Mitochondries

La Médecine Anti-âge
CONTENU
1. Objectifs

2. La mitochondrie en tant qu'organite Origine procaryote

3. Structure mitochondriale

4. Production d'énergie

5. Processus d'oxydation

6. Bibliographie

Objectifs
Comprendre l'origine et la structure des mitochondries,
la façon dont elles génèrent de l'ATP et comment elles
sont des organites fondamentaux dans la fabrication et
le contrôle des radicaux libres, qui sont le point de départ
du vieillissement cellulaire.
La mitocondrie en tant
qu'Organite procaryote
La mitochondrie est un organite situé dans le
cytoplasme des cellules eucaryotes. Dans la plupart des
tissus, sa fonction principale est de fournir de l'énergie
sous forme d'ATP à partir de l'oxydation de substrats
énergétiques grâce à la chaîne respiratoire. La population
mitochondriale est dynamique et présente des variations
de taille, de nombre et de masse au cours des différentes
étapes du développement, de la différenciation cellulaire
et en réponse à diverses conditions physiologiques et
pathologiques. (1).
Nous retrouvons dans le phénomène de la biogenèse
mitochondriale deux processus étroitement liés : la
prolifération, qui consiste à augmenter le nombre de
mitochondries par cellule, et la différenciation, par laquelle
l'organite va adopter les caractéristiques structurelles
et fonctionnelles appropriées au développement des
fonctions spécifiques des différentes cellules de
l'organisme. De nombreux facteurs sont indispensables
au contrôle de la biogenèse mitochondriale, notamment
la régulation de l'expression et de la réplication du
génome mitochondrial, l'expression et le transport vers
les mitochondries de diverses protéines codées par des
gènes nucléaires, et la coordination de l'ensemble de ces
processus.
Figure 1. Structure générale de la mitochondrie.
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Structure mitochondriale
La matrice de toute mitochondrie comporte plusieurs
couches de génome. Le génome est une structure
circulaire de nucléotides en double hélice. L'un des brins
est nommé H (le brin le plus lourd), et l'autre le brin L
(étant le plus léger).
Le brin H, ou lourde, contient le plus d'informations,
à savoir 8 brins d'ARN ribosomal, 14 brins d'ARN de
transfert et 12 polypeptides. Le brin L, ou légère, contient
moins d'informations, puisqu'elle est constituée de 8
ARN de transfert et d'un polypeptide.
Figure 2.Génome mitochondrial.
Ainsi, les 13 polypeptides du génome mitochondrial (12
du brin long et 1 de la chaîne courte) font également
partie de la chaîne de transport d'électrons (ETC). La
réplication et la transcription dépendent de facteurs
codés dans l'ADN. La transcription commence à deux
sites dans la région D-LOOP (ITH1 et ITL). Le promoteur
du brin lourde ou H (HSP) et le promoteur du brin légèr
ou L (LSP) sont fonctionnellement indépendants. La
transcription commence par la liaison de la forme de
transcription (mtTFA) à la polymérase mitochondriale.
L'arrêt de la transcription est assuré par une forme de
transcription atténuée (mtTERM).
Figure 3. Polypeptides du génome mitochondrial.
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Dans le cadre de la réplication de l'ADN mitochondrial, Les différentes recherches menées ces dernières
la réplication est lente et unidirectionnelle. Il existe un années ont montré que le PGC-1α (coactivateur alpha
régulateur du nombre de copies de l'ADN mitochondrial. du récepteur gamma 1 activé par les proliférateurs de
Il est nécessaire d'utiliser l'ADN polymérase gamma peroxysomes) pourraientt jouer un rôle central dans la
pour la synthèse de l'ADN mitochondrial. Les processus régulation de la biogénèse mitochondriale en face de
de biogenèse mitochondriale impliquent l'expression nombreuses situations physiologiques.
d'environ 1000 gènes, dont environ 95 % sont codés
dans le noyau et le reste dans l'ADNmt. Le fait que
plusieurs gènes nucléaires impliqués dans la fonction
et la biogenèse mitochondriales aient des domaines
communs de liaison à l'ADN dans leur promoteur indique
l'existence de facteurs de transcription pour une réponse
coordonnée.

Les facteurs de respiration nucléaire 1 et 2 (NRF-1

et NRF-2) font partie des facteurs de transcription
impliqués dans la régulation de la fonction respiratoire et
de la biogenèse mitochondriale, car ils ont été associés à
la transcription de nombreuses sous-unités de la chaîne
respiratoire codées dans le noyau. En outre, il activent
également l'expression de facteurs impliqués dans
l'initiation de la transcription de l'ADNmt, tels que TFAM,
TFB1M et TFB2M.
Figure 4. L'ADN mitochondrial.
Nous devons souligner que l'existence de facteurs
tels que les NRF ne peuvent pas expliquer entièrement
la coordination de l'expression des protéines
mitochondriales dans la biogenèse mitochondriale,
car de nombreux gènes n'ont pas de séquence de
liaison pour ces facteurs. De plus, il existe d'autres
voies mitochondriales régulées par des facteurs
de transcription qui n'ont pas de lien apparent avec
l'expression des gènes respiratoires mitochondriaux.
Figure 5. L'ADN mitochondrial.
L'expression de PGC-1α est très élevée dans les tissus
dotés de systèmes mitochondriaux très développés
et son expression est significativement induite dans
des situations physiologiques caractérisées par une
demande accrue des mitochondries en matière de
production d'énergie sous forme d'ATP ou de chaleur,
comme l'exposition au froid dans le tissu adipeux marron
et l'introduction dans le muscle, l'exercice physique dans
le muscle et le jeûne dans le foie. Au niveau moléculaire,
la PGC-1α est une protéine qui n'a pas de capacité de
liaison à l'ADN, mais qui peut moduler l'expression de
certaines protéines impliquées dans le processus de
biogenèse mitochondriale grâce à son interaction avec
les facteurs de transcription impliqués : la PGC-1α a la
capacité de coactiver l'activité transcriptionnelle du NRF-
1, et d'induire à son tour l'expression du NRF-1, du NRF-2
et de la TFAM. En outre, ce coactivateur peut également
interagir avec des membres de la superfamille des
récepteurs nucléaires, tels que le PPAR-γ (récepteur
gamma activé par les proliférateurs de peroxysomes),
le récepteur des glucocorticoïdes, le récepteur des
hormones thyroïdiennes et le récepteur des œstrogènes.
Plus récemment, d'autres coactivateurs homologues de
PGC-1α, PGC-1β et PRC (PGC-related coactivator) ont
été décrits qui, en combinaison avec la fonction de PGC-
1α, pourraient jouer un rôle important dans la biogenèse
mitochondriale dans le TAM et dans d'autres tissus.

Le lipide cardiolipique sert de lien entre la structure,
la fonction et la biogénèse des mitochondries. La
cardiolipine est un glycérophospholipide dimérique avec
4 acides gras dans sa structure, situé principalement
dans la membrane mitochondriale interne et dans les
systèmes membranaires qui nécessitent le maintien d'un
gradient de protons pour assurer le développement de la
phosphorylation oxydative. La cardiolipine est maintenue
tout au long du cycle de vie des mitochondries, bien que
des études aient rapporté que les niveaux de cardiolipine
sont réduits au cours du vieillissement cellulaire et en
réponse au stress oxydatif.
La cardiolipine semble jouer un rôle clé dans la structure
et la fonction mitochondriales : elle stabilise la membrane
mitochondriale interne et module l'activité de plusieurs
complexes de la chaîne respiratoire, ainsi que des
transporteurs d'ATP/ADP, de phosphate et de pyruvate. Il
n'existe aucune preuve directe du rôle de la cardiolipine
dans la biogenèse mitochondriale, bien qu'il ait été
suggéré qu'elle puisse être impliquée dans l'ancrage
initial des protéines à transporter dans la mitochondrie
en facilitant l'interaction des protéines avec la machinerie
de transport, le traitement et l'intégration des protéines
dans la membrane mitochondriale interne.
Production d'énergie
Le rôle des mitochondries est de générer de l'énergie
sous forme d'ATP et d'accumuler des ions calcium.
Cette accumulation de calcium a lieu grâce à un pore
de la membrane interne appelé PTH (pore de transition
mitochondrial) qui recueille le calcium lorsque la
concentration de calcium dans le cytosol de la cellule
est plus élevée. Le calcium interne régule les enzymes
du cycle de Krebs.
La chaîne de transport d'électrons (ETC) mitochondriale
est le lieu de production de l'anion superoxyde. Le rapport
ATP/ADP dans les mitochondries influence la glycolyse,
en stimulant l'activité des ATPases et le passage du Na+
intermembranaire plasmatique.
Figure 6. Production d'énergie.
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L'ATP est produit par phosphorylation de l'ADP :
• Sans oxygène : il s'agit de la phosphorylation du
substrat. Elle est réalisée par deux enzymes, la
phosphoglycérate kinase et la pyruvate kinase, et
aboutit à une phosphorylation directe.
• Avec de l'oxygène : c'est la phosphorylation
oxydative, qui a lieu dans le cycle de Krebs.
Dans ce cas, la Succinyl-coenzyme A synthase est
impliquée dans la formation de GTP qui, grâce à la
nucléotide diphosphate kinase, donne naissance à
une molécule d'ATP. La phosphorylation oxydative
est très importante, générant du NADH+H+ et du
FADH2 via la chaîne de transport d'électrons.
Figure 7. Chaîne de transport des électrons de la mitochondrie
Le NAD est un coenzyme impliqué dans plusieurs
réactions d'oxydoréduction catalysées par la
déshydrogénase.
L'oxydation du NAD+ par la chaîne de transport
d'électrons donne naissance au NADH+H+ qui produit
deux molécules de l'ATP.
Lié à la déshydrogénase, le FAD produit du FADH2 qui,
par oxydation par la chaîne de transport d'électrons,
produit 1,5 de molécules en ATP.
En effet, la membrane mitochondriale interne est
imperméable à l'ATP et a besoin de l'enzyme ATP/ADP
translocase pour faire passer l'ATP dans le cytosol et
faire entrer l'anion ADP + P dans la mitochondrie. Le
cycle de Krebs, la glycolyse et la bêta-oxydation génèrent
tous deux du NADH+H+ et du FADH2. Ils sont oxydés par
la chaîne de transport d'électrons (ETC). Cette dernière
est formée par des complexes protéiques situés dans la
membrane interne dans les cellules.
Trois de ces complexes sont des complexes
oxydoréductases qui pompent les ions H+ en produisant
un gradient membranaire.
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La molécule d'ADP est convertie en ATP sous l'action
de l'ubiquinone, qui se transforme en ubiquinol, faisant
partie de la navette des complexes mitochondriaux I, II
et III.
La molécule d'ADP est convertie en ATP par réduction
de la navette du cytochrome C dans les complexes
mitochondriaux IV et VI. La formation d'ATP est
assurée par la phosphorylation oxydative et le transport
d'électrons.
Au sein de ces complexes, il se passe ce qui suit:
• Complexe I : dans ce complexe se produit le transfert
de 2 électrons du NADH à l'ubiquinol, chaque centre
acceptant 4 électrons.
• Complexe II : catalyse la réduction de l'ubiquinone
en ubiquinol. Il donne un électron du succinate au
fumarate. Cette réaction permet à FADH2 d'être
converti en FAD+ en convertissant l'ubiquinone en
ubiquinol.
• Complexe III : il existe une pompe à protons qui
passe de l'ubiquinol à la vitamine C.
Ainsi la production de radicaux libres d'oxygène
diminue tandis que les protéines passent dans
la matrice. L'augmentation des radicaux libres de
l'oxygène provoque des dommages à la membrane en
augmentant brusquement le potentiel membranaire, ce
qui endommage la cellule.
Processus D'oxydation
Les mécanismes enzymatiques physiologiques des
cellules vivantes sont responsables de la production
d'une certaine quantité de ROS contre laquelle la cellule
possède des mécanismes de protection. Lorsque cette
production devient excessive (en raison d'une situation
métabolique spécifique, de la présence de composés
xénobiotiques ou de la libération de catalyseurs non
enzymatiques tels que les métaux) ou que la capacité
de défense de la cellule diminue (épuisement des
antioxydants physiologiques), une situation de stress
oxydatif se produit. En plus des systèmes enzymatiques
spécifiques impliqués dans la phagocytose, le
métabolisme des eicosanoïdes et la production de
l'oxyde nitrique, les sources cellulaires ded ROS sont les
suivantes :

Figure 8. Complexes.

• Complexe IV : catalyse la réduction de l'oxygène en

eau. Il peut y avoir association de deux complexes
IV. Environ 90 % de l'oxygène consommé l'est par
le complexe IV. L'énergie libérée est de 920 KJ/mol.
Un gradient de concentration produit une force motrice
de protons en fonction de la différence de protons, ce qui
sert de réserve d'énergie pour la synthèse de l'ATP. Lors
de la synthèse de l'ATP, des électrons sont transportés
et des protons sont pompés ; plus l'ATP est élevé, plus
le pompage est élevé et plus le transport d'électrons
Figure 9. Complexes enzymatiques des lipoprotéines.
est élevé, donc plus la production de radicaux libres
d'oxygène (ROS) est élevée.

De même, plus la concentration en radicaux libres de

l'oxygène est élevée, plus le potentiel membranaire
est élevé, c'est-à-dire moins le passage dans les
mitochondries est fluide. Pour abaisser ce potentiel
membranaire, des protéines de découplage sont
nécessaires. Les protéines de découplage sont activées
par le froid. Ces protéines sont les premiers antioxydants
endogènes et ont pour fonction de diminuer le gradient
de proton, de diminuer le potentiel membranaire et de
diminuer le transport d'électrons.

• Les systèmes cytoplasmiques tels que la xanthine
oxydase, les oxygénases P450 microsomales et les
quinones réductases
• La chaîne respiratoire mitochondriale
Le système de la chaîne respiratoire mitochondriale
(MRC) est situé dans la membrane interne de la
mitochondrie et est composé de 5 complexes
enzymatiques lipoprotéiques.
La plupart de ces complexes (I, II, III, IV et V) sont constitués
de différentes sous-unités codées principalement par
l'ADN nucléaire (ADNn) et, dans une moindre mesure, par
l'ADN mitochondrial (ADNmt). Il semblerait qu'un groupe
de protéines de la famille des prohibitines (PHB), qui
sont ancrées en tant que complexe dans la membrane
interne de la mitochondrie, soit activement impliqué dans
l'assemblage correct de ces complexes CRM. En effet,
les cofacteurs réduits (NADH et FADH2) qui sont libérés
au cours de la série de réactions qui ont lieu dans le cycle
de Krebs fournissent chacun une paire d'électrons au
CRM, qui est spécialisé dans le transport d'électrons.
Ceux-ci passent d'un élément de cette chaîne à l'autre
jusqu'à ce qu'ils atteignent la fin de la chaîne, où ils se
combinent avec l'oxygène et les protons pour former H2O.
Ce besoin en oxygène est ce que l'on appelle la chaîne
respiratoire et représente la majeure partie de l'oxygène
consommé par l'organisme. En passant d'un composant
à l'autre, les électrons perdent la majeure partie de leur
énergie, qui peut être capturée et stockée sous forme
d'ATP à partir de l'ADP et du phosphate inorganique (Pi).
Ce processus est appelé phosphorylation oxydative. Le
reste de l'énergie est perdue sous forme de chaleur. Les
composants de la chaîne de transport d'électrons, dans
les réactions successives décrites ci-dessus, permettent
l'extrusion de protons (H+) de la matrice mitochondriale
vers l'espace intermembranaire. Ces protons peuvent à
leur tour, grâce à la différence de gradient électrochimique
créée, pénétrer à nouveau dans la matrice mitochondriale
par un canal contenant la molécule ATP-synthétase, ce
qui entraîne la synthèse de l'ATP à partir de l'ADP et du Pi
(phosphorylation oxydative).
Bien qu'elles soient de grands producteurs de ROS et
qu'elles disposent de systèmes de défense appropriés, les
mitochondries sont exposées à de fortes concentrations
de ROS et peuvent être très sensibles aux attaques.
Les dommages dus au stress oxydatif peuvent prendre
la forme d'une peroxydation des lipides membranaires,
d'une oxydation des protéines et de mutations de l'ADN.
La peroxydation des lipides peut être particulièrement
grave dans les mitochondries, car leur membrane interne
contient principalement de la cardiolipine (nécessaire au
fonctionnement normal de la cytochrome c oxydase et
d'autres protéines mitochondriales), et ce lipide est plus
sensible que d'autres au stress oxydatif, probablement
en raison de son niveau élevé d'insaturation.
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Radicaux libres
Membrane lipidique (acides
gras polyinsaturés)
Radicaux lipidiques
Peroxydation des lipides
Altération de la structure de
la membrane
Dysfonctionnement
cellulaire
La mort
Figure 10. Peroxydation des lipides.
L'oxydation des protéines peut se produire soit par un
effet direct, soit par la peroxydation des lipides ; elle
affecte les enzymes du CRM, l'ATPase, le translocateur
d'adénine nucléotide et détermine l'ouverture du
pore de perméabilité transitoire. Le complexe I est
particulièrement sensible aux dommages oxydatifs, et la
diminution de son activité dans la maladie de Parkinson,
par exemple, pourrait être due à une production accrue
de ROS.
Les dommages causés à l'ADNm sont particulièrement
intéressants, car il s'agit d'une petite molécule extrêmement
sensible aux dommages oxydatifs. L'absence d'introns,
d'histones et d'autres protéines associées à l'ADN le rend
très vulnérable. Les ROS induisent une fragmentation et
des délétions de l'ADNmt. Chez les personnes âgées et
celles présentant certains processus associés à l'âge, on
a observé une augmentation de la teneur en 8-hydroxy-
Dguanosine de l'ADNmt, un marqueur de lésions de
l'ADN. Étant donné que l'ADNmt ne code que pour les
protéines qui composent les complexes I, III, IV et V de
la CRM, les dommages oxydatifs subis par les premières
se traduiront par un dysfonctionnement accru des
secondes.
Diverses altérations moléculaires ont été décrites dans le
cadre du vieillissement. L'ADNmito est particulièrement
sensible aux effets mutagènes des radicaux libres en
raison des quelques caractéristiques :
• La localisation dans la matrice mitochondriale
• Le manque d'histones protectrices
• Mauvais mécanismes de réparation
• Son taux élevé de mutation spontanée

Un lien a été constaté entre le nombre d'altérations de
l'ADNmt et le processus de vieillissement. L'accumulation
de mutations dans l'ADNmt pourrait entraîner des
changements qualitatifs ou quantitatifs dans les produits
codés par les gènes impliqués.
Il a été suggéré que la diminution du taux de transcription
pourrait être liée à la baisse des valeurs d'ATP, qui
serait elle-même causée par une augmentation de la
perméabilité de la membrane mitochondriale induite
par le stress oxydatif. Les valeurs de l'ADNmt pourraient
augmenter avec l'âge en compensation de cet effet,
dans le but ultime de maintenir l'activité des complexes
d'ARNm dans les limites de la normalité. L'influence des
facteurs susmentionnés (activité physique, toxiques,
médicaments, nutrition) et la présence d'altérations
mitochondriales dans des processus autres que
le vieillissement (par exemple, les myopathies
inflammatoires) suggèrent que les changements du
métabolisme mitochondrial associés à l'âge, au moins
dans le muscle, ne soient pas la cause du vieillissement,
mais puissent en être la conséquence. Au contraire,
il existe des preuves solides d'un lien étroit entre la
production de ROS et le processus de vieillissement.
Des études menées sur une grande variété des espèces
animales montrent une relation inverse entre l'espérance
de vie et l'activité métabolique de base, la production
mitochondriale et la production de superoxyde. Cela fait
penser que les animaux dont le métabolisme de base
est plus accéléré produisent plus de ROS et ont une
espérance de vie plus courte.
Au cours du vieillissement, une augmentation
significative des radicaux libres de l'oxygène peut être
considérée comme le signe d'un stress oxydatif intense.
Ce stress oxydatif provoque des dommages au niveau
cellulaire, entraînant une réduction de la génération de
molécules d'ATP et donc d'énergie. De nombreuses
pathologies produisent des dommages cellulaires dus
au stress oxydatif, comme dans le cas de la septicémie,
de la radiothérapie ou de la chimiothérapie.
Les mitochondries présentant des dommages internes
sont phagocytées par les lysosomes. Lorsque les lésions
mitochondriales ne sont pas trop graves, elles peuvent
continuer à se reproduire, ce qui entraîne un phénomène
de vieillissement des mitochondries.
Le stress oxydatif peut augmenter la masse
mitochondriale ou l'ADN mitochondrial. L'oxygène
absorbé par le complexe IV est converti en eau par le
passage de 4 électrons par molécule d'oxygène.
2 O2 + 2 e- = 2 O2•
2 O2• + 2 e- = H2O
Il y a un lien entre les radicaux libres de l'oxygène et le
contrôle microbien, mais ils causent également des
dommages aux tissus, comme dans la polyarthrite
rhumatoïde, la septicémie, la détresse respiratoire, les
troubles immunitaires, etc.
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Le radical libre hydroxyle (OH*) peut s'associer à d'autres
atomes et produire des radicaux alkyles et peroxyles.
L'enzyme superoxyde dismutase est un puissant
antioxydant intracellulaire. L'augmentation de la
concentration de l'enzyme entraîne une augmentation
des molécules de H2O2 qui inactivent les enzymes
glycolytiques et endommagent l'ADN en produisant
l'anion hydroxyle, qui est hautement toxique.
À forte concentration, la vitamine C est nocive car elle
produit un anion hydroxyle en présence d'ions Fe et Cu
(réaction de Fenton).
La carence en vitamine C est bénéfique en cas
d'accumulation de fer (>3 mmol/L de plasma). La
vitamine E (tocophérol) inhibe l'oxydation des lipides en
réduisant le Fe3+ en Fe 2+.
Dans le cycle de Krebs, le glucose donne donc naissance
à 2 molécules de pyruvate grâce à la consommation
d'une molécule d'ATP convertie en ADP et à la création
d'une molécule d'ATP grâce à 2 molécules d'ADP. Dans la
mitochondrie, l'acétyl-CoA libère le groupe coA. Dans ce
processus, 2 molécules de NADH génèrent 6 molécules
de NADH et 2 molécules de FAH2 avec 28 molécules
d'ATP.
La molécule de pyruvate sans oxygène génère des
alcools et enfin du lactate. Les acides gras sont
également capables de générer de l'ATP et des protéines
par désamination.
La mélatonine est essentielle au maintien de la jeunesse
des mitochondries. La mélatonine est métabolisée dans
le foie en AMK et AMKF, qui sont des métabolites encore
plus actifs que la mélatonine elle-même. En ce qui
concerne la mélatonine, il est important de noter que :
• Elle stimule l'expression des enzymes antioxydantes
telles que la glutathion peroxydase, la glutathion
réductase et la catalase.
• Elle augmente la production de glutathion réduit.
• Elle renforce l'activité des complexes mentionnés
précédemment afin d'augmenter la capacité à
produire de l'ATP.
• Elle compense les effets du cyanure qui inhibe la
synthèse de l'ATP.
• Elle augmente le rapport entre le glutathion réduit et
le glutathion oxydé.
• Elle réduit le stress oxydatif.
• Favorise la respiration mitochondriale.
La mélatonine protège les cellules soumises à des
substances toxiques.
En augmentant l'efficacité des mitochondries. Tout
l'oxygène est utilisé pour la production d'ATP.

Grâce à la mélatonine, les mitochondries :
• Elle consomme moins d'oxygène et devient plus
efficace dans son activité.
• Augmente l'activité des complexes mitochondriaux.
• Diminue la production de radicaux libres de
l'oxygène.
• Diminue le potentiel de la membrane, la rendant
plus flexible et perméable.
• Diminue la production de monoxyde d'azote (NO).
• Augmente la synthèse de l'ATP.
Nous pouvons prendre comme exemple l'utilisation de
la mélatonine sous forme de gel dans les mucosités
résultant de la radiothérapie ou de la chimiothérapie
(MEL13), avec une réaction anti-âge et de protection
cellulaire contre la radiodermite. La mélatonine peut
provoquer in vitro la mort des cellules tumorales, mais in
vivo cela ne se produirait pas car les cellules tumorales
ne laissent pas passer la mélatonine à travers leur
membrane.
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