Résumé

L'AMP cyclique (AMPc) joue un rôle important dans la différenciation de nombreux types cellulaires et
exerce une action complexe sur la prolifération cellulaire. Alors que l'AMPc inhibe, dans de nombreux
tissus, la prolifération cellulaire, dans certains tissus endocriniens comme la thyroïde ou la cellule
somatotrope de l'antéhypohyse, il exerce au contraire un effet prolifératif. Dans ces tissus
endocriniens, l'AMPc agit habituellement en second messager d'hormones peptidiques jouant un rôle
indispensable dans le développement, la différenciation et la prolifération cellulaires. Ainsi, dans
l'antéhypophyse, le peptide hypothalamique GHRH (growth hormone-releasing hormone) se lie à un
récepteur à sept domaines transmembranaires couplé à une protéine Gs et active ainsi l'adénylyl
cyclase. Ce rôle important de la GHRH et de l'AMPc est illustré par les mutations inactivatrices du
récepteur de la GHRH qui, chez l'homme, comme chez la souris little, entraînent une hypoplasie
hypophysaire avec nanisme par déficit somatotrope. L'activation de la voie de signalisation de l'AMP
cyclique est nécessaire de la membrane cellulaire au noyau pour le développement et/ou la
prolifération de ces tissus endocriniens.

Figure. Voie de signalisation de l'AMPc de la membrane

cellulaire au noyau

Le ligand extracellulaire (par exemple : ACTH, TSH, GHRH, LH...) se lie à son récepteur spécifique de la
famille des récepteurs à 7 domaines transmembranaires. Le récepteur est couplé à une protéine
hétérotrimérique Gs formée des sous-unités alphaS, beta et gamma. La liaison du ligand entraîne
l'activation de la protéine Gs qui stimule l'enzyme adénylyl cyclase (AC) conduisant à l'augmentation
des concentrations intracellulaires d'AMPc. L'AMPc se lie aux sous-unités régulatrices de la PKA (R),
entraînant la dissociation de la sous-unité catalytique (C). La sous-unité catalytique libre (C)
phosphoryle les substrats de la PKA. Pour les cibles nucléaires de la PKA ceci nécessite au préalable le
passage de la sous-unité catalytique libre à travers la membrane nucléaire. Le facteur de transcription
CREB (cAMP response element binding protein) est phosphorylé sur la sérine 133 par la PKA, ce qui
induit la stimulation de la transcription des gènes dont le promoteur comporte un élément de réponse
à l'AMPc (CRE).
 Figure. Anomalies de la voie de l'AMPc et syndrome de Cushing

Les différentes anomalies touchant la voie de signalisation de l'AMPc observées à ce jour dans
différentes étiologies de syndrome de Cushing sont extracellulaires par

1) Sécrétion inappropriée d'ACTH dans la maladie de Cushing ou la sécrétion tumorale ectopique

d'ACTH ; membranaires par 2) l'expression illégitime (surexpression ou expression ectopique) de
récepteurs membranaires (GIP, B adrénergique, LH...) ou 3) mutation activatrice de la protéine Gs
; et intracellulaires par 4) mutation inactivatrice de la sous-unité régulatrice R1A de la PKA
(PRKAR1A).

Figure : Extracellular signal-regulated kinases (ERK)

signaling leading to proliferation and differentiation of
cells. Growth factors activate the GTPase Ras which in
turn binds and activates Raf-1. Raf-1 phosphorylates
mitogen-activated protein kinase (MEK) which
phosphorylates and activates extracellular signal-
regulated kinase (ERK). This leads to cell proliferation
and differentiation. cAMP can independently (via
exchange protein directly activated by cAMP (Epac)) or
dependently (via Src) from PKA activate Rap-1. Rap-1
has an inhibitory effect on Ras-binding of Raf-1 and
therefore can inhibit cell growth. But Rap-1 also
activates the two B-Raf isoforms, which can either
activate or inhibit MEK and this stimulate or inhibit cell
proliferation and differentiation respectively.
 Figure . Schéma simplifié des voies de signalisation initiées par l'insuline.

Le récepteur de l'insuline, activé par la liaison de l'hormone, recrute à la membrane les

protéines substrats, qu'il phosphoryle sur des résidus tyrosine spécifiques, leur permettant alors
d'être reconnues par des protéines contenant une séquence d'acides aminés particulière appelée
module SH2 (src homology 2). Les protéines substrats appartiennent à deux familles jouant des
rôles différents dans la transmission du message hormonal. La principale est la famille des
IRS (insulin receptor substrate), qui sont cytosoliques et peuvent, une fois activées par le
récepteur, se relocaliser dans d'autres compartiments cellulaires, y adressant ainsi le message
insulinique.
Ainsi l'enzyme phosphatidylinositol 3 kinase (PI3K) est activée par sa liaison aux
IRS et phosphoryle des lipides membranaires. Cette phosphorylation permet d'activer d'autres
enzymes, dont les protéines kinases PKB (ou Akt) et PKCdzeta, qui sont des sérine/thréonine
kinases. Ce mécanisme est impliqué dans l'augmentation du transport du glucose sensible à
l'insuline, assuré par la translocation membranaire des vésicules chargées du transporteur de
glucose GLUT4 dans le muscle et le tissu adipeux.
La PI3K est aussi le médiateur de l'insuline pour la stimulation de la synthèse de glycogène
dans le foie et le muscle. Cet effet passe d'une part, par l'activation de la protéine phosphatase
PP1 qui stimule l'activité de la glycogène synthase en la déphosphorylant et, d'autre part, par
l'inactivation de la glycogène synthase kinase 3 (GSK-3, enzyme qui inactive la glycogène
synthase), assurée par une sérine phosphorylation induite par la PKB.
Plusieurs isoformes d'IRS participent à la transduction du signal insulinique. L'étude des
souris transgéniques invalidées pour l'une ou l'autre de ces isoformes indiquent qu'IRS1
interviendrait plutôt dans les phénomènes de croissance et de développement, et que l'action
d'IRS2 prédominerait dans le métabolisme glucidique, en particulier dans le foie. La deuxième
famille de protéines substrats activées par le récepteur de l'insuline (ainsi que d'autres facteurs
de croissance) est celle des protéines Shc.
Une fois phosphorylée, Shc recrute Grb2, protéine à domaine SH2 associée à Sos, facteur
d'échange de nucléotides à guanine, qui transloque à la membrane et active Ras et la cascade
des MAP kinases, surtout importante pour la différenciation et la croissance cellulaires activées
dans certaines cellules par l'insuline.

PIP2 : phosphatidylinositol biphosphate ; PIP3 : phosphatidylinositol triphosphate ; PTB

: phosphotyrosine binding domain.