Les transmissions synaptiques lentes

Les récepteurs métabotropiques

On parle de transmission synaptique lente car c’est une modulation lente et durable de
l’activité des neurones. Il y a transmission via des récepteurs métabotropiques. Ces
récepteurs sont des protéines transmembranaires, constituées de sept hélices alpha
transmembranaires. Ce ne sont ni des canaux ni des transporteurs, ils ne permettent pas le
passage de molécules ou d’ions. Une fois activés par une molécule externe (couplage), ils
activent au niveau intracellulaire le complexe protéine G qui est accroché à la membrane
du côté intracellulaire et qui va, suite à la liaison du ligand, être actif. Ce sont donc des
récepteurs ligands dépendants.

1. Le mécanisme de la protéine G :
Le complexe de la protéine G est constitué de trois sous-unités :
- Alpha (GDP/GTP)
- Beta
- Gamma

Neuromédiate Canal
ur ionique

Recepteur
Au repos, tant qu’il n’y a pas de ligand, le complexe est sous forme de trimère composé de
trois sous-unités alpha, beta et gamma. La sous-unité alpha lie le GDP.

Lorsque le ligand se couple au récepteur ça va induire un changement de conformation : le

GDP est transformé en GTP et le complexe va se dissocier. La sous-unité alpha liée au GTP et
le complexe beta/gamma sont pouvoir exercer des effets en intracellulaire.

La sous-unité alpha active (protéine Go) ou inhibe (protéine Gi) une protéine effectrice E
(canal, enzyme, …) qui est aussi membranaire.

Le ligand va rester longtemps lié au récepteur et va pouvoir activer plusieurs système

protéine G. Il y a donc une amplification du système et chaque complexe protéine G va
pouvoir activer plusieurs effecteurs, deuxième amplification. Cela va donc durer longtemps.
Ce qui caractérise la modification c’est que ça se met en place lentement mais ça dure
longtemps et ça s’amplifie au fur et à mesure

2. Les cellules pacemaker du cœur :

Le cœur peut se contracter à son propre rythme, donné par un groupe de cellules qui se
dépolarisent de manière spontanée (pacemaker) et régulière. Entre chaque PA, le potentiel
membranaire se dépolarise pour atteindre le seuil de déclenchement du PA suivant. Le
rythme cardiaque dépend du temps nécessaire pour atteindre le seuil entre deux PA.

Le SNAutonome régule le rythme cardiaque : l’acétylcholine ralentit le rythme en

hyperpolarisant la cellule et la noradrénaline l’accélère et augmente sa force de
contraction.

L’acétylcholine est libérée par des neurones du système nerveux autonome

parasympathique (nerf vague), et agit sur des récepteurs métabotropiques muscariniques.
Ces récepteurs activent la protéine G, qui active l’ouverture des canaux K+. Plus il y a
d’acétylcholine, plus les canaux K+ s’ouvrent, le potentiel est maintenu proche de VK
(hyperpolarisation de la membrane). Ces canaux maintiennent le potentiel vers le bas et
ralentissent le rythme pacemaker.
Si on a trop d’acétylcholine (acétylcholinestérase inhibée), le cœur ralentit trop et on risque
d’avoir un arrêt cardiaque. Ces récepteurs à l’acétylcholine peuvent être bloqués par
l’atropine pour éviter le malaise vagal (cerveau moins oxygéné à cause de la baisse du
rythme cardiaque : syncope) ou l’arrêt cardiaque.

3. Inhibition pré-synaptique :
L’inhibition présynaptique inhibe la libération des neuromédiateurs par l’extrémité axonale.
La synapse modulatrice se fait sur l’extrémité axonale.

Le neuromédiateur est le GABA mais le récepteur est un récepteur métabotropique. On

l’appelle récepteur GABA-B, tandis que le récepteur ionotropique est appelé GABA-A. C’est
un récepteur couplé à une protéine G inhibitrice : la protéine G provoque l’inhibition ou la
fermeture d’un canal calcium Ca2+, dépendant du potentiel (ouvert par le PA). Or, le canal
Ca2+ permet l’entrée de calcium, qui provoque la fusion vésiculaire et donc la libération de
neuromédiateurs.
4. Les récepteurs métabotropiques au glutamate :
Le glutamate peut aussi agir sur des récepteurs métabotropiques : mGluR.

Le glutamate agit sur son récepteur, ce qui active une protéine G activatrice qui active une
enzyme : la phospholipase C (PLC). La PLC est dans la membrane et agit au niveau des
lipides de la membrane. Elle coupe le PIP2 (phosphatidylinositol-biphosphate) en deux
parties, qui agissent toutes deux comme second messager :

- Le DAG (diacylglycérol) qui reste accroché à la membrane. Le DAG active une

enzyme présente dans la membrane : une lipase. La lipase libère un
endocannabinoïde : l’anandamide, libéré de la membrane du côté extracellulaire,
qui agit sur son récepteur, lui-même couplé à sa protéine G, qui agit sur un effecteur,
…effets en cascade !
 - IP3 (Inositol-triphosphate) est libéré dans le cytoplasme et agit sur son récepteur au
niveau de la membrane du réticulum sarcoplasmique/endoplasmique. Le récepteur
à l’IP3 est un canal Ca2+ qui s’ouvre sous l’effet de la liaison. Le Ca2+ sort du réticulum
(car il y est plus concentré que dans le cytoplasme). Le Ca2+ libéré dans le
cytoplasme s’associe à la calmoduline (protéine) pour former un complexe
Ca2+/calmoduline. Ce complexe active un enzyme : la NO synthase qui induit la
production de NO à partir d’arginine. Le NO est aussi un second messager. C’est un
gaz donc il peut sortir de la cellule pour aller dans d’autres cellules ou en pré
synaptique. Une fois à l’intérieur des cellules, il peut activer un enzyme, la guanylate
cyclase. Cette enzyme transforme le GTP en GMPc. Le GMPc active une protéine
kinase PKG qui phosphoryle une protéine, etc.

N.B. : il y a amplification : une seule molécule de glutamate peut avec un seul récepteur
activer plusieurs protéines G qui peuvent activer plusieurs PLC.
 Les cellules gliales

Les cellules gliales sont aussi voire plus nombreuses que les neurones. On les classe en deux
catégories : la microglie et la macroglie qui comporte les oligodendrocytes et les astrocytes.

1. Les cellules microgliales :

Les cellules microgliales sont les plus petites cellules gliales. Elles ne font pas partie du système
nerveux (ne viennent pas de la crête neurale) mais du système immunitaire. Lors du
développement embryonnaire, les neurones se multiplient et migrent vers les différentes
zones du cerveau, en même temps que les cellules gliales. Cependant, les monocytes
migrent vers le cerveau, constituant les cellules du système immunitaire du cerveau. Elles
agissent comme des macrophages et libèrent des molécules inflammatoires.

Une fois installées, elles restent et se renouvellent à l’intérieur du cerveau qui est isolé du corps
par la barrière hémato-encéphalique. La microglie joue le rôle de système immunitaire pour
le cerveau.

2. Les oligodendrocytes :
Les cellules de Schwann forment la gaine de myéline autour des prolongements du système
nerveux périphérique. Mais au niveau du système nerveux central, ce sont les
oligodendrocytes sui forment la gaine de myéline. Chaque oligodendrocyte entoure
plusieurs axones.
3. Les astrocytes :

Les astrocytes sont partout et remplissent tous les vides entre les neurones avec leur corps ou
leurs longs prolongements.
Les astrocytes présents dans le système nerveux ont deux formes : fibreux (le long des axones
dans la substance blanche) ou protoplasmiques (dans la substance grise).

Au cours du développement du système nerveux, les cellules progénitrices vont former les
cellules gliales, appelées glie radiale, qui vont servir de guide lors de la migration des
neurones

Après la naissance, les astrocytes de multiplient : ils sont responsables, avec la myélinisation,
de l’augmentation de la taille du cerveau après la naissance.

Les astrocytes sont caractérisés par la présence d’une protéine du cytosquelette, le GFAP.

Longtemps, on a pensé que le rôle des astrocytes était de donner une structure au cerveau
et un soutien aux neurones mais leur rôle est beaucoup plus diversifié.

1. Formation de la barrière hémato-encéphalique :

Les cellules endothéliales des vaisseaux sanguins sont tenues entre elles par des jonctions
serrées, ce qui empêche le passage de molécules entre les cellules. Autour de cette barrière,
il y a des péricycles qui forment une deuxième couche, ils participent à la barrière. Autour
de cette structure, il y a les astrocytes dont les prolongements s’aplatissent autour des
vaisseaux en formant des pieds
Tous les échanges entre le sang et le parenchyme cérébral nécessitent l’activité de
transporteurs spécifiques au niveau de l’endothélium et des astrocytes. Les nutriments, tels
que le glucose, passent par les astrocytes.
2. Le transport du glucose :
Les astrocytes transportent du glucose vers les neurones et forment une réserve de
glycogène à l’intérieur du cerveau, ce qui permet au cerveau d’avoir ses propres réserves
en cas d’hypoglycémie ou d’ischémie. En cas de problème, le glycogène présent dans les
astrocytes est coupé en glucose, le glucose est transformé par les astrocytes en lactate par
la glycolyse, et le lactate est libéré à l’extérieur. Une fois arrivé dans les neurones, il est
transformé en pyruvate pour pouvoir entrer dans le cycle de Krebs. Les neurones peuvent
utiliser naturellement le lactate comme source d’énergie. Les astrocytes ont donc une
fonction de gestion des substrats énergétiques et de libération de substrat énergétique en
cas de problème.

3. La régulation des espaces intercellulaires :

Les astrocytes sont responsables de l’homéostasie des liquides extracellulaires.

Le volume extracellulaire est très petit. Les ions sont donc régulés deux façons :

- La dilution/concentration : les astrocytes peuvent libérer ou absorber de l’eau pour

augmenter le volume extracellulaire.
- La concentration en K+ extracellulaire doit être finement régulée pour maintenir stable
le potentiel membranaire. Les astrocytes vont contrôler la concentration en K+ pour
qu’elle reste toujours inférieur à 10 mM. Le K+ est transporté de l’extérieur vers l’intérieur
avec la pompe Na/K ATPase astrocytaire qui est régulée par la concentration en
potassium extracellulaire. Ce fonctionnement est différent de celui de la pompe NA/K
ATPase des neurones qui est déclenchée par la concentration intracellulaire en Na+.

- Les astrocytes ne sont pas des cellules

isolées, elles forment un réseau grâce
aux jonctions GAP qui permettent la
diffusion des ions. Ces jonctions GAP
ne sont pas spécifiques, elles
permettent le passage d’ATP, de
petites molécules, … ça permet aux
astrocytes qui ont pompé beaucoup
de K+ de l’évacuer vers d’autres
astrocytes. Les protéines formant les
jonctions GAP sont des connexines.
4. La régulation des neuromédiateurs
Le glutamate est essentiel au fonctionnement du cerveau, mais il peut être toxique lorsqu’il
est trop concentré. La concentration en glutamate doit être régulée de façon très fine et
rapide. Le glutamate peut être recyclé directement par les neurones présynaptiques mais
aussi par les astrocytes qui entourent les synapses. Le transporteur EAAT (identique à celui du
neurone) fait entrer trois Na+, un H+ et du glutamate, et fait sortir du K+.
La concentration extracellulaire en glutamate est maintenue sous 2µM

Une fois dans l’astrocyte, le glutamate doit être transféré aux neurones, or il n’y a pas de
jonction GAP entre les astrocytes et les neurones.

Le glutamate est transformé en glutamine (besoin d’un ATP), qui est transportée vers le milieu
extracellulaire puis récupérée par les neurones. La glutamine n’est pas toxique et n’a pas
d’effet car elle n’a pas de récepteur. Les neurones transforment la glutamine en glutamate
et font entrer ce glutamate dans les vésicules pré-synaptiques.