La dérégulation de cette voie est un événement courant dans le cancer car Ras est l'oncogène le plus

fréquemment muté dans le cancer humain. Des mutations dans l'oncogène K-ras ont été localisées
dans les codons 12, 13, 59 et 61, celles des codons 12 et 61 étant les plus fréquentes. Les mutations
K-ras sont présentes dans 15 à 50 % des cancers du poumon et dans 72 à 90 % des cancers du
pancréas.5, 6Même en l'absence de mutations activatrices, K-ras joue toujours un rôle dans
l'oncogenèse via l'amplification du gène Ras, la surexpression ou l'activation en amont de la voie.
Chacune de ces altérations cellulaires potentielles produira une activation accrue des effecteurs Ras,
favorisant ainsi le développement de tumeurs. Par exemple, 40 % des cancers de l'œsophage ont une
amplification du gène K-ras7et dans environ 50 % des cancers du sein, Ras est très actif en
association avec l'expression des récepteurs HER-2/Neu.8Des mutations dans d'autres membres de
la voie sont également courantes dans d'autres formes de cancers. Des mutations somatiques B-raf
ont été trouvées dans 60 à 70% des mélanomes malins et sont également observées dans le cancer
papillaire de la thyroïde, les cancers du côlon et de l'ovaire.9De plus, l'activation de MAPK - non
associée aux mutations activatrices de K-ras ou de BRAF est observée dans 41 % des carcinomes
séreux ovariens de bas grade.10

La superfamille de gènes ras code pour de petites protéines de liaison au GTP qui sont responsables
de la régulation de nombreux processus cellulaires, notamment la différenciation, l'organisation du
cytosquelette et le trafic de protéines.11Les gènes ras oncogènes dans les cellules humaines
comprennent H-ras, N-ras et K-ras.12Les gènes des protéines transformantes H- et K- ras de 21 kd
ont d'abord été identifiés comme les homologues des oncogènes des virus du sarcome du rat Harvey
et Kirsten, tandis que l'oncogène N-ras a été isolé d'un neuroblastome et n'a été trouvé dans aucun
rétrovirus. .12Étant donné que les mutations dans K-ras et non dans H-ras ou N-ras sont courantes
dans le cancer du poumon, cette revue se concentrera sur K-ras. K-ras est initialement synthétisé
sous la forme d'un pro-peptide cytosolique inactif. Ensuite, la protéine subit une série de
modifications post-traductionnelles à son extrémité carboxyle qui augmentent son hydrophobicité
permettant sa localisation sur la membrane cellulaire riche en lipides.13Une modification post-
traductionnelle importante est la farnésylation dans la queue hydrophobe du groupe carboxyle
terminal. Cette réaction est catalysée par l'enzyme farnésyltransférase qui ajoute un
farnésylisoprényle hydrobobique à 15 carbones à l'extrémité carboxyle de Ras. Une fois dans la
membrane cellulaire, K-ras effectue un cycle entre les états liés à la guanosine diphosphate inactive
et actifs à la guanosine triphosphate (GTP), activant ainsi une série de kinases effectrices - telles que
Raf et MAPK - qui phosphorylent une cascade de protéines de signalisation.14La principale
conséquence des protéines mutées est une diminution marquée des interactions entre Ras et sa
protéine activatrice GTPase.15Au lieu de revenir à son état inactif lié à la guanosine diphosphate, la
conformation modifiée du mutant Ras favorise son état actif lié au GTP, qui a une propension plus
élevée à activer les effecteurs en aval même en l'absence de stimulation du facteur de croissance,
conférant un avantage prolifératif aux tumeurs .

L'activation de la voie commence lorsqu'un signal se lie à un récepteur de protéine tyrosine kinase.
Le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) et le récepteur du facteur de croissance
dérivé des plaquettes (PDGFR) sont les récepteurs les plus connus de la voie. Cependant, plusieurs
récepteurs en amont, notamment d'autres récepteurs tyrosine kinases, des intégrines, des
récepteurs serpentine, des protéines G hétérotrimériques et des récepteurs de cytokines, sont
capables d'activer K-ras.16La liaison d'un ligand au récepteur de l'EGF induit l'oligomérisation du
récepteur, un processus qui aboutit à la juxtaposition des domaines catalytiques cytoplasmiques
d'une manière qui permet l'activation de l'activité kinase et la transphosphorylation.17Les protéines
adaptatrices telles que Grb2 sont désormais capables de reconnaître les domaines d'homologie de
séquence 2 (SH2) tels que Shc, qui à leur tour recrutent des facteurs d'échange de nucléotides
guanine (GEF) tels que SOS-1 ou CDC25 sur la membrane cellulaire.17( figure 1 ). Le GEF devient
capable d'interagir avec les protéines Ras au niveau de la membrane cellulaire pour favoriser un
changement conformationnel et l'échange de GDP contre GTP. Après l'activation de Ras, Raf est
recruté sur la membrane cellulaire par liaison au domaine switch I de Ras et également par liaison
lipidique.18

Vignette de la figure gr1

Figure 1 Voie Ras/Raf/MAPK

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Raf est l'effecteur Ras le mieux caractérisé et fait partie d'une famille de sérine/thréonine kinases, qui
comprend Raf-1, A-Raf et B-Raf. L'activation de Raf stimule une cascade de signalisation par
phosphorylation de MAPK qui phosphoryle et active successivement des protéines en aval telles que
ERK1 et ERK2 ( figure 1 ). L'activation de ERK est essentielle pour un grand nombre de réponses
cellulaires induites par Ras. ERK1 et ERK2 phosphorylent et activent divers facteurs de transcription
nucléaire et kinases, notamment Elk-1, c-Ets1, c-Ets2, p90RSK1, MNK1, MNK2, ainsi que d'autres
protéines telles que la protéine anti-proliférative Tob ( figure 1 ). Beaucoup de ces cibles MAPK/ERK
ont été impliquées dans la transformation cellulaire induite par Ras.14

MAPK, qui chez les mammifères est également appelée MEK, est une sérine/thréonine kinase activée
en réponse à de multiples signaux, notamment des facteurs de croissance et des cytokines, pour
favoriser la survie cellulaire et l'apoptose via un certain nombre de médiateurs tels que JNK, SAPK,
14-3-3 et NF-KB19( figure 1 ). MAPK peut également réguler à la fois Raf et ERK, permettant une
diaphonie entre plusieurs voies de signalisation. En effet, MAPK semble induire l'apoptose par
dérégulation d'un certain nombre de voies dont ERK, JNK et p38.20Il a été démontré que MAPK
interagit directement avec K-ras d'une manière dépendante du GTP.19, 20

Raf et MAPK ne sont pas les seules cibles en aval de K-ras, d'autres effecteurs en aval de K-ras
comprennent la voie de survie des cellules PI3K, les petites protéines de liaison au GTP Rac et Rho et
la voie de la protéine kinase activée par le stress (également appelée comme la voie de la kinase N-
terminale c-jun (JNK)).19De plus, en réponse au stress cellulaire et à la stimulation des cytokines
médiées par K-ras, les kinases p38 MAPK à double spécificité (MKK3 et MKK6) et les kinases JNK
(MKK4 et MKK7) phosphorylent p38 MAPK et JNK, respectivement.20

De nombreuses études ont été réalisées évaluant l'importance pronostique des mutations ras
oncogènes dans les tumeurs humaines. À ce jour, les résultats sont contradictoires dans le cas du
cancer du poumon non à petites cellules, tandis que certaines études sont négatives ou équivoques
dans le cas du cancer du poumon non à petites cellules.21, 22Cependant, la majorité des données
privilégie les mutations K-ras comme étant un facteur pronostique négatif.23, 24Les explications
possibles des résultats incohérents incluent la nature principalement rétrospective de ces études, le
petit nombre de patients étudiés et l'incapacité de corriger d'autres facteurs pronostiques
confondants. De plus, il a été démontré que l'activation des mutations K-ras diminue la réactivité aux
inhibiteurs de l'EGRF.25

Comme la signalisation Ras/Raf/MAPK est complexe, il existe de nombreuses étapes pour cibler les
thérapies conçues pour interférer avec la signalisation. Le ciblage de la voie Ras/Raf/MAPK pourrait
être réalisé par :

1. Inhibition de l'expression de la protéine Ras, [ADN Ras antisens, adénovirus exprimant K-ras
antisens et petit ARN d'interférence (siARN)].
2. Inhibition de la localisation membranaire par modification ou trafic post-traductionnel [inhibiteurs
de la farnésyltransférase (FTI et inhibiteurs de la géranylgéranyltransférase)].

3. Blocage de l'interaction Ras avec GEF et amélioration des interactions Ras/GAP.

4. Cibler les K-ras oncogènes (thérapies immunologiques contre les K-ras mutants et les systèmes
d'expression de levure).

5. Inhibition des cibles en aval de K-ras telles que Raf et MEK (inhibiteur de Raf kinase-BAY 43-9006 et
inhibiteurs de MEK tels que CI-1040, PD0325901 et ARRY-142886)

Des essais cliniques de phase I et de phase II testant ces approches sont actuell