I.

METABOLISME ENERGETIQUE DU CERVEAU

Le cerveau a besoin d'une énergie considérable pour préserver son homéostasie cellulaire
et assurer les fonctions neurologiques. Cette énergie est principalement fournie par l'oxydation
du glucose, mais d'autres substrats énergétiques sont utilisés lors de situations critiques. La
capacité d'épargne énergétique du cerveau est illustrée à la fois par le couplage entre le débit
sanguin et le métabolisme, et par le concept du métabolisme de base et du métabolisme
d'activation. L'évaluation du métabolisme cérébral consiste en l'évaluation des substrats
énergétiques disponibles et de leur utilisation. Elle peut être réalisée en conditions
physiologiques ou pathologiques, d'une manière globale ou régionale, au repos ou lors de
stimulations.

1. Les Substrats Energétiques Du Cerveau

Les réserves intracellulaires sous forme de glycogène sont faibles et ne permettent pas le
maintien prolongé de l’activité cérébrale, ce qui impose un apport de substrats énergétiques via
la circulation systémique. La barrière hémato-encéphalique (BHE), formée par les cellules
endothéliales des capillaires cérébraux, constitue le site principal d’échange entre le sang et le
système nerveux cérébral (SNC).

a) Le glucose

Le glucose est transporté à travers la barrière hémato-encéphalique par diffusion facilitée

en utilisant des transporteurs stéréosélectifs et bidirectionnels, les GLUT. Au niveau cérébral,
il existe plusieurs isoformes de transporteurs GLUT. GLUT1 est un transporteur ubiquitaire,
très abondant dans les cellules endothéliales des micro vaisseaux cérébraux. Les astrocytes,
dont les pseudopodes entourent la quasi-totalité de la BHE, exprimeraient GLUT1, GLUT2 et
GLUT4. GLUT3 est le principal transporteur des neurones, mais ces derniers expriment
également GLUT4 et GLUT8. La régulation de l’accès du glucose au cerveau reste encore
hypothétique. Pour une glycémie normale (~ 5 mM), le système de transport est saturé à moins
de 40 %, alors que l’hexokinase (HK) est saturée à 95 % à la concentration intracérébrale
d’environ 1 mM. L’affinité de l’HK pour le glucose (Km = 40-65 lM) est plus importante que
l’affinité apparente du système de transport. Ce serait donc l’activité de l’HK qui constituerait
l’étape limitante de l’accès du glucose au cerveau. Cependant, dans des conditions
d’hypoglycémie sévère ou lorsque la glycolyse excède la capacité de transport (stimulation,

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anoxie, épilepsie, glycolyse tumorale...), le système de transport peut devenir limitant. Une
redistribution des GLUT1 du cytosol vers la membrane ainsi qu’une augmentation de la
traduction des ARNm des GLUT interviendraient dans la régulation à court terme du transport
du glucose à travers la BHE. Lors d’une stimulation, il existerait une activation du système de
transport immédiate ou légèrement décalée par rapport au stimulus, selon la structure cérébrale
concernée. Les capillaires cérébraux possèdent des récepteurs à l’insuline particuliers,
comportant une sous-unité a plus petite. L’insuline n’a cependant pas d’effet sur le transport du
glucose à travers la BHE. Le métabolisme des cellules gliales peut être modifié par l’insuline
in vitro, mais son rôle in vivo reste méconnu.

b) Le glycogène

La microscopie électronique a montré qu’il existe des granules de glycogène surtout

dans les astrocytes localisés à proximité des régions synaptiques. Les neurones contiennent
également du glycogène au niveau du synaptosome, ainsi que tout l’équipement enzymatique
nécessaire à sa synthèse et à sa dégradation. Il existe un équilibre dynamique entre catabolisme
et synthèse de glycogène (19 mmol/kg/min), ce qui représente environ 2 % du flux glycolytique
cérébral. Ceci suggère que les réserves locales en glycogène jouent un rôle important dans la
fonction cérébrale. Les propriétés cinétiques des enzymes catalysant la synthèse et la
dégradation du glycogène semblent différentes des autres tissus et leur régulation est contrôlée
à un niveau local. Le métabolisme du glycogène cérébral reste à l’abri des régulateurs
systémiques, hormis les corticostéroïdes circulants.

c) Le lactate

Au repos et dans les conditions physiologiques de lactacidémie, le passage du lactate à

travers la BHE est négligeable. En revanche, lors d’un exercice physique intense induisant une
augmentation du taux circulant de lactate le passage du lactate à travers la BHE est
anormalement augmenté. Les caractéristiques cinétiques des transporteurs des acides
monocarboxyliques (MCT) permettent le passage du lactate dans le cerveau dans les mêmes
proportions que le glucose. En se basant sur différentes observations expérimentales, plusieurs
équipes ont défendu l’hypothèse d’une production de lactate généré et libéré par l’astrocyte,
puis capturé spécifiquement par les neurones via un transporteur de type MC. Les besoins en
énergie du neurone activé se trouvent dans des proportions 95 : 5 respectivement, par rapport à
l’astrocyte, alors que le glucose ne respecte pas cette distribution. Leur hypothèse est confortée
par l’analyse de la distribution des isoenzymes de la lactate déshydrogénase (LDH, E.C.

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1.1.1.27) dans les différentes cellules du cerveau. Les astrocytes sont enrichis en LDH5 tandis
que les neurones contiennent majoritairement la LDH1, ce qui suggère que le lactate
astrocytaire serait converti en pyruvate dans le neurone, puis oxydé dans la mitochondrie
neuronale. Cette hypothèse reste cependant controversée. Les acides monocarboxyliques En
cas de carence en glucose, les corps cétoniques d’origine hépatique (b-hydroxybutyrate,
acétoacétate) franchissent la BHE par les MCT et peuvent être métabolisés en acétyl-CoA dans
la mitochondrie pour rejoindre le cycle de Krebs. Ils permettent ainsi le maintien de la fonction
neuronale en fournissant de l’adénosine triphosphate (ATP) et protègent le cerveau de la
protéolyse.

d) Les acides monocarboxyliques

En cas de carence en glucose, les corps cétoniques d’origine hépatique (b-

hydroxybutyrate, acétoacétate) franchissent la BHE par les MCT et peuvent être métabolisés
en acétyl-CoA dans la mitochondrie pour rejoindre le cycle de Krebs. Ils permettent ainsi le
maintien de la fonction neuronale en fournissant de l’adénosine triphosphate (ATP) et protègent
le cerveau de la protéolyse.

II. PARTICULARITES DU METABOLISME ENERGETIQUE DE

CERVEAU

Le métabolisme cérébral est un processus complexe qui consiste en la formation, la

transformation et l'utilisation de l'énergie nécessaire au fonctionnement des cellules et des tissus
cérébraux. Les cellules cérébrales sont très sensibles aux variations de concentration en
oxygène et en glucose dans le sang. En effet, le glucose est le principal substrat énergétique du
cerveau, et l'oxygène est essentiel à la production d'énergie par les cellules. Les particularités
du métabolisme cérébral sont liées aux différents mécanismes qui interviennent pour réguler
l'approvisionnement en glucose et en oxygène.

1. L'apport Sanguine

Le premier mécanisme est lié à l’apport sanguin au cerveau ; le cerveau qui ne

représente que 2 % du poids corporel consomme 25 % du glucose (environ 120 g/jour) et 20 %
de l’oxygène apportés par l’organisme. Pour assurer un approvisionnement constant en oxygène
et en glucose, le cerveau est doté d'une vascularisation très dense et régulée par des mécanismes
de régulation de la pression artérielle.

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 Figure 1 : Schéma Illustratif De L’apport Sanguine Au Cerveau

2. Stockage Et Utilisation Du Glucose

Le deuxième mécanisme est lié à la capacité du cerveau à stocker et à utiliser le glucose.

Le cerveau possède une capacité limitée à stocker du glucose, qui est principalement utilisé
pour la synthèse des neurotransmetteurs et la production d'énergie. En cas de carence en
glucose, le cerveau est capable de convertir des acides aminés en glucose par un processus
appelé néoglucogenèse.

Figure 2 : Schéma Illustratif De La Néoglucogenèse

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 3. Cycle Energétique

Le troisième mécanisme est lié à la production d'énergie par les cellules cérébrales.
Contrairement à d'autres tissus, le cerveau ne stocke pas d'ATP, la molécule qui fournit l'énergie
aux cellules. Par conséquent, le cerveau doit constamment synthétiser de l'ATP à partir des
substrats énergétiques disponibles (comme le glucose et les acides gras) par le biais de la
respiration cellulaire.

Figure 3 : Schéma Illustratif De La Synthèse De L'ATP

4. Autres Facteurs

Enfin, le métabolisme cérébral est également influencé par des facteurs externes comme
le stress, l'exercice physique et les maladies. Par exemple, une activité cérébrale intense ou
prolongée peut augmenter la demande en oxygène et en glucose, ce qui peut entraîner une
diminution de la disponibilité de ces substrats et une perturbation du métabolisme cérébral.

En résumé, les particularités du métabolisme cérébral sont liées aux mécanismes de

régulation de l'apport sanguin, de stockage et d'utilisation du glucose, de production d'énergie
et à leur sensibilité aux facteurs externes. Ces mécanismes permettent au cerveau d'assurer une
activité constante et optimale malgré les variations de l'environnement.

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 III. TECHNIQUES D’ETUDE DU METABOLISME CEREBRAL

1. Technique De L’IRM

L’IRM permet d’obtenir des images numériques en trois dimensions du cortex, de la

substance blanche, du liquide céphalo-rachidien et des noyaux gris centraux, avec une précision
inférieure au millimètre. Ce type d’acquisition permet d’effectuer une analyse neuroanatomique
individuelle de très haute précision. Le sigle IRM regroupe en fait un ensemble de techniques
d’imagerie. Outre des images anatomiques et fonctionnelles, l’IRM permet d’obtenir des
images de l’organisation spatiale des vaisseaux cérébraux : angiographie IRM, de l’orientation
des principaux faisceaux de fibres blanches : IRM de diffusion, de la distribution de sang : IRM
de perfusion, ainsi que de la concentration locale de certains métabolites énergétiques et peut-
être, bientôt, de certains neurotransmetteurs : spectroscopie IRM.

➢ Principe De L’IRM

L’IRM consiste à observer les tissus biologiques à travers les propriétés magnétiques de
l’un de leurs constituants majoritaires, le noyau d’hydrogène. En effet, le proton qui constitue
le noyau de l’atome d’hydrogène possède un moment magnétique : une sorte de petit aimant
appelé spin. Lorsque l’on place un sujet dans un champ magnétique, les spins des noyaux
d’hydrogène s’orientent dans la direction de ce champ. Tout se passe comme si on « aimantait »
le sujet. Au cours d’une IRM, on mesure l’aimantation résultante en chaque point des tissus
analysés. Comme cette aimantation est proportionnelle à la quantité de noyaux d’hydrogène
présents, et que les tissus se distinguent par leur contenu en eau, la carte des aimantations
résultantes reproduit l’anatomie des tissus.

En fait, en IRM, on mesure avant tout la relaxation de cette aimantation après le

phénomène de résonnance magnétique. Les caractéristiques temporelles de cette relaxation
dépendent fortement de l’état des tissus et un des avantages de l’IRM réside donc dans le fait
que, selon les réglages de la même machine, on peut acquérir différents types d’images
correspondant à différents types de signal local (par exemple : images pondérées en T1 ;
souvent utilisées pour l’anatomie, images pondérées en T2* ; images fonctionnelles ; T1, T2,
T2* sont différents paramètres de relaxation). A la nécessité de travailler en présence d’un fort
champ magnétique (d’où des règles de sécurité très strictes) Au confinement du sujet dans
l’imageur IRM ( intervention de l’état psychique des patients) Au bruit important généré par

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les bobines de gradients pendant l’acquisition des images (ce bruit d’origine mécanique
constitue une interférence relativement importante dans le protocole expérimental, que les
systèmes de casques ou de bouchons auditifs ne viennent qu’imparfaitement atténuer, et dont il
faut tenir compte lors de l’interprétation de certaines données. Antenne de radio-fréquence dite
« cage oiseau » entourant la tête du sujet et utilisée à la fois pour générer les impulsions de
champ et pour recueillir le signal de résonnance magnétique

L’IRM Fonctionnelle

L’IRM fonctionnelle est fondée sur l’observation en temps réel des variations de
l’oxygénation du sang, sans injection de traceur radioactif, puisque le traceur est endogène. Des
examens répétés peuvent, de ce fait, être réalisés sans aucun inconvénient. L’oxy-hémoglobine
n’a aucune influence sur le champ magnétique local (à gauche). La libération de l’oxygène, au
niveau des capillaires cérébraux, s’accompagne de la réduction du fer de l’HB qui se retrouve
à l’état d’ion ferreux (Fe ++) avec deux électrons non appariés au sein de la molécule de déoxy-
hémoglobine. Ces électrons sont à l’origine du paramagnétisme de cette molécule et génèrent
une modification du champ magnétique local (à droite). Lorsqu’un sujet est placé dans un
appareil d’IRM, le champ magnétique au voisinage de la désoxyhémoglobine diffère de celui
près de l’oxyhémoglobine : la désoxyhémoglobine se comporte comme une hétérogénéité
magnétique. L’activité cérébrale se traduit par un enrichissement en oxygène (Hb-O2) des
régions mises en jeu : cet apport d’oxygène réduit les hétérogénéités dues à la
désoxyhémoglobine dans le compartiment veineux de la circulation et le signal enregistré, lui,
augmente.

2. Tomographie Par Emission De Position (TPE)

Lorsqu'une aire cérébrale participe à l'exécution d'une tâche, les neurones de cette zone
et ceux avec lesquels elle est connectée sont activés, ce qui se traduit par une augmentation du
débit sanguin. Parmi les nombreuses molécules biologiques qui permettent de suivre le débit
sanguin, l'eau est particulièrement intéressante du fait de sa simplicité et de sa présence en
grande quantité dans les tissus biologiques. La technique consiste à injecter au sujet, par voie
intraveineuse, de l'eau marquée à l'oxygène-15 (O15). Cet oxygène est instable : un de ses
protons se transforme rapidement en neutron, en émettant un positon et un neutrino. Quand un
positon émis par un noyau d'O15 est libéré dans le milieu environnant, il se combine quasi
instantanément à un électron du milieu et la réaction libère deux photons gamma. Plus le débit
sanguin est élevé, plus la probabilité qu'un tel évènement se produise augmente. De plus, ces

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photons très énergétiques, traversent en grande partie le cerveau et le crâne : on peut donc les
détecter en dehors de la boîte crânienne.

Un ensemble de détecteurs est placé autour de la tête du sujet et enregistre cette

émission, plus ou moins importante selon la concentration du traceur dans les différentes
régions. La précision de l'image obtenue est de l'ordre de 8mm. Le débit cérébral est enregistré
dans tout le cerveau. Les enregistrements peuvent être répétés toutes les 8 à 10 minutes à peu
près car la radioactivité est très faible : la période (1/2 vie) des noyaux (O15) émetteurs de
positons étant brève (123 secondes).

Figure 4 : Illustration de la camera à position

➢ Principe de la caméra à positons

Le sujet est placé dans un cylindre recouvert de détecteurs. Quand deux détecteurs
détectent en même temps deux photons, o déduit qu'une désintégration s'est produite sur la ligne
joignant les détecteurs. Des milliers de photons sont ainsi détectés. On peut obtenir une
cartographie du débit sanguin cérébral régional en TEP. On utilise l'eau dans laquelle l'oxygène-
16 (O16) naturel est remplacé par de l'oxygène-15 (O15) émetteur de positons. La très courte
période de l'O15 impose que l'eau radioactive soit préparée dans les minutes qui précèdent son
injection au sujet. Un dispositif produit cette eau radioactive en continu et l'injecte
automatiquement dans un cathéter placé dans une veine du bras du sujet. L'eau radioactive se
distribue dans les capillaires cérébraux où elle peut diffuser dans le tissu cérébral en fonction
du débit sanguin cérébral régional. Des cartes peuvent être établies lorsque des sujets effectuent
des tâches cognitives extrêmement variées (enregistrement pendant 90 secondes - précision
spatiale de l'ordre de 8mm)

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 Figure 5 : Débit Sanguin Cérébral En TEP

Les images correspondent à des coupes allant du haut du cerveau (en haut à gauche)
jusqu'au cervelet (en bas à droite). Code couleur : les débits les plus importants correspondent
à la couleur rouge, les plus faible, au bleu. La libération de photons se situe principalement dans
la matière grise, en périphérie, car le débit de sang dans le cortex est environ 4 fois plus élevé
que dans la substance blanche.

IV. TROUBLES LIEE AU METABOLISME CEREBRAL

1. Cas De L’encéphalopathie Glycinique

L’encéphalopathie glycinique, ou hyperglycémie sans cétose ou non cétosique, est une

maladie rare résultant d’une anomalie génétique au niveau du métabolisme d’un acide aminé,
la glycine. Ses manifestations plus ou moins sévères sont causées par l’accumulation de glycine
dans les tissus, notamment dans le cerveau. Le diagnostic est évoqué devant un taux élevé de
glycine dans le sang ou dans le liquide céphalorachidien. D’autres examens (EEG, tests
génétiques) sont nécessaires pour confirmer le diagnostic. L’encéphalopathie glycinique, aussi
appelée hyperglycémie sans cétose est une pathologie métabolique d’origine génétique. En
effet, à cause d’une anomalie dans le code génétique, l’enzyme (SCG ou système de clivage de
la glycine) nécessaire à la régulation du métabolisme de la glycine, un acide aminé, n’est pas
synthétisée correctement. La glycine, toxique pour le cerveau, s’accumule dans l’organisme.
Les acides aminés sont les éléments constitutifs des protéines. La glycine est un acide aminé
dit « non essentiel », autrement dit, elle est naturellement produite par l’organisme. La glycine

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a des propriétés anti oxydantes, cicatrisantes et immunitaires. Elle participe à la gestion du sucre
dans l’organisme, mais assure aussi :

• Une action apaisante, calmante au niveau des neurones (cellules nerveuses) ;

• La synthèse de créatinine permettant un meilleur rendement énergétique et une
meilleure récupération musculaire
• Une intervention dans la synthèse d’ADN (et d’ARN) ;
• La production de l’hormone de croissance ;
• La tolérance au glucose en assurant sa mise en réserve sous forme de glycogène ;
• L’abaissement du taux de triglycérides et de cholestérol dans le sang ;

On distingue trois types d’encéphalopathie glycinique, selon l’âge de survenue de la

maladie :

• L’encéphalopathie glycinique néonatale. Cette forme de la maladie se manifeste dans

les jours qui suivent la naissance, et représente la majorité des patients.
• L’encéphalopathie glycinique infantile qui survient pus tardivement, à savoir dans les
mois qui suivent la naissance ;
• L’encéphalopathie glycinique atypique débute et se manifeste différemment des deux
autres formes d’encéphalopathie glycinique. Cette forme est extrêmement rare, seule
une vingtaine de cas ont été décrits à ce jour.

Selon la sévérité des symptômes, et indépendamment de l’âge de survenue de la maladie,

on distingue les encéphalopathies glyciniques : sévères, atténuées et atypiques
La maladie est d’origine génétique. Deux gènes ont été identifiés comme étant impliqués dans
les formes néonatales et infantiles de la maladie : le GLDC et le AMT. Lorsque l’un de ces
deux derniers gènes est anormal, l’activité de la SCG (ou système de clivage de la glycine) est
impactée, et la glycine s’accumule dans l’organisme. Concernant les formes atypiques, aucune
cause n’est identifiée à ce jour.

Le nombre de cas d’encéphalopathie glycinique est inconnu. Seuls quelques chiffres ont été
rapportés : 1 individu sur 55 000 en Finlande, et 1 individu sur 63 000 en Colombie et au Canada

 Prise En Charge Du Patient Chez Qui On Suspecte Une Maladie Métabolique

La plupart des maladies héréditaires du métabolisme (défauts innés du métabolisme) sont

rares et leur diagnostic nécessite une très grande attention. Un diagnostic rapide permet un

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traitement précoce et permet d'éviter des complications aiguës et chroniques, un retentissement
sur le développement et même la mort.

Figure 6 : système de clivage de la glycine

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