Bull. Acad. Natle Méd.

, 2014, 198, no 2, 321-338, séance du 11 février 2014

COMMUNICATION

Le devenir des thérapeutiques ciblant la voie RAS/RAF/

MEK/ERK en cancérologie : l’exemple des mélanomes
Mots-Clés : Cancérogènes. Mélanome. Gènes ras. raf Kinases. MAP Kinase Kinase
Kinases

Future targeting of the RAS/RAF/MEK/ERK signaling

pathway in oncology: the example of melanoma
Key-words (Index medicus): Carcinogens. Melanoma.Genes, ras. raf Kinases.
MAP Kinase Kinase Kinases

Gilles FAVRE *

L’auteur déclare ne pas avoir de lien d’intérêt en relation avec le contenu de l’article.

RÉSUMÉ

La prolifération, la survie et la mobilité des cellules cancéreuses sont entretenues par la

dérégulation de différentes voies de signalisation parmi lesquelles la voie
RAS/RAF/MEK/ERK est prépondérante. L’activation constitutive de cette voie est un
événement fréquent dans les cancers humains. Elle est le plus souvent le fait de
mutations ou d’altérations de l’expression de gènes codant pour les acteurs clés de ces
voies. La connaissance des mécanismes intimes d’activation de ces circuits intracellu-
laires a conduit au développement de molécules inhibitrices dont l’objectif était de
limiter la croissance tumorale. Ces molécules ont connu un développement clinique
récent très important jalonné de nombreux succès thérapeutiques qui ont ouvert la voie
au concept de thérapeutiques ciblées qui s’impose maintenant comme un nouveau
paradigme de la prise en charge des cancers. Cependant, à coté de réponses thérapeu-

* Institut Claudius Regaud, INSERM-UMR 1037, Université Paul Sabatier — Faculté des Sciences
Pharmaceutiques, Toulouse
Tirés à part : Professeur Gilles Favre, Cancéropôle Gand Sud-Ouest, Hôpital La Grave Place Lange
— TSA 60033 — 31059 Toulouse cedex 9 ; e-mail : favre.gilles@claudiusregaud.fr
Article reçu le 18 février 2013, accepté le 30 septembre 2013

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tiques réelles — c’est le cas pour les mélanomes métastatiques — il existe systémati-
quement un échappement au traitement caractérisé par une résistance des cellules
tumorales liée à plusieurs mécanismes qui ne sont pas encore tous élucidés. Ce constat,
sans remettre en cause le concept d’addiction oncogénique qui sous-tend que l’altéra-
tion d’un seul gène soit à l’origine de la persistance du phénotype tumoral, nécessite de
repenser la façon d’utiliser les thérapeutiques ciblées et d’envisager des alternatives qui
prennent en compte une vision plus intégrée de la tumeur incluant son microenvironne-
ment tissulaire.

SUMMARY

The proliferation, survival and mobility of cancer cells are maintained by deregulation
of signaling pathways, including RAS/RAF/MEK/ERK. Constitutive activation of
these pathways is a common event in human cancers. It is most often caused by muta-
tions or altered expression of genes encoding key players in this pathway. Knowledge of
the mechanisms of intracellular activation of these circuits has led to the development of
inhibitory molecules aimed at limiting tumor growth. These molecules have been develo-
ped through extensive clinical trials marked by impressive therapeutic successes that
have pioneered the concept of targeted therapies, leading to a new paradigm of cancer
therapy. However, despite these remarkable clinical responses, particularly in metastatic
melanoma, poorly understood drug resistance mechanisms eventually come into play.
Resistance mechanisms associated with secondary mutations in B-RAF seem to be
infrequent in melanomas, while those related to target circumvention are more common.
The latter include an increase in the expression and regulation of PDGF and IGF-1
receptors, and secondary mutations in the N-RAS, COT or MEK genes. They involve
the activation pathways MEK/ERK and/or PI3K/AKT in conditions in which the target
is inhibited. Resistance may also be explained by deregulation of the MEK/ERK
pathway, leading to the expression of genes that had been subject to negative feedback.
Moreover, the tumor microenvironment, through the secretion of soluble factors, stimu-
lates signaling pathways that can compensate for MEK/ERK pathway inhibition.
Lastly, combinations of MEK/ERK inhibition and immunotherapy open the way to new
therapeutic strategies designed to circumvent drug resistance. Without calling into
question the concept of ‘‘ oncogenic addiction ’’, in which alteration of a single gene is
responsible for persistence of the tumoral phenotype, thse findings call for a rethink on
the use of targeted therapies. A more integrated view of the tumor, including its microen-
vironment, will no doubt be necessary.

INTRODUCTION

Les dérégulations des voies de signalisation intracellulaires qui contrôlent la proli-

fération, la survie et la mobilité cellulaire sont des caractéristiques des cancers. Il
n’est donc pas surprenant que la maîtrise pharmacologique de ces voies ait été un

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axe de recherche particulièrement actif pour mettre en place des thérapeutiques

innovantes. La voie RAS/RAF/MEK/ERK (notée MEK/ERK) est la première à
avoir été étudiée et exploitée comme cible thérapeutique. Elle est particulièrement
active dans les mélanomes où ont été identifiées de nombreuses mutations d’acteurs
de cette voie tels que N-RAS et B-RAF. Des molécules efficaces pour inhiber cette
voie ont été développées donnant lieu à des médicaments qui font maintenant partie
de l’arsenal thérapeutique. Cependant, bien que l’on observe des réponses cliniques,
les patients échappent systématiquement au traitement, nous incitant à repenser
l’utilisation de ce type de thérapeutique dans le contexte de la connaissance de la
biologie des tumeurs.

LA VOIE MEK/ERK

Description de la voie

La voie MEK/ERK est une voie de signalisation intracellulaire, caractérisée par une
cascade de phosphorylation protéique conduisant à une réponse cellulaire. Elle est
activée par des facteurs de croissance, des hormones ou des cytokines qui agissent
par l’intermédiaire de récepteurs membranaires à activité tyrosine kinase. La liaison
du ligand sur le domaine extracellulaire du récepteur entraine sa dimérisation, ce qui
déclenche l’autophosphorylation de son domaine cytoplasmique sur des résidus
tyrosine, faisant apparaître des motifs protéiques nouveaux. Ils permettent
l’ancrage au récepteur de protéines dites adaptatrices, telle que GRB2, contenant
des domaines SH2 ou PTB (domaine de liaison à la phosphotyrosine). Ces protéines
vont ensuite recruter la protéine Sos, qui est un facteur d’échange du GDP pour les
protéines RAS. Ce sont des protéine G monomérique (ou GTPase) qui cyclent entre
un état inactif lié au GDP et un état actif lié au GTP. La proximité de SOS et de RAS
va favoriser l’échange du GDP par le GTP, induisant son activation. Ainsi activée
RAS va se lier à différents effecteurs dont la kinase C-RAF qui va phosphoryler et
activer les kinases MEK1 et MEK2 qui vont-elles-mêmes phosphoryler et activer les
kinases ERK1 et ERK2 puis phosphoryler des protéines cytosoliques comme la S6
kinase ou des facteurs de transcription nucléaires tels que ELK, ETS, ou, fos, à
l’origine des effets cellulaires (Figure 1) [1, pour revue].

La voie MEK/ERK et cancers

L’activation incontrôlée de la voie MEK/ERK est un évènement fréquemment
retrouvé dans les cellules cancéreuses. Elle peut survenir soit par un excès de
sécrétion de facteurs de croissance par les cellules tumorales (mécanisme autocrine),
soit par suractivation des récepteurs membranaires. Cette voie peut aussi être
constitutivement activée après mutations des gènes RAS, B-RAF ou MEK [2]
Près de 30 % des tumeurs présentent des mutations activatrices d’un de ces trois
gènes RAS N-RAS, K-RAS, H-RAS. Elles se caractérisent par la substitution d’un

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Fig. 1. — Représentation schématique des voies MEK/ERK et PI3K/AKT. Les protéines marquées
d’un astérisque sont les plus fréquemment retrouvées mutées dans les mélanomes. Les molécules
pharmacologiques inhibitrices sont mentionnées en rouge à proximité de leur(s) cible(s) protéi-
que(s). Se référer au texte pour les explications détaillées du fonctionnement de ces voies

seul aminoacide localisé sur un des codons, 12, 13 ou 61. Les protéines mutées ont
une efficacité d’hydrolyse du GTP limitée, maintenant la protéine sous une forme
constitutivement active. On retrouve ces mutations avec des fréquences différentes
en fonction du type de gène RAS et de la pathologie tumorale. Tous cancers
confondus, les mutations de K-RAS représentent 85 % du total des mutations de
RAS, alors que les mutations sur N-RAS et H-RAS représentent 15 % et 1 %
respectivement [3].
Les mutations de B-RAF ont aussi été identifiées dans les cancers humains. La
plupart d’entre elles concernent une boucle dite P-loop (exon 11) et le segment
d’activation (exon 15) du domaine kinase. La substitution d’une valine en position
600 par un acide glutamique (V600 E) rend compte de 90 % des mutations de
B-RAF retrouvées dans les cancers humains. La majorité de ces mutations déstabi-
lise la conformation inactive de la protéine en modifiant l’interaction entre la P-loop

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et le segment d’activation qui normalement maintient la kinase sous une forme

inactive [4].
Des mutations de MEK ont été très rarement détectées dans les cancers humains. On
les trouve dans les mélanomes, les cancers du côlon et les carcinomes. Ces mutations
entrainent un gain de fonction de la kinase qui conduit à l’activation de ERK [5].
Les mutations dans la voie MEK/ERK sont le plus souvent mutuellement exclusi-
ves, certainement parce que la présence de mutations redondantes ne donne pas
d’avantage sélectif à la croissance tumorale.

Régulation de la voie MEK/ERK

La voie MEK/ERK est finement régulée, notamment par un rétrocontrôle négatif
exercé par ERK. La phosphorylation de SOS par ERK limite son association à
GRB2 empêchant ainsi son recrutement à la membrane plasmique. De même, ERK
est capable de phosphoryler directement RAF et le domaine intracellulaire du
récepteur à l’EGF induisant leur inactivation. Par ailleurs, les facteurs de transcrip-
tion de la famille ETS, stimulent la synthèse d’inhibiteurs de la voie MEK/ERK, tels
que les protéines Sprouty, ou les phosphatases de la famille DUSP (Dual Specific
Phosphatases) (Figure 1) [6].
La voie MEK/ERK est activée et interagit avec de nombreuses autres voies de
signalisation instaurant des régulations croisées entre ces voies. Ces régulations
complexes sont souvent à l’origine de la limitation des effets antitumoraux observés
avec des inhibiteurs spécifiques d’une voie. En effet, le blocage d’une voie induit des
activations compensatoires d’autres cascades de signalisation, comme par exemple
l’activation de Tyrosines kinases membranaires tels que Met, IGFR1, PDGFRβ,
EGFR ou C-KIT, surmontant ainsi les effets pharmacologiques des inhibiteurs
(Figure 2).
Parmi ces voies, la voie PI3K/AKT est particulièrement importante dans les méla-
nomes. Elle peut être activée directement par des récepteurs membranaires à tyro-
sine kinase ainsi que par RAS. Elle est très fortement inhibée par la phosphatase
PTEN dont la perte d’expression dans les tumeurs humaines est considérée comme
un évènement majeur de l’oncogenèse. Cette voie contrôle notamment la survie
cellulaire par l’intermédiaire de toute une série d’effecteurs tel que Bad ou mTOR
(Figure 2) [1, pour revue].

LA VOIE MEK/ERK, UNE CIBLE DE CHOIX DANS LES MÉLANOMES

Malgré de nombreuses années de recherche, le mélanome métastatique reste une

pathologie pour laquelle nous ne disposons pas de thérapeutique efficace. Des
avancées importantes, concernant la connaissance des évènements moléculaires
responsables de l’initiation et la progression des mélanomes, ont récemment
été réalisées grâce aux progrès des techniques de génomique [7]. De fréquentes

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Fig. 2. — Principaux mécanismes de régulation de la voie MEK/ERK. Se référer au texte pour les
explications détaillées.

mutations ou amplifications des gènes qui contrôlent la voie MEK/ERK ont été
caractérisées et leur participation à la mélanomagenèse clairement identifiée, faisant
de cette voie une cible majeure d’interventions thérapeutiques [8]. Plusieurs molé-
cules capables d’inhiber la voie MEK/ERK ont été découvertes et ont bouleversé la
prise en charge des patients sans pour autant résoudre le problème de manière
définitive.

Mutations des gènes de la voie MEK/ERK dans les mélanomes cibles d’actions
pharmacologiques

B-RAF
Les protéines RAF comprennent trois membres A-RAF, B-RAF et C-RAF [9]. Ce
sont des sérines/thréonines kinases qui partagent des fonctions communes au sein
de la cellule mais peuvent avoir des fonctions qui leur sont propres. À ce jour, plus de

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50 mutations distinctes de B-RAF ont été identifiées dans les mélanomes parmi
lesquelles la mutation V600E est la plus communément retrouvée. Elle concerne
près de 80 % de toutes les mutations de B-RAF, alors que les mutations V600K et
V600R représentent 16 % et 3 % respectivement [10].
De manière intéressante, lorsque l’on diminue génétiquement l’expression de
B-RAF par des techniques d’interférence à l’ARN, on réduit de facto la prolifération
cellulaire et le phénotype tumoral. Cependant, bien que les mutants de B-RAF
soient sans aucun doute importants pour la formation des mélanomes, leur seule
expression dans les mélanocytes n’est pas suffisante à leur transformation [11].
Celle-ci nécessite non seulement la présence d’un mutant actif de B-RAF, mais aussi
l’activation de la voie PI3K/AKT. En effet, seules des souris double transgéniques
exprimant B-RAFV600E et invalidées pour PTEN dans leurs mélanocytes sont
capables de développer des mélanomes [11].
La découverte du rôle majeur des mutants de B-RAF dans l’initiation et la progres-
sion des mélanomes a conduit de nombreuses équipes à développer des molécules
inhibitrices de son activité kinase [12]. Le premier inhibiteur à avoir été mis au point
est le Sorafénib. C’est un inhibiteur relativement peu spécifique de B-RAF. Il est
notamment capable d’inhiber les récepteurs à l’EGF et au PDGF. Il est maintenant
admis que son activité anti-mélanome est indépendante de son rôle inhibiteur de
B-RAF [13].
Depuis la découverte du sorafénib, une nouvelle génération d’inhibiteurs de B-RAF
a été développée. Ces molécules sont plus spécifiques, elles reconnaissent la forme
active B-RAF et ont ainsi un fort potentiel d’inhibition de la kinase des mutants de
B-RAF. Parmi ces inhibiteurs, le Vémurafénib (PLX4032) [14] et le Dabrafénib
(SB590885) [15] bloquent très efficacement in vitro et in vivo la croissance de lignées
de mélanome humain B-RAFV600E.
Cependant, toutes les lignées porteuses de la mutation V600E n’ont pas le même
niveau de sensibilité au PLX4032 avec même une proportion significative de cellules
qui présentent différents degrés de résistance. Le PLX4032 induit à la fois l’arrêt du
cycle cellulaire et un faible degré d’apoptose dans les cellules les plus sensibles, et
simplement un arrêt du cycle cellulaire dans les cellules résistantes, sans qu’il y ait
pour l’instant d’explication moléculaire à ces différences [16].
Dans une faible proportion des cas, les mélanomes sont porteurs de mutations de
B-RAF sur des codons autre que le 600. Ces mutants présentent une activité kinase
diminuée, parfois inhibée. Ils sont nommés mutants « faible activité ». Ils nécessi-
tent la présence de C-RAF pour activer la voie MEK/ERK. De manière intéres-
sante, la diminution de l’expression de C-RAF par interférence à l’ARN dans ces
lignées de mélanomes, induit l’apoptose et la diminution de la croissance tumorale
par une voie indépendante de MEK mais dépendante de la phosphorylation de
BAD et l’expression de BCL2. Le développement d’inhibiteurs sélectifs de C-RAF
se justifie pour le traitement de mélanomes porteurs de mutants « faible activité » de
B-RAF [17].

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N-RAS
Dans les mélanomes, les mutants du codon 61 de N-RAS, présent dans 20 % des cas,
sont les plus fréquemment retrouvés, à la différence d’autres pathologies, telles que
les cancers du colon ou du poumon, où les mutations des codons 12 et 13 de K-RAS
sont essentiellement présentes. Les mutations B-RAFV600E et de N-RAS sont
mutuellement exclusives dans une même cellule tumorale alors que l’on retrouve une
association entre les mutants de N-RAS et des mutants « faibles activité » de
B-RAF [18].
D’un point de vue mécanistique, les mutants de N-RAS ont une activité GTPasique
plus faible, empêchant RAS d’hydrolyser le GTP pour retourner à un état inactif.
Ainsi associée au GTP, RAS active des effecteurs dont le mieux caractérisé est
C-RAF. Ainsi, une différence fondamentale entre les mélanomes N-RAS mutés et
les mélanomes B-RAF mutés est leur dépendance vis-à-vis de C-RAF pour induire
l’activation de la voie MEK/ERK [19]. RAS est aussi capable d’activer la voie
PI3K/AKT qui contribue fortement à l’initiation et à la progression des mélanomes
notamment par son action sur la survie et la migration cellulaire. De plus, RAS peut
lier d’autres effecteurs importants pour la transformation et la progression tumo-
rale, tel que RAL-GDS [20].
L’inhibition directe des mutants de RAS fait partie des plus anciennes stratégies de
contrôle de la prolifération tumorale. Les inhibiteurs de la farnésyltransférase (FTI)
ont été les premières molécules développées pour inhiber la fonction de RAS en
empêchant sa localisation subcellulaire [21]. En effet, cette enzyme catalyse le
greffage covalent d’un lipide isoprénique, le farnésyl, indispensable à l’ancrage de
RAS à la membrane plasmique et à sa fonction. Bien que les FTI inhibent la
croissance de lignées de mélanome mutées pour N-RAS [22], les quelques essais
cliniques développés dans le mélanome se sont révélés très décevants. Force est de
constater que nous ne disposons pas pour l’instant de molécule efficace et la
découverte d’inhibiteurs spécifique des mutants de RAS reste un défi majeur en
oncologie. La seule stratégie envisageable actuellement est l’inhibition des acteurs
situés en aval de la voie RAS. Des inhibiteurs de MEK et le développement des
inhibiteurs spécifiques de C-RAF sont deux moyens actuellement à l’étude.

GNAQ, GNA11

De manière surprenante, on n’observe pas de mutations de B-RAF ou de N-RAS

dans les mélanomes choroïdiens. Par contre, on retrouve des mutations activatrices
de la sous-unité alpha de protéines G hétérotrimériques GNAQ ou de son homolo-
gue GNA11 dans 46 à 49 % de ce type de mélanome. Ces mutations en position 209
sont homologues de celles retrouvées dans N-RAS en position 61 [23]. Elles inhibent
l’hydrolyse du GTP et stabilisent la protéine sous sa forme active associée au GTP.
La conséquence est l’activation constitutive de la voie MAPK. La présence de cette
mutation n’est pas, à elle seule, capable de transformer des mélanocytes primaires

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humains. Comme dans le cas de B-RAF un deuxième événement, tel que la présence
de mutant de p53 et de CDK4, est nécessaire à la transformation [23]. L’inhibition
de l’expression de GNAQ par interférence à l’ARN conduit la mort cellulaire de
lignées de mélanome choroïdien, soulignant l’importance de cibler cette voie pour
obtenir un bénéfice thérapeutique. Cependant, il n’existe actuellement aucune
molécule capable d’inhiber GNAQ.

c-KIT

Les mélanomes qui se développent sur des localisations faiblement exposées aux UV
tels que la paume des mains ou la plante des pieds (mélanome acral) ou les
mélanomes muqueux possèdent une faible incidence de mutation de B-RAF. Par
contre, ces mélanomes ont une forte proportion d’amplification génique et/ou de
mutations activatrices du récepteur à tyrosine kinase c-KIT [24]. Ainsi, 21 % des
mélanomes muqueux et 20 % des mélanomes non exposés aux UV présentent des
mutations de c-KIT dont la plupart se positionnent dans des sites juxta-
membranaires sensibles à l’Imatinib. Des résultats récents montrent que ces mutants
de c-KIT ne seraient capables d’induire la transformation que dans des conditions
hypoxiques ou après expression du facteur HIF (hypoxia Inducible Factor) [25].
D’un point de vue mécanistique, il semble que les mutants de c-KIT activent la voie
PI3K/AKT mais pas la voie MEK/ERK, et que la combinaison avec l’hypoxie soit
nécessaire à l’activation des deux voies [25]. De manière intéressante, ces résultats
confirment les résultats des modèles expérimentaux qui montrent que les deux voies
MEK/ERK et PI3K/AKT sont nécessaires pour l’initiation et la progression des
mélanomes [10].

Développement clinique des inhibiteurs de la voie MEK/ERK dans les mélanomes

Le Sorafénib a été le premier inhibiteur de RAF à être utilisé lors d’essais cliniques
chez des patients porteurs de mélanome. Les résultats ont été négatifs avec de très
faibles taux de réponse. De plus, l’association avec des chimiothérapies n’a pas
donné de meilleurs résultats [26]. Deux raisons essentielles sont à l’origine de cet
échec ; i) la non sélection des patients inclus dans les essais sur la base de la présence
de mutation de B-RAF, ii) la faible spécificité du Sorafenib pour la conformation
active de B-RAFV600E et les nombreux effets non spécifiques sur d’autres kinases
intracellulaires.
Une deuxième génération d’inhibiteurs a vu rapidement le jour, le Vémurafenib et le
Dabrafénib. Comme indiqué plus haut, ils se lient à la conformation active du
domaine kinase de B-RAF et sont particulièrement efficaces pour inhiber les
mutants V600E. Le Vemurafenib induit chez les patients une diminution de la
phosphorylation de ERK, une réduction du marqueur de prolifération Ki67 et une
inhibition de la captation de glucose par les métastases [27].

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Des essais cliniques de phase III ont montré dans une série de 675 patients un taux
de réponse très largement supérieur à celui obtenu avec le traitement de référence, la
dacarbazine, 48 % contre 5 % respectivement (p < 0,001). On note une réduction de
63 % du risque de décès chez les patients traités au Vémurafenib par comparaison à
la dacarbazine (Hazard ratio — HR : 0,70 [IC95 % : 0,57-0,87] ; p. < 0,001) [28]. Le
Vemurafenib (Zelboraf®) est maintenant indiqué à la dose recommandée de 1920
mg en 2 prises orales dans le traitement d’un mélanome non résécable ou métasta-
tique porteur d’une mutation BRAFV600. Les effets secondaires les plus fréquents
sont une photosensibilité, des arthralgies, des rash cutanés, de la fatigue et une
alopécie. Des résultats similaires ont été obtenus avec un autre inhibiteur sélectif de
B-RAF, le Dabrafenib [29].
De manière assez surprenante, le Sorafenib, le Vemurafenib ou le Dabrafenib,
induisent la formation de lésions cutanées prolifératives de type carcinome épider-
moïde et kératoacanthome. Ces lésions présentent généralement une croissance très
rapide, décrite comme « éruptive », mais sont très bien maitrisées par la chirurgie
[30]. Une des explications de l’apparition de ces lésions est l’activation paradoxale
de la voie MEK/ERK qui survient suite à l’inhibition de B-RAFV600E. En effet,
en présence d’inhibiteur et de RAS activé, B-RAF forme avec C-RAF un hétérodi-
mère qui déclenche l’activation de la voie MEK/ERK à l’origine des pathologies
prolifératives [31].
La présence de mutations de B-RAF et de N-RAS a justifié l’utilisation d’inhibiteurs
de MEK tels que l’AZD6244, le CI1040 ou le PD 0325901. Les premiers résultats
des essais cliniques précoces, incluant des patients non sélectionnés sur le statut
mutationnel de RAS ou de B-RAF, ont été largement décevants. Par ailleurs, ces
études n’ont pas permis de montrer clairement l’inhibition de la phosphorylation de
ERK in vivo [32]. Plus récemment, un nouvel inhibiteur de MEK, le Trametinib, a
été évalué dans le cadre d’une Phase III randomisée contre une chimiothérapie de
référence sur 322 patients atteint de mélanome métastatique porteur de mutation
V600E ou V600K de BRAF. Il a pu être objectivé un taux de réponse de 21 %, certes
inférieur à celui obtenu avec le Vémurafenib, mais supérieur à la chimiothérapie
(8 %), [33]. Les inhibiteurs de MEK rentrent maintenant dans une phase d’évalua-
tion pour le traitement des mélanomes mutés sur le codon 61 de NRAS .
Pour les mélanomes mutés c-KIT, l’utilisation de l’Imatinib dans une étude de Phase
II sur 43 patients a permis d’obtenir un taux de réponse de 23,3 % [34]. Il existe
actuellement cinq inhibiteurs de c-KIT utilisé pour le traitement des Leucémies
Myéloïdes Chroniques (LMC) et des Tumeurs stromales de l’estomac (GIST). Ils
présentent des profils de réponse différents en fonction du type de mutation de
c-KIT et sont prescrits après analyse de l’échantillon tumoral. C’est un exemple
parfait de médecine personnalisée qui reste à être validé sur un plus grand nombre
de patients et à appliquer aux mélanomes.

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Résistance et développement des thérapies associées

La résistance intrinsèque
Bien que la présence de B-RAFV600 E prédise généralement la sensibilité aux
inhibiteurs de B-RAF, il existe des patients porteurs de cette mutation qui ne
répondent pas au traitement, ce qui suggère que certaines tumeurs présentent
d’emblé des résistances. Il a été montré que l’amplification de la cycline D1 (retrou-
vée dans plus de 10 % des tumeurs B-RAF V600E), la perte de fonction du gène
suppresseur Rb, ou la perte de fonction du gène suppresseur tumeur PTEN,
contribuent à la résistance intrinsèque aux inhibiteurs de B-RAF [35, 36].

Les résistances acquises

Chez les patients répondant au Vemurafenib, on constate systématiquement un
échappement thérapeutique lié à l’apparition de résistance. Ces observations ne sont
pas originales pour le mélanome. Un même profil de réponse thérapeutique est
retrouvé pour des LMC ou des GIST traités par l’Imatinib ou pour les cancers du
poumon mutés pour le récepteur à l’EGF traités par l’Erlotinib. Après une période
initiale de régression tumorale, on voit apparaître une rechute qui est plus ou moins
rapide, liée à des mécanismes de résistance dépendants ou indépendants de la voie
MEK/ERK.
Les mutations secondaires de la cible
Contrairement aux LMC ou aux GIST où les résistances à l’Imatinib sont princi-
palement la conséquence de mutations de type « gatekeeper » (elles empêchent
l’accessibilité de la molécule au site actif) de BCR-ABL ou c-KIT [37], les mécanis-
mes de résistance liés à des mutations secondaires de B-RAF semblent peu fréquents
dans les mélanomes. En effet, l’étude du matériel tumoral de patients résistants au
Vemurafenib n’a pas permis de montrer l’acquisition de mutation secondaire sur
B-RAF. Les raisons de cette différence ne sont pas encore clairement connues.
Le contournement de la cible
Les mécanismes de résistances liés au contournement de la cible sont les plus
fréquents. Plusieurs mécanismes potentiels ont été identifiés, incluant une augmen-
tation de l’expression et de la régulation de récepteurs à tyrosine kinase, tels que les
récepteurs au PDGF et à l’IGF1, l’apparition de mutations secondaires dans
les gènes N-RAS ou MEK ainsi que l’augmentation de l’expression des COT/
MAP3K8. Ces mécanismes de résistance impliquent l’activation des voies
MEK/ERK et/ou PI3K/AKT dans les conditions où la cible est inhibée [38-41].
Ainsi l’association d’inhibiteurs de différentes cibles prend tout son sens. Par
exemple, l’inhibition concomitante de B-RAF et de MEK prévient ou retarde la
survenue de résistance au Vemurafenib [42]. Elle peut aussi éviter la résistance
associée aux mutations acquises de MEK1 et de N-RAS, ou de la surexpression de

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COT. Les résistances liées à l’activation du récepteur à l’IGF1 peuvent être évitées
par l’inhibition de MEK et de PI3K et celles liées à l’activation du récepteur au
PDGF par des inhibiteurs de la voie mTOR [5].
Des essais cliniques randomisés de phase II comparant l’association entre le Dabra-
fenib et le Trametinib et le Dabrafenib administré seul ont récemment été publiés
[43]. On observe un taux significativement supérieur de réponse objective (réponse
complète + réponse partielle) chez les patients ayant reçu l’association des deux
molécules (76 % vs 54 %). De manière attendue, cette association limite le nombre
d’apparitions de cancer épidermoïdes (7 % contre 19 %) puisque le Trametinib
empêche l’activation de la voie MEK/ERK. D’autres essais cliniques sont prévus
dans le futur en combinant les inhibiteurs de B-RAF avec la voie PI3K/AKT.

La dérégulation de la voie MEK/ERK

Les mécanismes de résistance peuvent aussi s’expliquer par la dérégulation des
rétrocontrôles de la voie MEK/ERK. Jusqu’à il y a peu de temps, cette voies était
décrite comme un simple module linéaire déclenchant à partir de RAS-GTP l’acti-
vation de C-RAF et, en cascade, l’activation par phosphorylation de différentes
kinases jusqu’à la réponse cellulaire. Dans ce modèle simple, les effets des inhibiteurs
RAF n’auraient pas dû être distingués de ceux des inhibiteurs de MEK ou de ERK.
Cependant, quand des inhibiteurs de cette voie ont été développés, des effets
inattendus ont été observés, suggérant que ces voies étaient bien plus complexes. En
effet, il existe des mécanismes permettant de limiter l’activation de la voie, par
rétrocontrôle sur RAF lui-même, de MEK et de ERK sur RAF ou de ERK sur
le récepteur à l’EGF (figure 1). Ainsi, il n’est pas du tout surprenant que l’inhibition
de certains acteurs de la voie MEK/ERK entraine l’expression de gènes qui étaient
soumis à un rétrocontrôle négatif et qui pourraient participer à la résistance au
traitement. Nous avons récemment démontré que des inhibiteurs de B-RAF étaient
capables de moduler l’expression des protéines de la famille RHO, notamment
les protéines RHOE et RHOB dans des lignées de mélanome humain. Ce sont
des GTPases de la superfamille RAS qui participent au contrôle de la mobilité et de
la survie cellulaire [44]. La dérégulation de leur expression dans de nombreux
cancers humains est à l’origine de l’acquisition de la résistance à l’apoptose et d’un
phénotype invasif. Nous avons mis en évidence que l’inhibition de l’induction
de RHOB augmentait la sensibilité au Vémurafenib en induisant l’apoptose. Ce
travail met en lumière de nouvelles voies de survie cellulaire qui sont activées
par les inhibiteurs de B-RAF et ouvre la voie à de nouvelles stratégies d’associations
thérapeutiques.

Les mécanismes indépendants de la voie MEK/ERK

De façon inattendue, certains mélanomes mutés pour B-RAF résistent au Vémura-
fenib malgré l’inhibition quasi-totale de la voie MEK/ERK par des mécanismes qui
restent encore à déterminer. Une première hypothèse est liée au passage d’un
phénotype « épithelial-like » (les mélanocytes ne sont pas d’origine épithéliale) vers

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un phénotype mésenchymateux, ou TEM (Transition Epithélio Mésenchymateuse),

que les cellules tumorales effectuent pour envahir les tissus et favoriser la survenue
de métastases. En effet, la transition vers le phénotype mésenchymateux est associée
à l’acquisition de caractéristiques des cellules souches, notamment la résistance aux
thérapeutiques antitumorales [45]. Une deuxième hypothèse est que le microenvi-
ronnement tumoral, par la sécrétion de facteurs solubles, stimule des voies de
signalisation capable de compenser l’inhibition de la voie MEK/ERK. Les récents
résultats qui montrent que l’HGF sécrété par les fibroblastes activés entourant la
tumeur est à l’origine de la résistance au Vémurafénib de mélanomes mutés B-RAF,
vont dans ce sens [46]. Quoiqu’il en soit, ces résultats mettent en lumière l’impor-
tance de rechercher les caractéristiques de la tumeur, incluant son environnement
tissulaire, pour prédire la réponse thérapeutique.

L’immunothérapie pour améliorer l’efficacité thérapeutique et lever la résistance

La stratégie d’immunothérapie qui consiste à bloquer les signaux d’inactivation
lymphocytaire de la synapse immunitaire, comme celui induit par l’antigène 4 des
lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4) après la présentation de l’antigène au récep-
teur T par le système HLA, a récemment été testé avec succès dans les mélanomes.
L’utilisation d’un anticorps humanisé dirigé contre le CTLA-4 (Ipilimumab) a
permis d’objectiver une amélioration significative de la survie globale pour des
mélanomes de stade IIIC-IV dans deux essais cliniques de phase III [47, 48]. Le
profil de réponse à l’Ipilimumab est différent de celui observé avec les inhibiteurs de
la voie RAF/MEK/ERK ; le taux de réponse est plus faible (47 % de survie à un an),
les réponses sont retardées et parfois paradoxales, mais elles semblent plus durables
(21 % de survie à 3 ans dans les évaluations tardives des 2 études pivotales (1,2)). En
contrepartie, l’utilisation de ces molécules est grevée d’une morbidité certaine avec
un profil d’effets indésirables de nature immunitaires et inflammatoires très spécifi-
que ; colite inflammatoire, pan-hypophysites auto-immunes, rash cutanés urtica-
riens, cytolyses hépatiques auto-immunes. Dans une stratégie similaire des inhibi-
teurs de PD1 (programmed death-1) et de son ligand PD1-L sont actuellement en
phase III de développement clinique, après leur évaluation lors d’une phase I
étendue [49]. À L’avenir les thérapies ciblées des mélanomes bénéficieront d’appro-
ches combinées pharmacologiques et immunologiques dont il faudra évaluer le
mécanisme d’action des effets antitumoraux et mesurer la toxicité pour définir leur
utilisation clinique.

CONCLUSION

Les enseignements des premiers traitements avec les thérapies ciblées de la voie
MEK/ERK nous amènent à revoir notre façon d’utiliser ces classes de molécules. Il
parait maintenant évident, et cela est prouvé au niveau moléculaire et en clinique,
que l’inhibition de plusieurs acteurs de la voie MEK/ERK peut apporter un plus
thérapeutique alors que cette association était inconcevable il y a quelques années.

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Ceci souligne que, plus que jamais, nous avons besoin de comprendre les mécanis-
mes intimes de fonctionnement de cette voie de signalisation pour développer des
traitements de plus en plus efficaces.
Ainsi comment envisager l’avenir sans la contrainte de personnaliser les traitements
non seulement sur la présence de la cible dans la tumeur, ce qui est actuellement le
cas, mais aussi sur la présence de facteurs qui permettent de prédire la réponse
thérapeutique et l’apparition de résistance. Lors de la rechute, ce qui dans l’état
actuel des connaissances parait inévitable, nous devrons identifier les mécanismes
par lesquels la cellule tumorale a réussi à contourner l’inhibition de la voie pour
survivre et progresser, puis adapter un nouveau traitement spécifique sur la base des
caractéristiques moléculaires de la tumeur en rechute. Cette séquence d’évènements
peut se reproduire en théorie indéfiniment. Aurons-nous la capacité et les moyens, de
faire face à ce nouveau paradigme du traitement des cancers ? C’est le défi à relever
pour les thérapeutiques ciblées au risque de les voir disparaître.

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DISCUSSION

M. Gérard MILHAUD

L’usage de produits solaires anti-UVb peut permettre une exposition prolongée au soleil,
bien tolérée, mais qui comporte l’exposition aux UVa cancérigènes, donc favorisant le
mélanome. Ne faudrait-il pas déconseiller l’usage prolongé de produits antisolaires ou au
moins indiquer les moins dangereux ?
Ce qui est important, c’est de trouver les conditions qui permettraient la moindre
exposition aux carcinogènes (UVB ou UVA) et que visiblement l’usage des produits
solaires sur des expositions prolongées ne remplit pas totalement ces conditions. De ce
fait, une information rigoureuse et objective doit accompagner l’utilisation de ces
produits.

M. Bernard SWYNGHEDAUW

Le mélanome est le cancer dans lequel le plus grand nombre de mutations a été identifié,
100 000 fois plus que dans certaines leucémies par exemple. Une revue récente (Lawrence,
Nature, 2013) fait le point sur le sujet. Pourquoi le mélanome est-il aussi la forme de cancer
où la thérapie ciblée est la plus efficace ?
Les mélanomes font partie, avec les cancers de l’épithélium pulmonaire, des cancers dans
lesquels on retrouve, la plus grande quantité de mutations par Megabase de génome
tumoral. Cette observation est très certainement à rapprocher de l’exposition aux
carcinogènes, UV et tabac, et décrit un phénotype mutateur.
On retrouve, par ailleurs, dans ces cancers, de fréquentes mutations sur des oncogènes, tel
BRAF (mélanome) ou l’EGFR (cancers du poumon), qui confèrent à la cellule tumorale
une véritable « addiction » à l’hyper activation des voies de prolifération et de survie.
C’est dans ce contexte que les thérapies ciblées sont les plus efficaces.
Il faut cependant nuancer la notion d’efficacité des thérapies ciblées dans les mélanomes.
En effet, si les résultats cliniques sont initialement remarquables, force est de constater
que tous les patients rechutes, signe de résistance qui sont le plus souvent le fait de
mutations, initiales ou secondaires.
Ainsi, le phénotype mutateur des mélanomes permet-t-il de sélectionner des cellules
tumorales qui sont dépendantes d’oncogènes pour leur prolifération et leur survie et dont
l’inhibition donne de très bons résultats immédiats, mais en même temps permet à la
cellule de rapidement s’adapter pour développer des résistances.

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Tableau 1. — Abréviations et fonctions biochimiques des principales protéines citées dans le texte

Abréviations Nom complet Fonction biochimique

HGF Hepatocyte Growth factor Facteur de croissance
EGF Epidermal Growth Factor Facteur de croissance
PDGF Platelet-Derived Growth Factor Facteur de croissance
c-KIT Récepteur membranaire à activité tyrosine
kinase
MET Gene codant pour le récepteur à l’HGF, HGFR HGFR est un récepteur membranaire à activité
tyrosine kinase
GRB2 Growth factor Receptor-Bound protein 2 Protéine adaptatrice
SH2 Src Homology 2 Domaine de liaison aux phosphotyrosines
PTB Phosphotyrosine Binding Domaine de liaison aux phosphotyrosines
SOS Son of Sevenless Facteur d’échange du GDP des protéines RAS
RAS Rat Sarcoma GTPase monomérique
RAF Rapidly Accelerated Fibrosarcoma Sérine-thréonine protéine Kinase
MEK MAPK kinase/ Extracellular-signal regulated Tyrosine/Sérine-Thréonine protéine Kinase
kinase
ERK Extracellular-signal regulated kinase Tyrosine/Sérine-Thréonine protéine Kinase
DUSP Dual Specific phosphatase Tyrosine/Sérine-Thréonine protéine Phospha-
tase
RAL GDS Ras-like protein A-Guanine nucleotide dissociation Facteur d’échange du GDP des protéines RAL
stimulator
PI3K PhosphoInositide 3 kinase Lipide kinase
PKB /AKT Protein Kinase B/AKT Sérine-Thréonine protéine Kinase
PTEN Tensin Homolog deleted on chromosome ten Lipide phosphatase
BCL2 B-Cell Leukemia Protein 2 Protéine anti-apoptotique
BAD Bcl2-associated agonist of cell death Protéine pro-apoptotique de la famille BCL2
mTOR Mammalian Target of Rapamycin Sérine-Thréonine protéine Kinase
ELK ETS domain member protein Facteur de transcription
ETS E-Twenty Six Facteur de transcription
C-FOS Facteur de transcription composant du com-
plexe AP1
GNAQ Guanine nucleotide binding protein (G protein, Q Sous unité alpha d’une G protéine
polypeptide
GNA11 Guanine nucleotide binding protein (G protein), Sous unité alpha d’une G protéine
A11 (Gq class)
CDK4 Cyclin dependant Kinase 4 Sérine-Thréonine protéine kinase
TP53 Gène codant pour P53 P53 est un facteur de transcription
HIF Hypoxia inducible Factor Facteur de transcription
MAP3K8 /COT Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 8 Sérine-Thréonine protéine kinase
RHOE Ras Homolog gene family member E GTPase monomérique
RHOB Ras Homolog gene family member B GTPase monomérique

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