’adénosine triphosphate (ATP) [18] , qui peuvent avoir
un impact régulateur sur la régénération (cf. infra).
Différents modèles expérimentaux
Classiquement, la régénération hépatique est étudiée chez le
rongeur (rat, souris) après HP des deux tiers ou à la suite d’une
atteinte toxique aiguë du foie induite par le tétrachlorure de car-
bone (CCl4) [20, 21] . Chez le rat et la souris, la résection des lobes
latéral gauche et médian correspond à une ablation d’environ
deux tiers de la masse hépatique et entraîne la croissance compen-
satrice des deux lobes restants, aboutissant à la restauration totale
de la masse initiale du foie en sept à dix jours [22, 23] . La grande
majorité des données disponibles dans la littérature concernant
la régénération du foie a été générée par ce modèle expérimental.
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Régénération hépatique  7-005-A-28
Des modèles d’HP de plus des deux tiers (jusqu’à 90 %) ont été
rapportés chez le rat ou la souris mais beaucoup moins de don-
nées sont disponibles, en particulier sur le plan des mécanismes
de régénération impliqués.
L’initiation de la régénération hépatique est déterminée très
précisément par le moment de l’HP alors que, dans le modèle
d’atteinte hépatotoxique, le début de la régénération est progres-
sif et plus difficile à définir [20] . En effet, le CCl4 entraîne une
nécrose essentiellement des hépatocytes centrolobulaires et, à un
moindre degré, une atteinte des cellules biliaires (canaux de gros
calibre), associées à un infiltrat inflammatoire. Ces dommages
hépatiques entraînent principalement la prolifération des hépato-
cytes et des cholangiocytes. L’intoxication par le CCl4 constitue
donc un modèle très inflammatoire, comme les autres modèles
« toxiques » (acétaminophène, équivalent d’une intoxication au
paracétamol), par rapport à l’HP. Certains modèles ciblent plus les
cholangiocytes, par l’utilisation de médicaments entraînant leur
nécrose suivie de leur régénération [20, 24] , avec éventuelle réaction
ductulaire et fibrose [21] . D’autres modèles permettent l’étude de la
régénération en situation d’incapacité des hépatocytes à se divi-
ser, de façon à analyser l’implication de progéniteurs hépatiques
(cf. infra) [25] .
Hypertrophie/hyperplasie hépatocytaire
La capacité exceptionnelle du foie à restaurer sa masse à la suite
d’une ablation ou d’une destruction partielle ne correspond pas à
la repousse de la partie réséquée (« régénération » à proprement
parler) mais à une hypertrophie compensatrice du ou des lobes
résiduels. Il était communément admis que cette hypertrophie
de l’organe coïncide avec une hyperplasie intéressant les diffé-
rents types cellulaires du foie [17, 26, 27] . Cependant, ce dogme a été
plus récemment nuancé, en particulier par des travaux qui réexa-
minent l’impact respectif de l’hypertrophie et de l’hyperplasie
hépatocytaires au cours de la régénération [28, 29] .
Il est connu, depuis les travaux pionniers de Nancy Bucher,
que la réponse régénérative du foie en termes de synthèse d’acide
désoxyribonucléique (ADN) est proportionnelle à la quantité de
foie réséquée [26] . Ainsi après hépatectomies croissantes de 8 à
68 %, le nombre d’hépatocytes entrant en phase de synthèse
d’ADN augmente en proportions [26] . Il a également bien été décrit
chez le rat en conditions dans lesquelles toute division cellulaire
(hépatocytes, cellules souches) était inhibée, que la restauration
de la masse du foie après HP des deux tiers était maintenue sans
entrée dans le cycle cellulaire, grâce à une hypertrophie hépatocy-
taire [30] . Ce type de compensation hypertrophique en l’absence
d’hyperplasie a également été rapporté chez la souris [31] . Sur la
base de travaux plus récents, l’hypertrophie hépatocytaire n’est
plus considérée comme un mode alternatif de croissance compen-
satrice, mais comme un phénomène intégré à part entière dans le
processus physiologique de régénération du foie [28, 29, 32] . Il appa-
raît en effet qu’après HP la division hépatocytaire ne puisse pas,
à elle seule, rendre compte de la restauration de la masse hépa-
tique : elle s’associe à l’hypertrophie cellulaire. Les contributions
respectives des deux phénomènes – hypertrophie et hyperplasie –
sont d’amplitudes différentes en fonction de la quantité de foie
réséquée. Ainsi une HP de 30 % est suivie d’une entrée dans le
cycle cellulaire (phase S) concernant une très faible proportion
d’hépatocytes périportaux [26, 28] , la division cellulaire complète
étant très rarement détectable [28] . Par ailleurs, la taille des hépato-
cytes augmente significativement (d’un facteur 1,4 en sept jours)
après HP de 30 %, ce qui correspond à l’amplitude d’augmentation
de la masse du foie. Dans ce modèle (HP des 30 %), la restauration
de la masse hépatique apparaît par conséquent entièrement résul-
ter d’une hypertrophie hépatocytaire. Après HP des deux tiers, une
large proportion d’hépatocytes entre en phase S bien que seule une
minorité d’entre eux achève son cycle cellulaire [28] . Par ailleurs,
le volume hépatocytaire augmente rapidement après HP des deux
tiers, d’un facteur 1,5 à 2. Par conséquent, dans ce modèle (HP des
deux tiers), la restauration de la masse du foie est seulement pour
partie le résultat d’une hyperplasie hépatocytaire, mais également
celui d’une hypertrophie cellulaire dont les mécanismes ne sont
pas entièrement déterminés.
3
7-005-A-28  Régénération hépatique
Facteurs de croissance
Cytokines
Facteurs métaboliques
Minutes Heures Jours
Heures Jours Semaines - Mois
HP « Priming » « Progression » « Arrêt »
Figure 2. Phases et réseaux régulateurs de la régénération du foie.
Représentation schématique des différentes phases de la régénération du
foie. Intrication des réseaux cytokiniques, des facteurs de croissance et des
facteurs métaboliques. HP : hépatectomie partielle.
Aspects cellulaires
Les hépatocytes sont les premières cellules à rentrer dans le cycle
de division cellulaire au cours de la régénération. Chez le rat,
la synthèse d’ADN hépatocytaire débute 15 heures après HP et
atteint à la 24e heure un premier maximum de grande amplitude,
puis un deuxième pic moins ample à la 48e heure. Cette ciné-
tique est retardée d’environ 12 heures chez la souris par rapport
au rat. L’hépatocyte se divise ensuite une à deux fois (1,66 fois en
moyenne). Il s’agit donc d’une entrée relativement synchrone en
phase S, cependant, les premiers hépatocytes à rentrer en phase S
se situent dans la zone périportale, la vague d’entrée dans le cycle
cellulaire se poursuivant ensuite en quelques heures vers la zone
périveineuse [33, 34] . Par rapport aux hépatocytes, cette cinétique
est retardée de 12 à 24 heures dans les cellules étoilées, les cellules
de Kupffer et les cholangiocytes, et de 72 heures dans les cellules
endothéliales sinusoïdales [27] .
La régénération du foie est généralement plus lente chez les
animaux de taille plus importante. Chez l’homme, après HP de
50 %, le foie récupère environ 70 % de sa taille normale en
trois mois [35] . Des données ont été rapportées indiquant une
autonomie hépatocytaire concernant l’entrée dans le cycle cellu-
laire après hépatectomie, dont la cinétique serait déterminée par
l’espèce [36] .
 Phases classiques
de la régénération du foie
Les travaux de Nelson Fausto ont permis de conceptualiser la
chronologie de la régénération du foie en plusieurs phases succes-
sives [37] : la phase initiale, dite de priming, suivie de la phase de
croissance puis de la phase d’arrêt. Par la suite, les notions moins
rigides de réseaux ont été mises en avant [17] : le réseau le plus pré-
coce est celui des cytokines, acteurs essentiels du priming ; le réseau
des facteurs de croissance, essentiels pour la progression hépato-
cytaire dans le cycle cellulaire ; et le réseau métabolique, dont
les composants sont beaucoup moins bien identifiés (cf. infra).
Ces classifications chronologiques n’excluent pas que les diffé-
rentes phases puissent s’intriquer (Fig. 2). En particulier, la phase
métabolique peut débuter très rapidement (minutes, heures) après
l’HP, pendant la phase de priming, et s’étendre parallèlement
à la phase de progression. Il est de plus possible que certains
acteurs très précoces de la phase métabolique contribuent au
priming hépatocytaire. Enfin, les cytokines interagissent avec le
réseau des facteurs de croissance, en particulier en déclenchant
leur activation protéolytique [38] ou la dégradation de la matrice
extracellulaire au sein de laquelle ces facteurs sont séquestrés (cf.
infra) [39, 40] .
Réseau cytokinique
Le priming [41] est une étape indispensable aux hépatocytes pour
acquérir la capacité à proliférer (passage de la phase G0 à la phase
G1 du cycle cellulaire). En effet, bien que les facteurs de crois-
sance tels que l’hepatocyte growth factor (HGF), l’epidermal growth
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factor (EGF) et le transforming growth factor (TGF)-␣ induisent une
synthèse d’ADN significative dans les hépatocytes en culture, la
perfusion portale de ces facteurs n’induit une synthèse d’ADN que
dans une faible minorité d’hépatocytes (< 10 %) chez le rat. Il
est admis que ce priming hépatocytaire est essentiellement dépen-
dant du réseau de cytokines mis en jeu dans les minutes et heures
suivant l’HP [17, 37] . Ainsi la perfusion hépatique de tumor necrosis
factor (TNF)-␣, préalable à celle des facteurs de croissance, permet
l’entrée d’une proportion plus importante d’hépatocytes (40 %)
dans le cycle cellulaire [42] . Dans les heures suivant l’HP, les acides
ribonucléiques messagers (ARNm) (dans le foie) ainsi que les
concentrations plasmatiques des cytokines, en particulier TNF-␣
et interleukine (IL)-6, augmentent séquentiellement [37, 43, 44] , et les
facteurs de transcription classiquement liés à ces cytokines, nuclear
factor kappa B (NF-␬B), signal transducer and activator of transcrip-
tion 3 (STAT3), sont activés dans le foie [45, 46] . L’utilisation de souris
KO pour ces cytokines ou pour leurs récepteurs a permis de déter-
miner les rôles, non seulement promitogénique mais également
hépatoprotecteur de ce réseau cytokinique [14, 17, 47–50] . Le réseau de
cytokines comprend d’autres membres dont l’impact majeur sur
les étapes initiales de la régénération est également rapporté [10, 14] .
Il est important de noter que l’excès de sécrétion de ces cytokines
peut être délétère pour le déroulement normal de la régénération,
comme rapporté dans plusieurs modèles murins [51–54] .
Les facteurs d’amont déclenchant la mise en jeu de ce
réseau de cytokines impliqueraient notamment les endotoxines
bactériennes d’origine intestinale (LPS), ainsi que le système
immunitaire inné. Après HP, le LPS dont la concentration portale
serait augmentée, entraînerait l’activation des cellules de Kupf-
fer [16] et la libération de TNF␣, celui-ci déclenchant une sécrétion
autocrine d’IL-6 [9, 14] , ces deux cytokines exerçant leur impact pro-
mitogénique et protecteur sur l’hépatocyte. Le rôle des récepteurs
du LPS (toll like receptors) a été particulièrement étudié après HP,
fournissant des résultats contradictoires et ne permettant pas de
déterminer précisément la signalisation par les endotoxines dans
les cellules de Kupffer [55, 56] . En dehors de cette voie, les facteurs
du complément [57] , les contacts avec les polynucléaires neutro-
philes recrutés dans le sinusoïde [58] , les lymphotoxines ␣ et ␤ [59] ,
la sérotonine libérée par les plaquettes (également recrutées dans
le sinusoïde) [60] , le NO et l’ATP extracellulaire libérés immédiate-
ment après HP suite au stress mécanique (hyperpression portale,
voir plus haut) [18, 19, 61] , sont autant de facteurs impliqués dans le
priming hépatocytaire.
Réseau des facteurs de croissance
Les facteurs de croissance qui contribuent à la régénération
après HP sont très nombreux, les principaux étant l’HGF, l’EGF
et le TGF-␣ [10, 14] . L’HGF, produit par les cellules non parenchy-
mateuses du foie (en particulier les cellules étoilées), est un des
plus puissants mitogènes pour les hépatocytes en culture primaire.
Après HP, la concentration plasmatique d’HGF augmente forte-
ment et présente un maximum entre 12 et 18 heures coïncidant
avec le début de l’entrée des hépatocytes en phase S chez le rat [62] .
Il est admis que ce pic de concentration plasmatique est la consé-
quence de la dégradation de la matrice extracellulaire survenant
très précocement après HP, permettant de libérer dans le microen-
vironnement hépatocytaire les facteurs de croissance (dont l’HGF)
séquestrés par cette matrice. Cette dégradation protéolytique se
fait par l’activation de certaines métalloprotéases immédiatement
après HP, permettant à la fois la lyse matricielle et la maturation
du pro-HGF en HGF [63, 64] . Différents travaux visant à éteindre le
gène de l’HGF ou de son récepteur (cMet) ont montré que la mise
en jeu de cette voie est cruciale à la fois pour l’entrée et la pro-
gression des hépatocytes dans le cycle cellulaire mais aussi pour
la survie hépatocytaire [65, 66] .
Le récepteur de l’EGF (EGFR) peut être activé par l’EGF mais
aussi par de nombreux autres ligands dont l’expression est aug-
mentée précocement après HP et qui ont un impact positif et
parfois redondant sur la régénération du foie [67–69] . Les récepteurs
EGFR et cMET sont rapidement activés (phosphorylés) par leurs
ligands dans l’heure suivant l’HP [70] et pourraient constituer les
piliers essentiels de la réponse régénérative du foie après HP [71] .

En effet, les souris déficientes pour cMET et dont l’EGFR est inhibé
par un traitement pharmacologique, présentent une suppression
de la réponse régénérative associée à une insuffisance hépatique
et une atrophie parenchymateuse [71] .
Réseau métabolique
La réduction du parenchyme hépatique fonctionnel impose au
foie restant une demande métabolique accrue qui est considérée
comme un des facteurs déclenchants essentiels de la régénéra-
tion (cf. supra). Les « senseurs » hépatocytaires de cette demande
métabolique, bien qu’incomplètement déterminés, couplent la
réponse régénérative au statut énergétique [72] . Par ailleurs, des
événements métaboliques majeurs surviennent très rapidement
après HP au sein des hépatocytes restants. En particulier, dès les
premières minutes et heures suivant l’HP, l’hépatocyte réduit ses
stocks d’ATP [18] et de glycogène intracellulaires [7] , et se surcharge
en acides biliaires [12, 54] et en triglycérides [15] . Ces modifica-
tions profondes et rapides du contenu hépatocytaire permettent
notamment de réguler la glycémie après HP [7] , de préparer la divi-
sion cellulaire consommatrice en lipides pour la fabrication de
membrane [73] , et de déclencher des réponses adaptatives cruciales
à la fois pour la protection et la prolifération hépatocytaires [54, 74] .
Expression génique au cours
de la régénération
Une quantité importante de gènes (de plusieurs centaines à
plusieurs milliers selon les travaux) est modifiée après HP [75] .
Ces gènes ont été initialement classés en trois groupes selon
leur cinétique d’activation après HP : les gènes immédiats pré-
coces, incluant les proto-oncogènes tels que c-jun, c-fos et c-myc,
très rapidement activés (minutes et première heure), de façon
indépendante de la synthèse protéique ; les gènes précoces
retardés, dont l’activation est dépendante de la synthèse pro-
téique ; le troisième groupe, exprimé plus tardivement, comprend
l’ensemble des gènes du cycle cellulaire tels que les cyclines et
leurs kinases associées [37, 76, 77] . Les mécanismes initiant la régé-
nération hépatique se caractérisent notamment par l’activation
post-traductionnelle très précoce de facteurs de transcription.
Parmi ces facteurs, trois complexes principaux ont été décrits :
NF-␬B, STAT3 et CCAAT enhancer binding protein-β (C/EBP␤) activés
respectivement à partir de 30 minutes, une heure et trois heures
après HP [46, 78] . L’induction de NF-␬B et STAT3 est importante
pour l’initiation de la prolifération et la protection hépatocytaires
au cours de la régénération [50] . C/EBP␤ est plutôt impliqué dans
la régulation et le maintien de certaines fonctions métaboliques,
notamment le métabolisme glucidique après HP [78] .
Interactions cellulaires au cours
de la régénération du foie
La régénération est un processus par excellence intégré, c’est-
à-dire que tous les types cellulaires hépatiques y participent,
en particulier les cellules endothéliales [79] et étoilées [80] dont
l’implication cruciale a été rapportée. L’ensemble de l’organisme
(cellules sanguines circulantes, glandes endocrines, système ner-
veux) contribue également à la régénération. De multiples
interactions cellulaires, notamment de nature autocrine, para-
crine ou endocrine sont à l’œuvre et constituent un réseau très
complexe de régulation dont la description détaillée ne peut être
envisagée dans cet article, excepté certains éléments essentiels
déjà présentés (cf. supra), comme les cytokines, les facteurs de
croissance et autres comitogènes.
Régulation négative : arrêt de la croissance
hépatique
Les mécanismes permettant à la régénération de stopper lorsque
l’organe a récupéré sa masse initiale sont moins bien connus que
ceux de la régulation positive de la croissance hépatique. Certains
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Régénération hépatique  7-005-A-28
facteurs classiques ont cependant été identifiés, comme le TGF-␤
et la famille des activines [17] . Plus récemment, d’autres facteurs, y
compris C/EBP␤ [81] ainsi que la voie Hippo [82, 83] , ont été proposés
comme régulateurs de l’arrêt de la régénération.
 Plasticité cellulaire, cellules
souches et régénération du foie
Contrairement à ce qui est connu dans les tissus à renouvelle-
ment cellulaire rapide, l’existence d’un compartiment de cellules
souches hépatiques bien identifié fait encore l’objet de débats.
Il est admis communément que, dans un foie initialement nor-
mal, après HP des deux tiers ou suite à des lésions modérées
(intoxication au CCl4 chez le rongeur notamment, hépatites
médicamenteuses ou virales peu sévères chez l’homme), la régéné-
ration intéresse les cellules matures différenciées (essentiellement
hépatocytes et cholangiocytes restants) qui, par une combinaison
d’hypertrophie (hépatocytaire) et d’hyperplasie compensatrices,
contribuent à la restauration d’une masse tissulaire fonction-
nelle. Ce dogme admet cependant quelques nuances puisque
l’intervention de progéniteurs hépatiques a été rapportée après
HP des deux tiers chez la souris [84–86] . Pour les cellules non paren-
chymateuses du foie (cellules endothéliales, cellules de Kupffer),
leur renouvellement après HP des deux tiers se ferait pour par-
tie grâce au recrutement de cellules d’origine médullaire [10] . Il
est également admis qu’en situation de destruction hépatocytaire
massive, comme observé au cours des hépatites fulminantes chez
l’homme ou comme reproduit dans certains modèles expérimen-
taux chez la souris [25] , la restauration de la masse hépatocytaire
est réalisée grâce à un compartiment intrahépatique de cellules
progénitrices, situées dans la région péribiliaire des canaux de
Herring. Ces canaux constituent la structure de transition entre
canalicules biliaires et canaux biliaires, et seraient constitués de
cellules « bipotentielles » capables, en situation de lésion hépato-
cytaire massive, de proliférer et de se différencier en hépatocytes
et cholangiocytes [87] (Fig. 3). Des travaux plus récents réalisés chez
la souris viennent complexifier cette vision et mettent en avant
la remarquable plasticité cellulaire, en particulier hépatocytaire,
à l’œuvre au cours des processus de régénération du foie. Ainsi,
en cas de lésions biliaires massives, l’hépatocyte serait capable
d’une reprogrammation vers une différenciation cholangiocy-
taire [88] ; inversement, en situation de perte hépatocytaire totale
ou de sénescence cellulaire (comme observée au cours des lésions
chroniques du foie), le compartiment biliaire serait capable de
contribuer à la régénération hépatocytaire (Fig. 3), suggérant que
l’implication des progéniteurs hépatiques pourrait être marginale,
y compris dans les situations de perte cellulaire massive [89–92] .
Bien que l’extrême plasticité de l’arbre biliaire au cours des pro-
cessus de réparation du foie soit admise, les débats restent actifs
concernant le fait que le microenvironnement biliaire constitue-
rait une source de cellules bipotentielles ou bien une niche pour
leur développement/prolifération en contexte de lésions hépa-
tiques sévères [93, 94] .
 Régénération
du foie et pathologie
Chez l’homme, les hépatites aiguës sévères, ainsi que les hépa-
tectomies partielles amputant une proportion significative du
parenchyme (contexte carcinologique ou transplantations à partir
de donneurs vivants), sont suivies d’une période de régénéra-
tion dont l’étude est fortement limitée par d’évidentes contraintes
éthiques et techniques. Les données disponibles, essentiellement
morphométriques, suggèrent que la cinétique de régénération du
foie est plus lente chez l’homme que chez les rongeurs.
En dépit des très grandes capacités régénératives du foie,
les situations cliniques d’insuffisance hépatique aiguë et
d’hépatopathie chronique sévères peuvent être associées à un
débordement de ces capacités et conduire à une décompensa-
tion clinique grevée de morbidité et de mortalité significatives [21] .
5
7-005-A-28  Régénération hépatique
Lésions
hépatocytaires
massives :
cellules « progénitrices »
(canaux de Hering)
CH
CB
Nécroses massives
VP AH
Lésions biliaires :
hépatocyte
Reprogrammation
Différenciation cholangiocytaire
Relativement peu de travaux ont été consacrés à la compréhen-
sion des déficits de régénération dans le foie pathologique, en
comparaison de la masse d’études disponibles sur le foie normal.
Au cours des hépatites fulminantes, la libération massive de fac-
teurs de croissance, dont l’HGF, est paradoxalement corrélée à la
sévérité de la maladie. L’HGF serait dans cette situation cependant
présent sous forme d’un précurseur inactif [95] , une configuration
proche de celle observée chez la souris dans le modèle cMET-KO [71]
(cf. supra). L’importance des macrophages et des cellules de Kupf-
fer a été soulignée dans les hépatites aiguës sévères, pour leur
rôle dans la phagocytose des débris cellulaires et la stimulation
de la régénération hépatocytaire [96] . Au cours des hépatopathies
chroniques, des phénomènes de destruction cellulaire continue
entraînent une régénération hépatocytaire permanente. Ce type
de prolifération compensatrice chronique a pour conséquence,
d’une part, d’épuiser les capacités régénératives de l’hépatocyte
(sénescence réplicative) et, d’autre part, de faire le lit du carcinome
hépatocellulaire [32] . Par ailleurs, la fibrogenèse ainsi que les rema-
niements de l’architecture tissulaire associés sont connus pour
altérer la régénération parenchymateuse [97] . Des travaux récents
montrent chez le rat que les hépatocytes issus de foies cirrho-
tiques, isolés et replacés en contexte non fibrotique, récupèrent
une capacité fonctionnelle et proliférative normale, confirmant
l’impact délétère du microenvironnement fibreux sur les proces-
sus de régénération du foie [98] . Par ailleurs, le raccourcissement des
“ Points essentiels
• La masse du foie est précisément maintenue par un
renouvellement cellulaire physiologique lent mais continu.
Les mécanismes de ce renouvellement, partiellement
connus, contribuent à une autosurveillance de la masse
du foie régulée par des paramètres liés à la structure et
aux fonctions hépatiques.
• Les mécanismes de régénération et les compartiments
cellulaires impliqués diffèrent selon l’intensité et le type de
lésion hépatique. En cas de lésion modérée, l’hépatocyte
assure la restauration de la masse du foie, par hyperplasie
et hypertrophie combinées. En cas de lésions hépatocy-
taires massives, le compartiment progéniteur des canaux
de Herring contribue à la régénération.
• Les différentes phases de la régénération sont orches-
trées par des réseaux de cytokines, de facteurs de
croissance et de facteurs métaboliques qui contribuent de
façon séquentielle et intriquée à l’initiation, la progression
et l’arrêt du processus de croissance compensatrice.
• Les capacités du foie à régénérer, bien que très impor-
tantes, sont parfois dépassées en cas de pathologie aiguë
massive ou d’hépatopathie chronique chez l’homme, et
peuvent constituer une cible thérapeutique.
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Figure 3. Les différents chemins de la régénéra-
Lésions modérées : tion du foie. Selon le type de lésion hépatique, les
hépatocyte compartiments cellulaires impliqués dans la régé-
nération sont différents. En cas de lésion modérée,
Hépatectomie partielle l’hépatocyte assure la restauration de la masse
CCl4
hépatique, par hyperplasie et hypertrophie. En cas
VCL Acétaminophène
de lésions biliaires, c’est aussi l’hépatocyte qui, par
(paracétamol)
reprogrammation, assure la régénération. Seule-
Hyperplasie ment en cas de lésions hépatocytaires massives
et (voire totales), le compartiment de cellules pro-
hypertrophie génitrices des canaux de Hering (CH) assurerait
la régénération hépatocytaire et cholangiocytaire.
VP : veine porte ; CB : canal biliaire ; AH : artère
hépatique ; VCL : veine centrolobulaire ; CCl4 :
tétrachlorure de carbone.
télomères observé dans le foie cirrhotique est associé chez le ron-
geur et chez l’homme à une altération de la capacité proliférative
hépatocytaire [99, 100] .
Il a également été rapporté un déficit de régénération hépa-
tocytaire au cours des hépatites alcooliques aiguës, dont les
mécanismes seraient liés à une incapacité des progéniteurs
hépatiques à se différencier en hépatocytes plutôt qu’en cholan-
giocytes [101] .
De nombreux travaux expérimentaux démontrent que la stéa-
tose hépatique conduit à un déficit de régénération. De même,
des études cliniques suggèrent que la stéatose et la stéatohépatite
altèrent la régénération après HP [102] . Bien que les mécanismes
mis en jeu ne soient pas entièrement déterminés, l’altération de
la production de cytokines [103] et de certaines voies de signalisa-
tion a été rapportée, en particulier pour la voie NF-␬B [104] et celle
du récepteur de l’hormone de croissance [105] .
Déclaration de liens d’intérêts : l’auteur n’a pas transmis de liens d’intérêts en
relation avec cet article.
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Inserm U1174, Université Paris-Sud, bâtiment 443, 91405 Orsay, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Tordjmann T. Régénération hépatique. EMC - Hépatologie 2019;14(1):1-8 [Article 7-005-A-28].
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