CHAPITRE 18 - LE CONTROLE DES FLUX DE GLUCOSE, SOURCE ESSENTIELLE D’ENERGIE DES CELLULES MUSCULAIRES.

I. La glycémie : un paramètre physiologique régulé. ------------------------------------ TP19

A. Glycémie et homéostasie.
B. Les organes effecteurs de la régulation de la glycémie.
C. Le rôle du pancréas.
D. Une boucle de régulation.

II. Deux types de diabète.

A. Les phénotypes diabétiques.
B. Les causes génétiques et environnementales.

ECE blanche ------------------------------------ TP20

 CHAPITRE 18 - LE CONTROLE DES FLUX DE GLUCOSE, SOURCE ESSENTIELLE D’ENERGIE DES CELLULES MUSCULAIRES.
Les glucides alimentaires hydrolysables sont simplifiés dans le tube digestif, sous l’action catalytique d’enzymes digestives.
Les produits de cette digestion sont des monosaccharides, principalement du glucose. Ils sont absorbés au niveau
intestinal et entrent dans la circulation sanguine où leur taux est strictement régulé.

I. LA GLYCÉMIE : UN PARAMÈTRE PHYSIOLOGIQUE RÉGULÉ.

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A. Glycémie et homéostasie.
L’hypoglycémie se manifeste souvent en premier lieu par une faiblesse musculaire et des troubles comportementaux
(énervement) puis par des troubles plus graves qui traduisent un mauvais fonctionnement du système nerveux et du cerveau
(troubles de la vue, perte de connaissance). Une hypoglycémie importante (sous 0,5g/L) peut entraîner un coma mortel.

L’hyperglycémie chronique (glycémie supérieure à 1,2 g/L) entraîne des complications vasculaires, très graves à long terme
(infarctus, rétinopathie, AVC…).

L’homéostasie (homeo = semblable ; stase = rester) est l’ensemble des mécanismes permettant de réguler la constance du
milieu intérieur. Tout comme la tension artérielle, le rythme cardiaque ou encore la concentration hormonale, le taux de glucose
circulant dans le sang (ou glycémie) est un paramètre régulé. La glycémie normale pour un individu à jeun oscille autour d’une
valeur moyenne de 1g/L soit environ 5,5 mmol/L (la masse molaire du glucose étant de 180 g/mol) : on parle de valeur consigne
ou valeur de référence. Malgré une absorption de glucose intermittente et une utilisation cellulaire (consommation)
permanente mais d’intensité variable en fonction de l’activité et des dépenses énergétiques, la glycémie est maintenue entre
0,65 et 1,26 g/L : c’est l’homéostat glycémique.

B. Les organes effecteurs de la régulation de la glycémie.

Le système de régulation de la glycémie suppose une gestion des réserves de l’organisme. Il doit comporter un ou des
organes susceptibles de stocker du glucose suite à l’apport important lié aux repas mais aussi un ou des organes capables
de libérer du glucose dans le sang, pendant une période de jeûne ou en cas d’utilisation accrue. Une partie du glucose
sanguin d’origine digestive pénètre directement dans les cellules où il est utilisé comme source d’énergie. Le reste du
glucose ingéré est transformé dans certaines cellules en un polymère de glucose, le glycogène : c’est la glycogénogenèse.
55% du glucose assimilé se retrouve ainsi stocké dans les cellules du foie (hépatocytes) et 18% dans les cellules
musculaires (myocytes), sous forme de glycogène dans les deux cas. Une petite fraction (11%) est stockée dans les
adipocytes, cellules du tissu adipeux, où il est transformé en acides gras et en triglycérides par un mécanisme appelé
lipogenèse. L’intestin et les reins stockent également une toute petite fraction du glucose assimilé sous forme de
glycogène. Ainsi, la mise en réserve du glucose limite l’élévation de glycémie après un repas. La pénétration du glucose
dans les cellules se fait par l’intervention d’une enzyme de phosphorylation : la glucokinase dans le foie et l’hexokinase
dans les autres tissus pour donner du glucose-6-phosphate. Ce glucose-6-phosphate est converti en glucose-1-phosphate
par la phosphoglucomutase pour être ensuite polymérisé en glycogène grâce à la glycogène-synthase ou bien utilisé
directement pour fournir de l’énergie.
Remarque : le Km de la glucokinase est relativement élevé ; la vitesse de phosphorylation augmentera donc en fonction de
l’élévation de la glycémie. En revanche, pour l’hexokinase, le Km vis-à-vis du glucose est faible, donc l’enzyme a une très forte
affinité pour son substrat ; ce qui est propice à la conversion du glucose en glucose-6-phosphate, même en situation de glycémie
basse.

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Entre les repas et en période de jeûne, il n’y a plus d’apport nutritif de glucose ; pourtant la glycémie est maintenue
proche de 1g/L. Ce sont les cellules du foie qui libèrent dans la circulation sanguine le glucose qui sera mis à la disposition
des autres cellules comme substrat énergétique. Celui-ci résulte de la dégradation du glycogène hépatique au cours de la
glycogénolyse. On parle de « réserves publiques » de glucose pour le foie, alors que les cellules des muscles sont dites
« privées » car seulement utilisées sur place, par les myocytes eux-mêmes.

La glycogénolyse est une phosphorolyse du glycogène (semblable à une hydrolyse mais utilisant un groupement
phosphate à la place d’un groupement hydroxyle), catalysée par la phosphorylase qui forme du glucose-1-phosphate et la
phosphoglucomutase qui aboutit à la formation de glucose-6-phosphate dans toutes les cellules possédant un stock de
glycogène (foie, intestins, reins, muscles…).
Remarque : la phosphoglucomutase catalyse la réaction dans les deux sens.

Le glucose-6-phosphate ne peut pas sortir des cellules. Il doit pour cela être déphosphorylé par la glucose-6-phosphatase,
enzyme qui n’est présente que dans le foie et, dans une moindre mesure, dans les reins.

Le foie est donc le principal organe effecteur de la régulation de la glycémie. Il stocke le glucose après un repas
(hyperglycémie) et le libère en cas de besoin (hypoglycémie). Le foie est, par ailleurs, capable de produire du glucose à
partir de molécules non glucidiques : des acides aminés, du glycérol libéré par les adipocytes : c’est la néoglucogenèse.
Mais le stockage dans le foie est limité à 100 g de glycogène (300 autres grammes étant répartis dans d’autres organes).
L’excédent de glucose apporté par l’alimentation est alors stocké sous forme de lipides dans le tissu adipeux.

C. Le rôle du pancréas.
Suite à une pancréatectomie (ablation du pancréas), un animal présente une « polyurie » (augmentation de la quantité
d’urine émise), mais aussi une « glycosurie » (présence de glucose dans l’urine) qui traduit une hyperglycémie.
L’affaiblissement est suivi par la mort de l’animal au bout de quelques mois. Ainsi le pancréas, en plus de sa fonction dans
la digestion, apparaît comme un organe indispensable pour maintenir la glycémie à sa valeur de référence.

L’essentiel de la masse du pancréas (99%) est constitué par les cellules acineuses sécrétrices du suc digestif (partie
exocrine du pancréas), le reste (1%) est constitué d’amas cellulaires : les îlots de Langerhans (partie endocrine du
pancréas). Les îlots, richement vascularisés, sont constitués de deux types de cellules qui sécrètent des hormones
(substances produites en faible quantité par des glandes ou tissus endocrines, véhiculées par le sang et qui agissent sur de
cellules cibles à distance de leur lieu de production) : les cellules  sécrètent de l’insuline (la majorité de l’îlot) et les
cellules  sécrètent du glucagon (à la périphérie des îlots).

- l’insuline favorise la glycogénogenèse. L’injection d’insuline provoque donc une baisse de la glycémie. On dit que
l’insuline est hypoglycémiante en favorisant le stockage de glucose.

- Le glucagon favorise la glycogénolyse. L’injection du glucagon provoque une augmentation de la glycémie. On dit
que le glucagon est hyperglycémiant.

D. Une boucle de régulation.

Les variations de la glycémie de part et d’autre de la valeur « consigne » sont détectées à tout instant par les cellules α et β
du pancréas qui est pour cette raison appelé organe « détecteur d’écart ». Si la glycémie augmente, la sécrétion de
l’insuline par les cellules β augmente. Si la glycémie diminue, la sécrétion du glucagon par les cellules α augmente.

Ces hormones vont agir sur les cellules effectrices de la régulation qui en modifiant leur fonctionnement, ramènent la
glycémie à sa valeur de consigne : c’est un système de régulation par rétroaction. La liaison entre la molécule d’insuline
ou de glucagon et son récepteur situé sur la membrane plasmique des cellules hépatiques entraîne l’activation des
enzymes qui vont catalyser selon le cas la synthèse ou la dégradation du glycogène. L’insuline agit également sur les
transporteurs membranaires de glucose, augmentant leur nombre à la surface de la cellule :

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 Glucagon Insuline
Glycogène Glycogène

Glycogène phosphorylase
Glycogène synthase

Glucose Glucose

Foie Foie, muscles

Transporteur du glucose
Récepteur au glucagon
Récepteur à l’insuline

II. DEUX TYPES DE DIABÈTE.

A. Les phénotypes diabétiques.
1. Signes cliniques associés aux phénotypes diabétiques.
Le diabète se caractérise par différents signes : une polyurie (urine abondante), une polydipsie (soif importante) et une
glycosurie (glucose dans l’urine). Mais tous ces signes sont la conséquence d’une anomalie physiologique : l’hyperglycémie. Le
diabète est diagnostiqué quand la glycémie à jeun est supérieure à 1,26 g/L ou si elle dépasse les 2 g/L deux heures après
ingestion de 75 g de glucose. Les conséquences d’une hyperglycémie chronique sont, entre autres, une rétinopathie (première
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cause de de cécité), une néphropathie (première cause d’insuffisance rénale), une neuropathie, des accidents vasculaires
cérébraux (AVC), des infarctus du myocarde, de multiples plaies et infection des orteils et des pieds avec insensibilité et
nécrose nécessitant des amputations… Le diabète est souvent précédé par des formes plus modérées d’anomalies de régulation
de la glycémie comme l’intolérance au glucose (glycémie élevée 2 heures après ingestion de 75g de glucose sans atteindre le
seuil au-delà duquel on peut parler de diabète) qui fait partie d’un ensemble de symptômes du syndrome métabolique
(glycémie, lipides, pression artérielle…), signe avant-coureur de dysfonctionnements graves.

2. Origine des deux types de diabète.

Le diabète de type 1 ou diabète insulinodépendant (DID) : il s’agit d’un trouble de la sécrétion d’insuline entraînant une
insulinémie très faible. Le pancréas est à l’origine de cette très faible sécrétion d’insuline plasmatique ; il y a destruction des
cellules β des îlots de Langerhans par le système immunitaire : il s’agit d’une maladie auto-immune. Des anticorps (appelés auto-
anticorps) reconnaissent et se fixent sur les cellules β qui sont alors détruites par les lymphocytes T (cytotoxiques).

Le diabète de type 2 ou diabète non insulino-dépendant (DNID) : c’est le plus fréquent ; le phénotype tissulaire pancréatique
est normal ; il n’y a aucune destruction des cellules β. La glycémie est élevée bien que l’insulinémie reste normale. Cette forme
de diabète est due à une insensibilité des cellules cibles (muscle, foie, tissu adipeux) à l’insuline. On parle d’insulino-résistance. Il
y a un captage moindre du glucose dont le mécanisme est encore mal connu mais qui fait intervenir les protéines membranaires
transporteurs de glucose. L’insulinémie s’élève davantage et peu à peu on observe une diminution des récepteurs à l’insuline du
fait de cette hyper-insulinémie. Puis le pancréas, très sollicité finit par s’épuiser et on observe une déficience de la sécrétion
d’insuline à un stade très avancé de la maladie. La prévalence du diabète de type 2 a augmenté dans la population française
entre 2000 et 2009 : elle est passée de 3,3 à 5,3 %. La prévalence est une mesure de l’état de santé d’une population à un
instant donné, correspondant à la proportion de personnes ayant une certaine maladie. L’incidence concerne le nombre de
nouveaux cas d’une maladie observés pendant une période donnée, pour une certaine catégorie d’individus.

Tableau comparatif des deux types de diabète :

Critères de comparaison
Fréquence
(en % de l’ensemble des diabètes)
Age de survenue
Corpulence des malades : calcul
de l’IMC (masse / taille²)
Visibilité des premiers
symptômes
Hyperglycémie au diagnostic
Complications liées à
l’hyperglycémie
Sécrétion d’insuline
Antécédents familiaux
Traitements
Diabète de type 1 – insulino dépendant (DID)
ou diabète sucré
5 à 10 %
11 ans en moyenne (avant 35 ans)
IMC = 34/1,40² = 17,3
Forte : amaigrissement, soif intense, polyurie,
glycosurie
3,2 g/L 2 h après ingestion de 75 g de glucose
Perte de poids
Faible
Peu fréquents mais possibles
Injection d’insuline et régime alimentaire
Diabète de type 2 – non insulino dépendant
(DNID) ou insulino-résistant ou diabète gras
90 à 95 %
52 ans en moyenne (entre 40 et 60 ans)
IMC = 98/1.75² = 32
Faible : évolution insidieuse
4,3 g/L 2 h après ingestion de 75 g de glucose
rétinopathie
Normale à forte
fréquents
Régime alimentaire, activité physique,
médicaments hypoglycémiants, apport
d’insuline (DT2 aggravé) voire greffe

B. Les causes génétiques et environnementales.

1. Diabète de type 1.
• Facteurs génétiques : de récentes études ont montré qu’il existait une prédisposition génétique au diabète de
type 1. Ces gènes ont été identifiés principalement parmi ceux du CMH (complexe majeur d’histocompatibilité) ou
HLA chez l’Homme (Human Leukocyte (associated) Antigenes) localisé sur le bras court du chromosome 6. Le
système HLA comporte 6 gènes (ou plutôt des régions) principaux : A (41 allèles), B (61 allèles), C (18 allèles), DR,
DQ, DP (149 allèles pour l’ensemble de la région D et plus de 50 pour la seule région DR). Les sujets porteurs des
allèles DR3 et DR4 sont fortement prédisposés. Mais dans le cas de jumeaux vrais (monozygotes), si l’un est atteint,
l’autre n’a que 44 % de risque d’être atteint. On parle de susceptibilité génétique mais le déterminisme génétique
n’est pas absolu.

• Facteurs environnementaux : on soupçonne certains virus d’être des éléments déclencheurs en raison de la
similitude de certaines de leurs protéines antigéniques avec celles des cellules β. D’autres facteurs sont envisagés :
molécules d’origine alimentaire, inflammations, stress…

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2. Diabète de type 2.
• Facteurs génétiques : on dispose de nombreux arguments pour penser que les facteurs génétiques ont un rôle
important dans l’apparition du diabète non insulino-dépendant. Certains groupes ethniques apparaissent plus
sujets au diabète que d’autres. Dans la population générale, le risque de déclarer un diabète de type 2 est de 2 à 4
% ; il passe à 25 % dans la fratrie d’un individu atteint et chez les jumeaux monozygotes, le risque pour le second
jumeau d’être atteint est de 50 à 99 %. Cependant, les gènes impliqués sont très nombreux et mal identifiés. Ce
sont des gènes dits diabétogènes. Le risque d’être atteint par ce type de diabète augmente avec l’âge du patient ;
la fréquence est multipliée par 8 à 9 chez les personnes âgées de plus de 70 ans par rapport à celles âgées de 30 à
40 ans.

• Facteurs environnementaux : les causes environnementales sont très importantes dans l’apparition de la maladie.
Alimentation en excès et absence d’activité physique sont les causes principales. 1/3 des obèses sont diabétiques
et 80 % des diabétiques de type 2 sont obèses ! C’est plus précisément l’obésité androïde (obésité abdominale
avec un rapport « tour de taille » sur « tour de hanche » supérieur à 1) qui semble associée au risque plus
important de devenir diabétique.