L3 Biochimie Biochimie cellulaire et signalisation

Chapitre 5 : Transduction du signal et régulation de la fonction cellulaire

1. Récepteur et ligands :
1.1.Généralité :
La communication cellulaire peut être définie de la manière suivante : ce sont des
signaux moléculaires (ou messagers) émis par une cellule (dite émettrice) et reconnus par une
autre cellule (dite réceptrice, sachant que la cellule émettrice peut être également la cellule
réceptrice)
1.2.Mode de signalisation :
a. Signalisation endocrine : Elle concerne les hormones (polypeptidique ou stéroïde),
celles-ci sont libérées dans la circulation sanguine générale. Elles agissent à distance sur
une cellule qui possède un récepteur spécifique. Le délai pour que le signal atteigne sa
cible est longue (de quelques secondes à plusieurs minutes).
b. Signalisation paracrine : Le signal est libéré dans la matrice extracellulaire et agit sur
les cellules voisines. Elle concerne les médiateurs locaux tels que les facteurs de
croissance et les médiateurs de l’inflammation.
c. Signalisation autocrine : La cellule répond au signal qu’elle a elle-même sécrété. Tels
que les facteurs de croissance et les cytokines.
d. Signalisation synaptique : Le signal est libéré par la cellule présynaptique et agit
seulement sur la cellule post-synaptique d’une jonction spécialisée voisine (synapse
chimique). Il n’y a pas de dispersion du signal et l’action est très rapide (de l’ordre de
la milliseconde = 0,001 secondes). Elle concerne les neurotransmetteurs.
1.3.Définitions de ligands et récepteurs
1.3.1. Ligand : En biologie, un ligand (du latin ligandum, liant) est une molécule qui se lie de
manière réversible à une macromolécule ciblée, protéine ou acide nucléique, jouant en
général un rôle fonctionnel : catalyse, modulation d'une activité enzymatique,
transmission d'un signal
a. Type de ligands :
 Les molécules informatives hydrosolubles : Elles induisent des réponses rapides et
de courte durée, elles ne peuvent pas traverser la bicouche lipidique de la membrane
plasmique, et elles agissent grâce à des récepteurs spécifiques situés sur la
membrane plasmique de la cellule cible.
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 Les molécules informatives liposolubles : Elles induisent des réponses plus

tardives et de plus longue durée. Elles franchissent la membrane plasmique par
diffusion simple. Elles activent ensuite un récepteur intracellulaire qui se fixe sur
des régions cibles de l’ADN et régulent la transcription des gènes.
1.3.2. Agonistes et antagonistes
 Un agoniste se fixe sur le récepteur et induit une réponse analogue à
celle du ligand naturel. Exemple : La nicotine est l’agoniste de
l’acétylcholine pour son récepteur nicotinique.
 Un antagoniste se fixe sur le récepteur mais ne déclenche pas de
réponse. Exemple : Le curare est un antagoniste de l’acétylcholine
pour son récepteur nicotinique.
1.3.3. Récepteur : Un récepteur peut être défini comme une structure moléculaire de nature
polypeptidique qui interagit spécifiquement avec un messager, hormone, médiateur,
cytokine, ou à un contact intercellulaire spécifique. Cette interaction crée une
modification du récepteur qui conduit, par exemple, à l’ouverture du canal lié au
récepteur, ou se transmet par l’intermédiaire de réactions enzymatiques à l’effecteur
distant du récepteur.
a. caractéristiques des récepteurs : Spécificité, Saturabilité, Réversibilité, Couplage
b. Classification des récepteurs
Les récepteurs sont situés soit au niveau de la membrane cytoplasmique, soit à
l’intérieur de la cellule, dans le noyau notamment. La même cellule comporte en général
plusieurs types de récepteurs différents.
 Les récepteurs nucléaires
 Les récepteurs membranaires.
 Récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) ;
 Récepteurs canaux ioniques ;
 Récepteurs enzymes.
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A. Récepteurs nucléaires
Ces récepteurs constituent une superfamille de protéines qui présentent de fortes
similitudes de séquences. Ils comportent 5 domaines :
 Le domaine A/B (extrémité N-terminal) : domaine variable qui agit comme un facteur
de régulation de la transcription
 Le domaine C : domaine de fixation à l’ADN qui présente une architecture à deux doigts
de zinc. Un doigt de Zn = 4 Cys liés à un atome de zinc. Il est responsable de la liaison du
récepteur à la région ERH (Élément de Réponse à l’Hormone) des gènes cibles.
 Le domaine D: domaine charnière.
B. Récepteurs membranaires
 Récepteurs canaux ioniques
C’est une superfamille de récepteurs multimériques dont chaque monomère possède 4
domaines transmembranaires. Leur ouverture est déclenchée par la fixation de leur ligand
spécifique.
 Récepteurs membranaires couplés aux protéines G (RCPG)
Ils appartiennent à une superfamille de protéines qui possèdent 7 domaines
transmembranaires (7TM). Leur extrémité N-terminale est extracellulaire et ils fonctionnent
souvent sous forme d’homo- ou d’hétérodimère
 Récepteurs enzymes
Ils possèdent :
 un seul domaine transmembranaire ;
 un domaine extracellulaire N-terminal glycosylé qui fixe le ligand ;
 une extrémité cytoplasmique C-terminale qui porte l’activité enzymatique intrinsèque
ou est directement associée à une enzyme. Les plus répandus sont les récepteurs à
activité tyrosine-kinase.
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2. Amplification du signal via les seconds messagers

Les messagers secondaires sont des molécules permettant la transduction d'un signal
provenant de l'extérieur d'une cellule, vers l'intérieur ou la surface de celle-ci. Généralement un
ligand (une hormone) se lie à un récepteur membranaire
2.1. Cascade phospholipases C
2.1.1. Protéines G
La protéine G est une protéine hétérotrimérique ancrée dans le feuillet interne de la
membrane plasmique. Elle existe sous 3 grandes classes :
1. Gs: stimule l’adénylate cyclase;
2. Gi : Inhibe l’adénylate cyclase;
3. Gq : stimule la phospholipase C.
Elles appartiennent à une vaste superfamille de protéines liant le GTP et l’hydrolysant en GDP.
Elles sont composées de 3 sous-unités :
1. Une SU α (39 - 45kDa) qui fixe le GDP et le GTP et possède une activité GTPasique;
2. Une SU β (32 kDa) et une SU  (8 kDa) qui forment un dimère indissociable.
2.1.2. Cible de protéine G :
a. voie adénylate cyclase/AMPc
L’adénylate cyclase est une enzyme transmembranaire dont le site actif est tourné vers
le cytosol. Lorsqu’elle est activée par la SU αs, elle catalyse la transformation d’ATP en AMPc,
petite molécule soluble qui se répand dans le cytosol et agit comme second messager. L’effet
principal de l’AMPc est l’activation de la PKA, une Protéine Kinase AMPc dépendante.Cette
PKA peut alors phosphoryler de nombreux substrats, ce qui amplifie considérablement les
effets des signaux extracellulaires
b. La voie phospholipase C (PLC)
Cette voie est activée par l’intermédiaire d’une enzyme cytosolique située à proximité
de la membrane plasmique : la PLC. Lorsque la PLC est activée par la SU αq, elle hydrolyse
le PIP2 (Phosphatidyl-Inositol 4, 5-bisphosphate), un composant du feuillet interne de la
membrane plasmique.
L’hydrolyse produit du DAG (DiAcyl Glycérol), qui reste dans la membrane, et de l’IP3
(Inositol Tri Phosphate), petite molécule soluble.
L’IP3 quitte la membrane pour aller se fixer sur son récepteur, situé sur la membrane
du REL (Réticulum Endoplasmique Lisse). Ce récepteur est un canal Ca2+ qui s’ouvre et
permet la libération de Ca2+ dans le cytoplasme
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2.2. Cascades Phospholipases A2/ eicosanoïdes

2.2.1. Définition : Les eicosanoïdes sont des dérivés oxygénés des acides gras polyinsaturés
présents dans presque toutes les cellules du corps à l’exception des érythrocytes. Ils jouent un
rôle de seconds messagers à quelques hormones hydrophiles la TSH et l’ACTH.
2.2.2. Mode d’action des eicosanoïdes:
Une fois sécrétés par les cellules, les eicosanoïdes se lient à des récepteurs RCPG qui
activent an général l’adénylate cyclase qui aboutit à la synthèse d’AMPc comme second
messager. Il existe 8 types de récepteurs de surface aux Eicosanoides:
o RDP: aux prostaglandines D;
o REP1: aux prostaglandines E1;
o REP2: aux prostaglandines E2;
o REP3: aux prostaglandines E3;
o REP4: aux prostaglandines E4;
o RFP: aux prostaglandines F;
o RIP: Prostacyclines;
o RTP: Thromboxanes.
2.3. Cascade NO/GMP cyclique et guanylate cyclase
La Guanosine monophosphate cyclique (GMPc) a été identifiée dans différentes
cellules avec une concentration fluctuante en réponse à différents signaux. Le GMPc est apparu
comme un excellent second messager
Le système guanylate cyclase permet, comme les systèmes adénylate cyclase et
phospholipase C, une amplification d'un message hormonal aboutissant à une réponse
cellulaire.
La Guanylate cyclase dégrade la GTP en GMP cyclique ou GMPc (second messager).
Il existe deux formes de Guanylate cyclase:
 Une forme membranaire;
 Une forme cytosolique
La Guanylate Cyclase soluble est constituée d’un hétérodimère α β sensible au NO (monoxyde
d’azote: le NO est produit par le catabolisme de l’arginine). La fixation de NO sur α et β va
permettre l’activation de la Guanylate Cyclase.
L’inactivation s’effectue par hydrolyse du GMPc en 5’GMP grâce à une phosphodiestérase
(PDE) (isoformes de celle impliquée dans le système Adénylate Cyclase/AMPc/PKA).
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3. Amplification du signal via les cascades MAPKinases

3.1. Protéine Kinase (A, B, C, CAM, MAP)
Les protéines kinases sont des enzymes qui catalysent le transfert d'un groupe phosphate
(P) de l'adénosine triphosphate (ATP) sur l'hydroxyle des chaînes latérales des acides aminés
ayant une fonction alcool : sérine, thréonine et tyrosine.
La phosphorylation est une modification post-traductionnelle capitale des protéines, qui
intervient dans un très grand nombre de processus cellulaires (différenciation, division,
prolifération, apoptose, ...) et en particulier dans les mécanismes de signalisation
a. Protéine Kinase A
La protéine kinase A (PKA) réfère à la famille d'enzymes dont l'activité est dépendante du
niveau d'AMP cyclique (AMPc) dans la cellule, elle régule les métabolismes du glycogène, du
sucre et des lipides.
b. Protéine Kinase B
La protéine kinase B (PKB) ; C'est une protéine essentielle dans la signalisation des cellules
des mammifère. Akt1 est impliqué dans la voie de signalisation de la survie cellulaire, en
inhibant l'apoptose.
c. Protéine kinase C
Les protéines kinases C (PKC) sont des enzymes cytoplasmiques à activité sérine thréonine
kinase dont l'implication dans l'oncogenèse s'avère d'analyse complexe.
d. Protéine kinase CAM
Les protéines kinases Ca2+/calmoduline-dépendantes ou CAM kinases sont des kinases Sérine-
Thréonine-dépendantes régulées par le complexe Ca2+/calmoduline. La CaMKII est impliquée
dans de nombreuses cascades de signalisation, et est un médiateur putatif important de
l'apprentissage et de la mémoire..
e. Protéine kinase MAP
Les Mitogen-activated protein kinases (MAPK) sont un ensemble de protéines kinases
nécessaires à l'induction de la mitose dans les cellules eucaryotes.
Les MAPK sont impliquées dans un certain nombre d'évènements de la vie de la cellule, comme
la mitose, mais aussi très liées à des phénomènes apoptotiques, la différenciation ou encore la
survie cellulaire. Les MAPK sont retrouvées dans des cellules animales, végétales, humaines et
dans les champignons
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