Cours de Cytologie, Embryologie Et Genetique Medicale by MBAILASSEM MBAINAIDA GEORGES

CHAPITRE 1 : Cytologie
I- Introduction
La cellule représente l’unité fondamentale de la vie comme l’atteste l’existence d’êtres
unicellulaires, les amibes par exemple. Elle représente la plus petite quantité de matière vivante
capable de subsister à l’état autonome et de se reproduire.
Un corps humain de 60 Kg renferme environ 60 000 milliards de cellules, soit presque 10 000
plus que d’habitants sur terre. Les cellules s’associent à la matrice extracellulaire (MEC),
composée de substance fondamentale (SF) et de fibres, pour former les 5 tissus fondamentaux:
- 1) épithéliums de revêtement et glandulaires
- 2) tissus conjonctifs et squelettiques
- 3) cellules sanguines et tissus hématopoïétiques
- 4) tissus musculaires
- 5) tissus nerveux
Les 5 tissus s’organisent en organes, appareils et systèmes, à savoir :
- 1) appareil cardio-vasculaire
- 2) système immunitaire
- 3) appareil respiratoire
- 4) appareil digestif
- 5) système endocrinien
- 6) appareil urinaire
- 7) appareil de reproduction
- 8) appareil tégumentaire
- 9) système nerveux
- 10) organes des sens
L’ensemble des organes, appareils et systèmes forme l’être vivant
II- Organisation morphologique de la cellule
La cellule est délimitée par une membrane plasmique et renferme le protoplasme comprenant
le cytoplasme et le noyau.
MBAILASSEM MBAINAIDA GEORGES

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III- La membrane plasmique (ou plasmalemme)
Elle sépare la cellule de son environnement.
En microscopie électronique à transmission, elle revêt un aspect trilamellaire avec, en
périphérie, 2 lignes denses aux électrons, de 2,5 à 3,5 nm d'épaisseur, et, au centre, une zone
moins dense aux électrons. Elle mesure 7 à 8 nm d'épaisseur.
Son organisation moléculaire est comparable à celle de toutes les membranes biologiques.
Elle est constituée de lipides, de protides et de Glucides. Les lipides sont représentés par des
phospholipides et du cholestérol (pour les cellules animales).
Les phospholipides sont organisés en double couche, avec leurs têtes hydrophiles orientées
vers l’extérieur et leurs chaînes hydrophobes orientées vers le milieu de la membrane.
Chaque couche constitue un feuillet de la membrane. On décrit donc deux feuillets, un externe
et un interne. Les protéines, de forme globulaire, sont enchâssées dans la double couche
La membrane plasmique intervient dans de nombreuses fonctions, comme par exemple :

- dans les échanges avec le milieu extérieur
o par l’intermédiaire de canaux ioniques

o et de pompes transmembranaires
o en jouant un rôle de barrière sélective pour les molécules de grande taille
- la cohésion des cellules entre-elles et avec la MEC par l’intermédiaire de :

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o jonctions serrées (Zonula Occludens)
o jonctions communicantes (GAP Jonction)
o jonctions d’ancrage
- la mobilité des cellules

o par exemple : les leucocytes migrent dans les tissus pour y assurer leurs fonctions de
défense de l’organisme
- la plasticité cellulaire
o par exemple : les hématies, de 5μm de diamètre, se déforment en « cylindre » pour pouvoir
transiter dans les capillaires de 3μm de diamètre, ce qui favorise les échanges des gaz
respiratoires par augmentation de la surface de contact entre les hématies et les cellules
endothéliales)
- la réception d’informations
o par l’intermédiaire de récepteurs aux hormones, neurotransmetteurs…
o pour la reconnaissance intercellulaire (ex : reconnaissance du soi et du non-soi par les
cellules de l’immunité)
o pour la signalisation et le « dialogue » intercellulaire (ex : phénomènes de migration
cellulaire lors du développement embryonnaire)
IV- Le cytoplasme
Le cytoplasme est constitué d’une substance fondamentale dans laquelle baignent les
organites cytoplasmiques, le cytosquelette et diverses inclussions.

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IV-1 Les organites cytoplasmiques
Par définition, est considérée comme un organite cytoplasmique toute structure intracellulaire
délimitée par une membrane biologique (cf. la membrane plasmique).
Les différents organites sont :
- le réticulum endoplasmique
- l’appareil de Golgi
- les mitochondries
- les lysosomes
- les peroxysomes
IV-1-1 Le réticulum endoplasmique (RE)
Le réticulum endoplasmique est un système étendu de tubules et de saccules (cavités aplaties)
bordés par une membrane biologique.
La lumière de tous les tubules et saccules est en continuité ; le RE constitue donc un réseau de
cavités très ramifié.
La lumière du RE est de plus en continuité avec l'espace périnucléaire de l’enveloppe
nucléaire.
Deux niveaux de différenciation sont décrits

:
- l’un correspond au Réticulum Endoplasmique Granuleux (REG) : la face externe de la
membrane est tapissée de granulations
- l’autre au Réticulum Endoplasmique Lisse (REL) : la face externe de la membrane est lisse

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1/ Réticulum endoplasmique granuleux
Le REG est caractérisé par la présence de granulations, de 25 à 30 nm de diamètre, qui
tapissent la face externe de sa membrane. Ces granulations correspondent à des ribosomes
agencés par groupes de 8 à 10 régulièrement espacés sur une molécule d'ARNm.
Au niveau REG, les tubules sont dilatés en citerne et les saccules sont aplatis.
Le REG joue un rôle majeur dans la synthèse des protéines puisque c’est au niveau du REG
que l’ARNm est traduit en protéine. On définit ainsi une unité de traduction, composée d’une
molécule d’ARNm, de ribosomes qui y sont associés et du polypeptide en cours de synthèse.
ARNm et ribosomes sont présents sur la face externe de la membrane et le polypeptide
s’accumule dans la lumière du REG. Le polypeptide est ensuite enfermé dans une vésicule
qui se forme par bourgeonnement de la membrane du REG et libéré dans le cytoplasme dans
une vésicule de transport qui gagne l'appareil de Golgi.
2/ Réticulum endoplasmique lisse

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Le REL est un réseau de tubules à mailles serrées, sans saccule. Les extrémités des tubules
peuvent être dilatées en citerne, comme dans le tissu musculaire strié squelettique.
L’absence de ribosome sur la face externe de sa membrane lui confère le qualificatif de « lisse
».
Son rôle est variable selon le type cellulaire :
- dans les surrénales, les ovaires et les testicules = synthèse des hormones stéroïdes
- dans le foie = « détoxication » par catabolisme de l’alcool, de médicaments…
- dans le muscle (réticulum sarcoplasmique) = stockage du calcium et sa libération pour la
contraction musculaire.
IV-1-2 L’appareil de Golgi

L’appareil de Golgi est situé à proximité du noyau.
Il est constitué d'une ou plusieurs piles de citernes délimitées par une membrane biologique
lisse (pas de ribosome sur la face externe de la membrane).
Les citernes de l'appareil de Golgi sont indépendantes les unes des autres et leur lumière n'est
pas en continuité avec la lumière du réticulum endoplasmique ni avec l'espace périnucléaire
de l’enveloppe nucléaire.
De nombreuses vésicules sont présentes aux extrémités des citernes golgiennes.
Comme le REG, l’appareil de Golgi joue un rôle majeur dans la synthèse des protéines, c’est-
à-dire dans la « sécrétion » des protéines, en assurant la « maturation » du polypeptide
assemblé dans le REG.
La vésicule de transport issue du REG et transitant par le cytoplasme se dirige vers l’extrémité
d’une citerne et fusionne avec la membrane de la citerne.
Le produit de sécrétion (la protéine en cours d’élaboration) est libéré dans la lumière de la
citerne puis mobilisé de cette citerne à la citerne voisine, enfermé dans une vésicule.

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Cette vésicule se forme par bourgeonnement de la membrane de la citerne. Elle va aller
fusionner avec la membrane de la citerne voisine, et ainsi de suite d’une citerne à la suivante.
Lors de ce transit dans l’appareil de Golgi, le produit de sécrétion est « transformé » : il subit
des phénomènes de glycosylation, de sulfatation, de phosphorylation…
La protéine est ensuite concentrée puis libérée dans le cytoplasme enfermée dans une vésicule
de sécrétion (qui se forme par bourgeonnement de la membrane de la citerne).
Devenir des vésicules de sécrétion (et donc des protéines qu’elles renferment) :
- pour les protéines excrétées, la vésicule gagne le pôle apical de la cellule et la protéine est
libérée dans le milieu extracellulaire par exocytose « continue » ou « régulée »
- pour les protéines constitutives, la vésicule gagne la structure intracellulaire dans laquelle la
protéine sera incorporée.
IV-1-3 Les mitochondries
Les mitochondries sont des organites volumineux en forme de bâtonnet mesurant entre 5 et 10
μm de longueur et 0,5 et 1 μm de largeur.
Elles sont délimitées par deux membranes :
- une externe lisse
- une interne qui envoie de nombreux replis dans la lumière de la mitochondrie ; ces replis
sont appelés « crêtes mitochondriales ».
Ces deux membranes sont complétement indépendantes l’une de l’autre.
On décrit donc deux compartiments dans la mitochondrie :
- l’espace intermembranaire, entre les deux membranes
- et la matrice mitochondriale, délimité par la membrane interne.
Les mitochondries contiennent de l’ADN codant les enzymes régulant la consommation
d’oxygène. C'est la seule structure extranucléaire qui contient de l’ADN. Cet ADN est
exclusivement d’origine maternelle, les mitochondries du zygote provenant exclusivement de
l’ovocyte, celles du spermatozoïde n’étant pas incorporées dans l’ovule lors de la fécondation.
Le rôle des mitochondries est de produire et de stocker l’énergie nécessaire à la vie et aux
activités de la cellule.
Les mitochondries sont le siège de la respiration cellulaire ; elles représentent le centre du
métabolisme oxydatif de la cellule.
En présence d’oxygène, les produits du catabolisme des glucides (cf. cycle de Krebs), des
lipides (cf. hélice de Lynen) et des protéines sont convertis en énergie emmagasinée dans
l’ATP par phosphorylation oxydative de l’ADP.

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L’ATP est la source d'énergie de la cellule.
IV-1-4 Les lysosomes

Les lysosomes sont de petits organites cytoplasmiques délimités par une membrane
biologique (par définition).
Ils sont très hétérogènes et très variables en forme, en taille (entre 0,2 et 0,8 μm de diamètre),
en contenu (homogène, granulaire, cristalloïde, lamellaire…) et en nombre (quelques dizaines
à plusieurs centaines).
Pour les identifier et les visualiser, il est fait appel à des techniques d’histoenzymologie et
d’immunohistologie ou bien à la microscopie électronique à transmission.
Les lysosomes ont pour fonction la digestion cellulaire. Ils contiennent des enzymes
digestives, des hydrolases acides en particulier, qui leurs permettent d’éliminer les déchets,
aussi bien constituants naturels de la cellule (on parle d’autophagie) que constituants importés
du milieu extracellulaire (on parle alors d’hétérophagie).
Morpho-fonctionnellement, on décrit trois types de lysosomes :
- les lysosomes primaires, de petite taille et à contenu homogène ; il s’agit en fait de vésicules
de sécrétion renfermant les enzymes digestive (ce sont donc des « sacs d'enzymes en attente
de digestion »)
- les lysosomes secondaires, résultant de la fusion d’un lysosome primaire avec une vésicule
d’autophagie ou d’hétérophagie :
o soit autophagosome formant alors un autophagolysosme
o soit endosome formant alors un endolysosome
o soit phagosome formant alors un phagolysosome
Il s’agit donc de lysosomes « en cours de digestion »
- les lysosomes tertiaires, ou « corps résiduels », qui ont fini leur activité de digestion et
renferment des éléments non digérés qu’ils neutralisent et stockent dans la cellule. Ce sont
ces corps résiduels qui produisent la lipofuschine, un pigment qui s’accumule avec l’âge dans
la cellule.

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Synthèse : les vésicules cytoplasmiques
1/ liées à la synthèse des protéines :
Vésicules de transport, REG, vésicules golgiennes, vésicules de sécrétion, Golgi +/- excrétées
2/ liées à l’endocytose :
endosomes, endocytose ; pinosomes, pinocytose ; phagosomes, phagocytose (pour les
phagocytes mononucléés)
3/ liées à l’autophagie : autophagosomes
4/ liées à la digestion : lysosomes ; endolysosomes ; phagolysosomes ; autophagolysosomes ;
corps résiduels
IV-1-5 Les peroxysomes
Les peroxysomes sont de petits (0,2 à 0,5 μm de diamètre) organites ronds ou ovales délimités
par une membrane biologique.
Leur région centrale est dense, formant le « nucleus cristallin protéique ».
Comme pour les lysosomes, leur identification fait appel à des techniques d’histoenzymologie
et d’immunohistologie ou à la microscopie électronique à transmission. Les peroxysomes
contiennent trois enzymes qui interviennent dans la détoxification cellulaire :
- la D-amino-acide-oxydase
- l’urate-oxydase
- et la catalase.
Ils dégradent le peroxyde d’oxygène (H2O2) produits par les mitochondries et les acides gras
saturés produits par les lysosomes.

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IV-2 Le Cytosquelette
Le cytosquelette est constitué de :
- microfilaments
- filaments intermédiaires
- microtubules
- le centrosome
IV-2-1 Les microfilaments
Les microfilaments sont des filaments fins, de 7 nm de diamètre.
Ils sont composés d'actine.
Dans le cytoplasme, l’actine est présente sous deux formes :
- l’actine G, ou actine globulaire, pool de réserve de la cellule en molécules d’actine
- l’actine F, ou actine filamentaire, constituée de deux brins de polymère d'actine G enroulés
en hélice. L’actine F correspond à la forme active de l'actine.
Les microfilaments ont de nombreux rôles. Ils interviennent dans :
- la contraction musculaire
- la migration cellulaire
- le transport des vésicules
- la phagocytose
- la cohésion cellulaire
- la cytodiérèse (en fin de mitose)
- … tout mouvement…
IV-2-2 Les filaments intermédiaires

Ce sont des filaments d’environ 10 nm de diamètre.

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Ils correspondent à des protéines très variées, souvent spécifiques d’un type cellulaire donné.
Il s’agit par exemple de :
- la kératine dans les cellules épithéliales
- la vimentine dans les cellules mésenchymateuses
- la desmine dans les cellules musculaires
- neurofilaments dans les neurones
- la GFAP (« glial fibrillary acid protein ») dans les astrocytes
-…
Cette spécificité à un type cellulaire est utilisée en immunohistologie pour identifier un type
cellulaire donné dans un échantillon hétérogène ou bien déterminer l’origine épithéliale
(kératine + / vimentine -) ou mésenchymateuse (kératine - / vimentine +) d’une tumeur, un
carcinome ou un sarcome respectivement.
Les filaments intermédiaires jouent un rôle, par exemples, dans :
- la constitution du « squelette » de la cellule
- la cohésion intercellulaire
- le maintien de l’architecture tissulaire
- l’ancrage des protéines contractiles au cytosquelette
-…
IV-2-3 Les microtubules
Les microtubules sont des tubules de 24 nm de diamètre dotés d’une lumière centrale de 10
nm de diamètre.
Ils sont constitués de tubuline α et β.
Une molécule de β tubuline s’associe à une molécule de α tubuline pour former un
hétérodimère « β tubuline + α tubuline ».
Les hétérodimères se polymérisent entre eux pour former un protofilament.
Les microtubules résultent d’une association latérale de protofilaments (n=13).
L'élongation des microtubules se fait par polymérisation de nouveaux dimères à une de leurs
extrémités et leur raccourcissement par suppression de dimères à l’autre extrémité.
Les microtubules jouent un rôle, par exemples, dans :
- le transport des vésicules membranaires
o de sécrétion (transport axonal)
o d’endocytose, de phagocytose ou d’autophagie
o vésicules lysosomiales

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o de transport (entre le REG et l’appareil de Golgi)
o Golgiennes
o…
- les mouvements / déplacements des organites (ex : lors de la cytodiérèse)

- la structure des cils et des flagelles
- la mise en place fuseau mitotique et la migration des chromosomes lors de la mitose
-…
IV-2-4 Cas particuliers : les cils et les flagelles
Les cils et les flagelles sont composés d’un axonème et d’un corpuscule basal.
1/ L’axonème est une expansion cellulaire du pôle apical de la cellule.
Il est donc délimité par la membrane plasmique et renferme un assemblage de microtubules
organisés en :
- 2 microtubules centraux, formant la paire centrale (les microtubules sont complets avec 13
protofilaments)
- et 9 doublets périphériques (un des microtubules est « incomplet ; il ne renferme que 10
protofilaments)
Les doublets périphériques sont reliés entre eux par des molécules de nexine et de dynéine.
Ils sont reliés à la paire centrale par des bras rayonnants.

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2/ le corpuscule basal a une structure comparable à celle du centriole. Il constitue le point
d'insertion intracytoplasmique du cil. Il est constitué de 9 triplets de microtubules. Deux de
ces microtubules se prolongent dans les doublets périphériques du cil ou du flagelle.
Les cils et flagelles sont animés de mouvements coordonnés et assurent des déplacements :
- déplacement du milieu extérieur sur les cellules pour les cils (cf. épithélium respiratoire)
- déplacement de la cellule dans le milieu extérieur (cf. le spermatozoïde)
IV-2-5 Le centrosome et les centrioles
Le centrosome est situé à proximité du noyau.
Il est constitué de :
- 2 centrioles
- et de matériel péricentriolaire.
Les centrioles sont de courts bâtonnets disposés perpendiculairement l'un par rapport à l'autre.
Chaque centriole est composé de microtubules présentant un agencement particulier en :
- 9 triplets périphériques (2 des microtubules sont incomplets, à
10 protofilaments).
Le matériel péricentriolaire (ou matrice péricentriolaire) est constitué de protéines associées
aux microtubules (MAP pour microtubule associated protein), essentiellement de la tubuline
α, β et γ.

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Le centrosome est le centre organisateur des microtubules :
- durant l’interphase, il assure la polymérisation de la tubuline en microtubules
- durant la phase S (synthèse d’ADN) du cycle cellulaire, les centrioles se dupliquent pour
former 2 paires de centrioles. Lors de la phase M (mitose) chacune des paires de centrioles
migre vers un pôle de la cellule pour mettre en place le faisceau mitotique.
IV-3 Les inclusions cytoplasmiques
Les inclusions cytoplasmiques correspondant à des corpuscules NON-entourés par une
membrane.
Elles correspondent à différentes molécules soit :
1. sources d'énergie de réserve (matière première pour la production d'énergie), comme par
exemple :
o le glycogène (polymère de glucose)
o les grains de lipide ; les lipides sont dissous par l’alcool, utilisé notamment lors de la
préparation standard des échantillons ; ils apparaitront donc en microscopie optique sous
forme de vacuoles claires.
2. sous-produits inertes du métabolisme (déchets), comme par exemple :
o les pigments, en particulier la lipofuscine, pigment cellulaire composé de débris de
molécules ; la lipofuscine est liée au vieillissement cellulaire et apparait dans les cellules des
personnes âgées ; elle est produite par les lysosomes tertiaires (corps résiduels).
V- Le noyau (cf. le référentiel de cytogénétique)
V-1 Eléments constitutifs
Le noyau est constitué :
- d’une enveloppe nucléaire percée de pores
- de chromatine

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- d’un nucléole
V-2 Fonctions
Le noyau héberge la molécule d'ADN au niveau de la chromatine.
Il est donc impliqué dans deux fonctions :
- la transcription de l’ADN en ARNm ; cette transcription est suivie par la traduction au
niveau du cytoplasme qui correspond à la synthèse des protéines
- la réplication de l’ADN, avant la mitose, au cours de la phase S du cycle cellulaire.

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CHAPITRE 2 : Embryologie
I- Etapes du développement de l’œuf humain
La vie d'un organisme se présente comme un cycle, faisant alterner une phase haploïde et une
phase diploïde, dont la durée varie selon les espèces.
Il existe deux types de reproduction chez les êtres vivants : la reproduction asexuée, qu'on
rencontre chez certains eucaryotes (protozoaires ou métazoaires inférieurs - spongiaires,
coelentérés) qui prolifère par scissiparité et bourgeonnement, et la reproduction sexuée, qu'on
observe chez des organismes pluricellulaire, qui passe par l'union de deux cellules particulières
"gamètes" dont la fusion engendre un oeuf.
L'étude du développement de l'oeuf depuis la fécondation jusqu'à la forme adulte est
l'embryologie.
Trois périodes jalonnent la vie de l’embryon (Figure 1). Ainsi, après la fécondation qui est
caractérisée par l'activation et l'amphimixie, l'oeuf ou zygote subit des divisions successives.
Cette segmentation conduit à la formation d’une (petite mûre). Lorsque celleci aura acquis une
cavité de segmentation ou blastocoele, on parlera de blastula.
L’ensemble de la fécondation et la segmentation constitue l’étape prémorphogénétique
puisqu’il n’y a pas acquisition de forme particulière.
Le stade blastula, marque le début de deux phases plus avancée « la prégastrulation et la
gastrulation» durant lesquelles, les feuillets fondamentaux du germe se mettent en place.
En effet, l’apparition de mouvements coordonnés affectant des ensembles cellulaires marque le
début de la seconde étape qui est associée à la formation de feuillets embryonnaires dont les
dispositions relatives préfigurent l’organisation finale du futur organisme adulte.
Cette étape primordiale du développement embryonnaire, qui est étroitement liée au bon
déroulement des mouvements morphogénétiques, constitue la gastrulation.
Au cours de cette étape, les feuillets embryonnaires primordiaux sont mis en place grâce à des
mouvements morphogénétiques. Les trois feuillets embryonnaires sont l’hypoblaste (interne),
mésoblaste intraembryonnaire (moyen) et épiblaste (externe). Ainsi le germe est devenu
tridermique (stade gastrula).
La 3ème période du développement, est caractérisée par l'ébauche des premiers organes, qui est
due au phénomène d'initiation et à la ségrégation de groupes cellulaires. Cette morphogenèse
secondaire est caractérisée par l’isolement du futur matériel nerveux sous forme d’un tube. Le
germe est au stade neurula.

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Cette phase sera suivie par la morphogenèse définitive ou organogenèse, c'est la transformation
progressive des ébauches en organes définitifs.
II- Généralité sur la Gamétogenèse
Un cycle vital pour une espèce donnée, est l’ensemble de processus qui, assurent la perpétuation
de cette espèce de génération en génération.
Chez un individu adulte, il existe deux catégories cellulaires, l’une regroupant les cellules
diploïdes qui ne subissent pas le phénomène de la méiose et qui constitue l’ensemble des
cellules somatiques (soma), et l’autre, formant la lignée germinale (germen), qui subit au cours
de sa différenciation le phénomène de la réduction chromosomique.
Au terme de cette différenciation, les cellules haploïdes qui dérivent de cette dernière lignée
constituent les cellules fonctionnelles de la reproduction sexuée (les gamètes). Le processus
conduisant à leur formation correspond à la gamétogenèse.
On parlera de gamètes mâles (spermatozoïdes) ou femelles (ovule) en fonction de l’équipement
en chromosomes sexuels dont ceux-ci sont pourvus et du sexe de l’individu qui est produit par
ces éléments. Ce sont des cellules hautement spécialisées, qui ont la faculté de s’unir lors de la
fécondation pour donner une cellule-oeuf ou zygote (diploïde). La gamétogenèse se déroule au
niveau des gonades (ovaires et testicules), donc on parle de l’ovogenèse chez la femme et la
spermatogenèse chez l’homme. Cette gamétogenèse fait intervenir deux populations cellulaires
d’origine embryonnaire :
- Gonocytes (ovogonies ; spermatogonies)
- Cellules somatiques indispensables au bon déroulement de la gamétogenèse (cellules de
Sertoli ; cellules folliculaires).
L'apparition de ces gonocytes se fait au cours des premières semaines du développement
embryonnaire. Ces cellules sont diploïdes, de grande taille.
La gamétogenèse passe par 3 étapes : multiplication, méiose et maturation
Si l’une de ces étapes subit une défaillance, cela entraînera une stérilité par anomalie de
production de gamètes.
Remarque : Le calendrier, ainsi que le rythme de méiose sont différents selon le sexe, ce qui
explique la variation de la maturité des gamètes mâles et femelles.
1.1 Appareil génital mâle et l’organisation testiculaire
L’appareil génital mâle est formé par un ensemble de structure anatomique qui participe aux
fonctions de la reproduction. Le testicule, de forme ovoïde, est accolé à une structure allongé,
élargie à l’une de ses extrémités, l’épididyme. L’organisation générale de la gonade est présenté

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de façon schématique dans la figure 1.1 (a , b).
Figure 1.1 Coupe sagittale de l’appareil génitalmasculin (a), et d’un testicule humain (b).
(Poirier et al, 2005)
Les tubes séminifères sont le siège de la spermatogenèse (Figure 1.2 a,b), ils représentent une
organisation comparable à celle d’un épithélium de revêtement pluristratifié reposant sur une
lame basale et constitué d’une association de cellules somatiques (cellules de Sertoli) et de
cellules germinales, qui évoluent pendant la spermatogenèse en direction de la lumière du tube
(centripète).
Figure 1.2 (a) Coupe transversale de tubes séminifères (Poirier et al, 2005)

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Figure 1.2 (b) Schéma simplifié de la paroi d’un tube séminifère (Poirier et al, 2005)( Cellules
de Leydig,Tubes,séminifères)
En périphérie, se situent des cellules myoides qui, en se contractant périodiquement, favorisent
la libération des spermatozoïdes. Les tubes séminifères sont entourés par un tissu conjonctif
lâche, qui comporte des vaisseaux sanguins et des cellules en amas à fonction endocrine, les
cellules de Leydig productrice de la testostérone.
En contact avec la base sont localisées des spermatogonies et des cellules de Sertoli.
Ces dernières, forment des cavités dans lesquelles sont nichées les cellules germinales à
différentes étapes de leur évolution.
Ces cellules somatiques jouent un rôle dans la nutrition, maturation des cellules germinales, de
plus elles phagocytent les corps résiduels éliminés par les spermatozoïdes pendant la
différenciation.
Elles élaborent des protéines qui auront une activité hormonale (exemple: l’inhibine),
(A.B.P ou Androgen Binding Protein) qui assure le transport de la testostérone.
1.2 Les étapes de la genèse des spermatozoïdes (spermatogenèse)
Au cours de la période embryonnaire, les cellules germinales (spermatogonies) s’installent au
niveau des ébauches des testicules. Dès la vie foetale, se produit en permanence des divisions
qui s’amplifieront à partir de la puberté et qui se dérouleront durant toute la vie de l’individu.
Différent types de spermatogonies peuvent être observés grâce aux caractéristiques de leur
coloration nucléaire (spermatogonies Ad et spermatogonies Ap) et qui correspondent soit à des
cellules remplaçant la cellule souche ou bien s’engageant dans le processus de la
spermatogenèse (Figure 1.3).

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Figure 1.3 Multiplication des spermatogonies Ad « type dense » ; Ap « type pâle » (Foucrier
et Bassez, 2017)
A partir de la puberté, les spermatogonies de type B subissent une phase d’accroissement en
cessant de se diviser et se transformant en spermatocyte I. Ce dernier s’engage dans la méiose
pour passer de l’état diploïde à l’état haploïde.
Le diagramme suivant résume les différentes étapes de la spermatogenèse (Figure 1.4).
Les étapes de la méiose
Figure 1.4 Diagramme de la spermatogenèse

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Cependant, la maturation des gamètes mâles a lieu après la méiose et se déroule en 2 étapes :
étape gonadique et étape épididymaire.
1. 3 Etape gonadique (Spermiogenèse)
Cette phase a eu lieu dans les tubes séminifères, elle est caractérisée par la métamorphose des
spermatides en Spermatozoïdes (Figure 1.5).
Ce phénomène se résume en 4 points :
- formation de l'acrosome à partir des vésicules Golgiennes.
- individualisation de la pièce intermédiaire.
- assemblage en spirale des mitochondries.
- mise en place du flagelle.

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Figure 1.5 Schéma illustrant la différenciation cytologique (spermiogenèse) (Elias et al, 1984)
Ainsi, le résultat de la différenciation d’une spermatide est un spermatozoïde. Le gamète mâle
est une cellule mobile, présente quatre parties : la tête, la pièce intermédiaire, la pièce principale
et la pièce terminale. Ces trois derniers éléments forment le flagelle. Cependant, l’ultrastructure
du gamète mâle révèle une cellule dont la structure est très complexe, correspondant à une
cellule très différenciée avec un élément en commun pour les trois pièces, qui est le complexe
filamentaire axial (Figure 1.6).

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Figure 1.6 Ultrastructure d’un spermatozoïde humain (Larsen, 2003)
Ainsi, le temps nécessaire à former des spermatozoïdes, à partir d’une spermatogonie
A, est d’environ 74 jours. En effet les cellules germinales passent par une phase de prolifération
de 27 jours suivie d’une phase de maturation de 24 jours qui s’achève par une phase de
différenciation cytologique de 23jours.
1. 4 Etape épididymaire
Une maturation fonctionnelle des spermatozoïdes est assurée lors de leur passage dans
l’épididyme. Cette étape est caractérisée par :
- l'acquisition de la mobilité
- la répression du pouvoir fécondant
- la mise en place des molécules de reconnaissance de la zone pellucide
1. 4. 1 Acquisition de la mobilité

23
Les spermatozoïdes sont immobiles au niveau des tubes séminifères. Au cours de leur passage
par l'épididyme, vésicule séminale et prostate, ils acquièrent leur mobilité grâce à la sécrétion
de ces glandes.
1. 4. 2 Répression du pouvoir fécondant
Au cours de leur transite au niveau de l'épididyme, des molécules glycoprotéiques se fixent sur
la membrane plasmique des spermatozoïdes, elles répriment le pouvoir fécondant des gamètes.
La fixation de ces molécules entraîne une stabilisation de la membrane plasmique du
spermatozoïde et le blocage de toute réaction acrosomique prématuré, c’est à dire inhibition de
l'activité des enzymes.
1 . 4 . 3 Mise en place des molécules de reconnaissance de la zone pellucide
A la fin de la spermatogenèse, la membrane du spermatozoïde présente des molécules
intervenant dans la fixation du gamète mâle à la zone pellucide (ZP1, ZP2, ZP3). Ces molécules
deviennent fonctionnelles seulement après la traversée de l'épididyme.
La maturation des spermatozoïdes s'achève dans les voix génitale femelle grâce :
- capacitation.
- réaction acrosomique.
1.5 Contrôle endocrinien de la spermatogenèse
La spermatogenèse est régulée par un contrôle hormonal, qui lié aux sécrétions des cellules de
Leydig et cellules de Sertoli.
L’axe hypothalamo-hypophysaire est directement impliqué dans le contrôle de la
spermatogenèse et la production de la testostérone. Il existe des interactions complexes entre
cellules somatiques testiculaires (cellules de Sertoli et de Leydig), d’une part, et entre cellules
somatiques et cellules germinales, d’autre part. Les cellules de Leydig sont sensibles à la LH,
dès qu’elles sont stimulées par cette gonadostimuline, elles secrètent de la testostérone. Le taux
de cette hormone circulante exerce un rétro-contrôle négatif sur l’hypothalamus et l’hypophyse.
Les cellules de Sertoli fixent la FSH, qui provoque chez ces cellules un contrôle de leur
comportement sécrétoire en stimulant la production de l’ABP, l’inhibine et d’autres substances.
L’inhibine peut exercer un rétro-contrôle négatif sur la production hypophysaire de FSH
(Figure 1.7)

24
Figure 1.7 Contrôle hormonal de la spermatogenèse
L’ovogenèse est constituée par un ensemble de phénomènes qui conduit à la formation de
cellules aptes à être fécondées, les « ovules ». Elle se déroule dans la gonade femelle ou ovaire
et s’achève lors de la fécondation.
2.1 Appareil génital femelle
L’appareil génital femelle est constitué par deux gonades (ovaires) et par le tractus génital
trompe de Fallope ou oviducte, utérus, vagin (Figure 2.1 a, b).

25
(a)
(b)
Figure 2.1 Appareil génital femelle, aspect externe (a), coupe frontale (b)(Cochard, 2015)
Les ovaires sont le lieu de l’ovogenèse (croissance et maturation des gamètes féminins) ainsi
que de la sécrétion des stéroïdes.
Ces gonades ont une forme ovalaire, leur coupe longitudinale révèle la présence de deux zones
:
Une zone centrale (médullaire) : passage des nerfs et vaisseaux sanguins.
Une zone périphérique (corticale) : présence de cellules germinales et cellules somatiques «
follicules » où se déroule l’ovogenèse (Figure 2.2).

26
Figure 2.2 Coupe longitudinale d’un ovaire
2.2 Formation du stock d'ovocyte
2.2.1 Avant la naissance
Entre la 3ème semaine et la fin du 5 ème mois de la vie intra-utérine, un stock de 7 millions
d'ovogonies se forme grâce à une succession de mitoses Equationnelles (phase de
multiplication).
A partir du 5 mois, les ovogonies cessent la multiplication, seulement 2,5 million, poursuivent
leur évolution et passent au stade d'accroissement (augmentation de la taille des cellules) : ce
sont des ovocytes I bloqué en prophase I.
2.2.2 A la naissance.
Au cours de cette période se produit une destruction massive de follicules, qu’on appelle atrésie
folliculaire. A la suite de ce phénomène, il ne reste plus que 500,000 ovocytes.
Le phénomène de dégénérescence des ovocytes continue, ce ne sont plus que 50000
follicules et donc ovocytes I qui subsistent dans l’ovaire au moment de la puberté.Zone
corticale,Zone médullaire,Follicules à,différent stade,de développement.
Remarque : Durant la vie féconde d’une femme, seulement 400 à 500 ovocytes I contenus dans
l’ovaire constitueront des « ovules », le reste du stock de cellules germinales subsistant encore
lors de la ménopause sera détruit suite à une nouvelle dégénérescence massive des follicules.
2.3 Cycle Folliculaire

27
Durant la vie foetale, les cellules somatiques du stroma de l’ovaire s’associent aux ovocytes I
et forment à la périphérie de ces derniers une couche de cellules folliculaires aplaties, ainsi ces
premières associations cellulaires constituent les follicules primordiaux (Figure 2.3).
Figure 2.3 Follicules primordiaux

A partir de la naissance, les follicules qui restent après le phénomène de l’atrésie qui s’est
produit durant la vie foetale, s’engagent par lot dans les étapes ultérieures de la folliculogenèse.
Ainsi des follicules primaires se forment, grâce à une multiplication des cellules folliculaires
qui s’agencent en une couche de cellules cubiques (Figure 2.4). L’ovocyte I toujours bloqué en
prophase 1, est entouré d'une couche hyaline (la zone pellucide) dont l’origine est encore
discutée, soit elle est sécrétée par l’ovocyte ou bien par les cellules folliculaires et une couche
de cellules cubiques. L'ensemble est entouré d'une membrane « membrane de Slavjanski ».
Figure 2.4 Follicule primaire

Follicules primordiaux, Stroma de l’ovaire, Cellules somatiques, Zone pellucide, Ovocyte
I,Membrane de Slavjanski.
A fur et à mesure que les cellules folliculaires prolifèrent, leur disposition autour de la zone
pellucide devient moins régulière, et elles constituent la granulosa. En même temps, le stroma
de l’ovaire s’organise autour du follicule et forme une thèque contenant des vaisseaux sanguins
et des cellules à sécrétion endocrine. Ces follicules pluristratifiés correspondent à des follicules
secondaires (Figure 2.5) dont certains subiront une atrésie durant l’enfance et le reste des
follicules continuera à évoluer par lots à partir de la puberté.

28
Figure 2.5 Follicule secondaire (FS) Ov . I ovocyte I ; Zp zone pellucide ; ST stroma ovarien
A partir de la puberté, à chaque cycle ovarien, des lots de follicules secondaires deviennent des
follicules cavitaires dits encore tertiaire (Figure 2.6). Au fur et à mesure que les cellules de la
granulosa prolifèrent, des cavités se creusent. A la périphérie du follicule, la thèque s’organise
en deux zones :
Une zone interne, vascularisée, présentant un aspect granulaire à cause de la présence de
cellules aux noyaux arrondis (thèque interne).
Une zone externe, fibreuse, en continuité avec le tissu conjonctif ovarien environnant (thèque
externe).
Figure 2.6 Follicule tertiaire

Thèque extèrene,Thèque interne,Ovocyte I,Début de formation,de l’antrum,Zone pellucide.
La formation des follicules tertiaires concerne une cohorte de follicules et elle débute presque
65 jours avant le nouveau cycle. La taille des follicules varie entre 80 μm et 5mm. Parmi les
follicules tertiaires formés, un seul poursuivra une évolution le transformant en follicule mature
« follicule de De Graaf (Figure 2.7)

29
Figure 2.7 Follicule de De Graaf
Ov. I ovocyte I ; Zp zone pellucide ; ST stroma ovarien ; Cr corona radiata ; Gr granulosa ;
Co cumulus oophorus ; Th thèques ; Fp follicule primordial ; FP follicule primaire ; FS
follicule secondaire
2.4 Sélection des follicules et apparition du follicule dominant
A la fin du cycle précédent, quelques follicules mesurant entre 2 et 5mm sont sélectionnés dans
chaque ovaire. Ces follicules subissent une augmentation de leur taille, qui est liée à la
multiplication des cellules de la granulosa. A la fin de la menstruation (donc au cours du
nouveau cycle menstruel), un follicule est sélectionné par rapport à sa taille (5 à 8mm), c’est le
follicule dominant. Ce dernier inhibe la croissance des autres follicules sélectionnés. Au 12ème
jour du cycle, le follicule mesure plus de 2 cm de diamètre et secrète une grande quantité
d’oestrogènes (oestradiol). Les cellules de la granulosa commencent à exprimer des récepteurs
membranaires de LH. L’ovulation a lieu 36 heures après le pic de LH.
Cependant, Grâce au pic de LH, les ponts cytoplasmiques qui relient les cellules de la granulosa
aux cellules de le corona radiata se détachent entraînant ainsi la levée de l'inhibition sur
l'ovocyte I qui va achever la première division méiotique et passe à la deuxième division mais
il se bloque en métaphase II. A ce moment le follicule de De
Graaf libère l’ovocyte II bloqué en métaphase et le premier globule polaire : c’est l’ovulation.
Seule une fécondation ultérieure permettra la reprise de la seconde division de méiose, la
formation du gamète féminin mature et la libération du deuxième globule polaire.
(Figure 2.8).

30
Figure 2.8 Diagramme de l’ovogenèse
2.5 Le corps jaune
Après l’ovulation, sous l’action de la LH, les cellules de la granulosa sont transformées en
cellules du corps jaune qui sécrètent les oestrogènes et surtout la progestérone. En absence de
gestation, ce corps jaune s’atrophie à la fin du cycle et laisse place à une cicatrice fibreuse, le
corpus albicans (Figure 2.9)
Figure 2.9 Corps jaune

ZC zone corticale ; ZM zone médullaire ; CJ corps jaune ; fol follicule ; ah artère en hélice
2.6 Contrôle endocrinien de l’ovogenèse
La fertilité chez la femme est cyclique (chaque 28jours) et elle est limitée dans le temps (de la
puberté à la ménopause). Cependant il y a quatre éléments qui sont impliqués dans ce
phénomène : hypothalamus, hypoohyse, l’ovaire et l’utérus.

31
L’ovaire et l’utérus fonctionnent de manière cyclique et sont régulés par le complexe
hypothalamo-hypophysaire. La GnRH, sécrétée par l’hypothalamus, stimule la sécrétion des
hormones hypophysaires, FSH et LH qui stimulent à leur tour les ovaires. Le follicule et le
corps jaune, dans l’ovaire, sécrètent les hormones féminines, l’oestrogène et la progestérone
qui synchronisent les activités ovarienne et utérine
(Figure 2.10). Le cycle se divise en trois phases :
• la phase folliculaire pendant laquelle la FSH entraine la maturation d’un follicule.
• l’ovulation qui se produit sous l’influence de la LH
• la phase lutéale pendant laquelle le corps jaune sécrète progestérone et oestrogènes.
En début du cycle, les follicules immatures réagissent à la stimulation par la FSH, ce qui
provoque leur croissance cellulaire et entraîne, de ce fait une augmentation de la sécrétion
d'oestradiol.
Pendant la phase folliculaire, la FSH favorise l'augmentation de récepteurs à LH ce qui permet
à cette dernière de participer également à la folliculogenèse.
Durant toute cette période, la montée progressive du taux d'hormones circulantes
(FSH et LH) provoque l’apparition du follicule dominant et une sécrétion importante
d’oestrogènes par les cellules de la thèque interne, qui à partir d'un certain seuil, provoque le
phénomène inverse, de sorte que le pic préovulatoire d'oestrogènes déclenche une décharge de
GnRH (rétro-action positive) entraînant à son tour une décharge de FSH et surtout de LH qui
sera à l'origine de l'ovulation.
Durant la phase lutéale, le corps jaune secrète alors la progestérone et les oestrogènes, entrainant
l’apparition du second pic d’oestrogènes et progestérone (une semaine après l’ovulation).
Le couple oestrogènes-progestérone exerce un rétro-contrôle négatif sur le complexe
hypothamo-hypophysaire. Ce qui entraine une diminution de FSH et LH. En fin de cycle, il y a
une chute de concentration d’oestrogènes et de progestérone, car le corps jaune dégénère, ce

32
qui sera à l’origine des menstruations. - La chute des hormones oestro-progestives va provoquer
un rétro-contrôle positif, la FSH augmente et l’on redémarre un nouveau cycle.
Hupothalamus
Figure 2.10 Variation du taux des hormones ovariennes et hypophysaires chez la femme

33
Hypophyse
La sécrétion des oestrogènes et de la progestérone permettent le développement de l’endomètre,
pour le rendre apte à la nidation (Figure 2.11).
Figure 2.11 Cycle utérin

ETAPE PREMORPHOGENETIQUE
Première semaine du développement
La première semaine du développement embryonnaire est caractérisée par deux phénomènes.
Elle débute par la fécondation, dont le résultat est un oeuf (zygote). Ce dernier va entamer une
migration tubaire, durant laquelle il va subir une segmentation.
3.1 Fécondation
La fécondation regroupe les différents processus qui conduisent à la rencontre des gamètes
(mâle ; femelle) et à leur fusion qui aboutissent à la formation d’un oeuf ou zygote, et qui sera
à l’origine d’un nouvel être diploïde. La fécondation a lieu après l’ovulation au niveau du tiers
externe des trompes de Fallope. Au cours de leur transit dans les voies génitales femelles, les
spermatozoïdes subissent un ensemble de transformations : capacitation et réaction
acrosomique.
3.1.1 Capacitation
Ce phénomène a lieu dans les voies génitales féminines. Il permet le retour du pouvoir
fécondant pour les gamètes mâles. En effet, les spermatozoïdes obtenu lors de l’éjaculation sont
mobiles mais ne sont pas fécondants.
Cette capacitation permet au spermatozoïde d’interagir avec la zone pellucide, de subir la
réaction acrosomique et enfin d’initier la fusion membranaire.
Ainsi, sous l’action des enzymes protéolytiques du liquide utérin, la membrane plasmique des
spermatozoïdes se débarrasse des glycoprotéines, responsable de la répression du pouvoir
fécondant. Ce phénomène conduit à la formation de zones instables dépourvues de protéines au
niveau de la membrane plasmique du spermatozoïde.

34
3.1.2 Réaction acrosomique
Une fois le spermatozoïde en contact avec les cellules de la corona radiata, la réaction
achrosomique se déclenche (Figure 3.1).
Figure 3.1 Surface d’un ovocyte II Zone pellucide,Cellules de la corona, radiata,

Spermatozoïde.
Elle correspond à l’exocytose (grâce à des pores) du contenu de l’acrosome «enzymes à activité
protéasique : hyaluronidase et acrosine». Ces enzymes facilitent le passage des gamètes à
travers les cellules de corona radiata et la zone pellucide (Figure 3.2), pour arriver enfin au
gamète femelle

35
Figure 3.2 Schéma illustrant la réaction acrosomique (Poirier et al, 2005)
3.1.3 Fusion des deux gamètes
Après avoir traversé la zone pellucide et l’espace périvitellin, la membrane plasmique du
spermatozoïde entre en contact avec celle de l’ovocyte. Les deux membranes fusionnent, et se
rompent en un point, permettant ainsi la pénétration du noyau et le centriole proximal du
spermatozoïde dans le cytoplasme de l’ovocyte.Ainsi la fusion des membranes plasmiques des
2 gamètes (plasmogamie), entraine l’activation de l’ovocyte (Figure 3.3).
Figure 3.3 Schéma illustrant les étapes de la fusion des deux membranes plasmiques des deux
gamètes (Surface del’ovocyte II,Spermatozoïde,Cytoplasme de,l’ovocyte II)
Ce phénomène conduit à un accroissement de la concentration du Ca++ intra ovocytaire qui a
pour conséquence un flux entrant d’ions N+ et un flux sortant d’ions H+. En effet, ces
mouvements ioniques provoquent l’activation de l’ovocyte, ce qui va engendrer la reprise de la
deuxième division méiotique, qui a été bloquée depuis l’ovulation (Figure 3.4).

36
Figure 3.4 Activation de l’ovocyte II et reprise de la méiose
3.1.4 Réaction corticale
Lors de la fécondation, il existe une augmentation de la concentration du Ca ++ des granules
corticaux dont le contenu se déverse dans le milieu externe où les enzymes de ces granules
réagissent avec la zone pellucide. Ces protéases détruisent les ZP3, ainsi la zone pellucide est
transformée sur le plan biochimique qui se traduit par un changement de sa texture, ce qui la
rend inapte à la liaison avec d’autres spermatozoïdes (empêchant la polyspermie) (Figure 3.5).
Figure 3.5 Schéma illustrant la réaction corticale

L’activation du zygote se résume à :
Détachement de la tête du spermatozoïde et augmentation de son diamètre. Zone pellucide
Tête du Spermatozoîde
Noyau de l’Ovule, 1er globule polaire 2ème globule polaire
Cytoplasme du gamète femelle,Granules corticaux
Formation d’une enveloppe nucléaire autour de la chromatine masculine et féminine, ce qui
conduit à la formation du pronucléus mâle et du pronucléus femelle.

37
Formation du fuseau achromatique à partir des spermaster qui dérivent de la division du
centriole proximal (Figure 3.6).
Figure 3.6 Formation des deux pronuclei

3.1.5 Conséquences de la fécondation
Les conséquences de l’union des deux gamètes, se résument en quatre points :
- reconstitution du nombre diploïde des chromosomes
- formation d’un nouveau génome.
- détermination du sexe du zygote dont la responsabilité revient au spermatozoïde.
- début de la segmentation (Figure 3.7).
Figure 3.7 Schéma présentant début de la segmentation Spermaster

Les deux globules polaires
3.2 Segmentation et migration tubaire
La première semaine du développement embryonnaire est une phase de préimplantation, elle
correspond à la segmentation de l’oeuf (zygote) et sa migration dans la trompe utérine, durant
laquelle l’embryon se développe de manière autonome.

38
Le zygote est libre dans les liquides de sécrétions tubaire et utérin. Il ne grandit pas mais se
divise activement par mitoses successives (appelées mitoses de segmentation). Cette phase sera
suivie par l’implantation au niveau de la cavité utérine (Figure 3.8).
Figure 3.8 segmentation et migration tubaire du zygote

Le zygote est un oeuf alécithe, dépourvu de réserves. Il en découle de cette particularité une
lenteur des premières divisions de clivage. En effet, la première division survient 30 heures
après la fécondation et individualise les deux premiers blastomères (Figure 3.9).
Figure 3.9 Stade 2 blastomères

Les divisions de segmentation suivantes se succèdent toutes les 20 heures environ jusqu’au
4ème jour (Tableau 1).
Tableau 1 résumé des résultats de la segmentation (d’après M Catala)
Age en jours Nombre total Nombre de cellule Nombre de cellule du
de cellules de la masse interne trophoectoderme
1 2
2 4

39
3 8
4 (morula) 16 à 32
5 (blastocyste) 60 20 40
6 80 40 40
7 120 40 80
Chez l’être humain la segmentation est asynchrone et asymétrique, ce qui conduit à des cellules
fille de diamètre inégal (micromères et macromères).
Vers le 4ème jour, l’embryon est constitué d’un amas de cellules qui ressemble à une mûre «
origine du terme morula » (Figure 3.10). Cette morula est composée de petites cellules à la
périphérie (micromères) et de grandes cellules au centre (macromères).
Les micromères donneront plus tard le trophoblaste, qui sera responsable de la sécrétion de
hCG alors que les macromères vont être refoulées vers un pôle bien déterminé « pôle
embryonnaire », pour former le bouton embryonnaire.
Figure 3.10 Stade morula

Au 5ème jour, des mouvements liquidiens entrainent l’apparition au sein de la morula d’une
cavité, le blastocoele « stade blastocyste ou blastula » (Figure 3.11).

40
Figure 3.11 Blastocyste
(1) bouton embryonnaire (2) zone pellucide (3) trophoblaste (4) blastocèle
L’embryon aborde la cavité utérine vers le 5ème jour. Le cheminement de l’embryon est
favorisé par le courant du fluide tubaire en direction de l’utérus, le péristaltisme des cellules
musculaires lisses de la trompe et les battements des cellules ciliées de l’épithélium tubaire.
Le stade blastula s’accompagne d’un accroissement de son diamètre. Cette augmentation de la
taille du blastocyste ainsi que l’action d’une enzyme « strypsine » localisée au niveau de la
membrane plasmique des cellules trophoblastique entraine la déhiscence de la zone pellucide
et la sortie du blastocyste vers le 5ème jour : c’est l’éclosion du blastocyste (Figure 3.12).
Figure 3.12 L’éclosion du blastocyste

Remarque : le trophoblaste ou trophoectoderme va sécréter une hormone la hCG
(human Chorionic Gonadotropin). Cette dernière entraine la stimulation du corps jaune gestatif,
à la place de FSH et LH.
ETAPE MORPHOGENETIQUE
PREGASTRULATION ET GASTRULATION
Deuxième semaine du développement
L’implantation (ou nidation) dans l’endomètre utérin est une étape clé du développement de
l’embryon. A la fin de sa première semaine de vie libre, la poursuite du développement de
l’embryon impose un contact et des échanges étroits avec l’utérus maternel. C’est une étape
très importante pour le développement de l’embryon. Ainsi la nidation est un processus
fondamental assurant la poursuite de la gestation chez l’être humain et chez tous les
mammifères. En effet, l’oeuf fécondé présente peu de réserves, qui lui permettront de jouir
d’une courte autonomie.

41
La nidation va permettre le contacte de l’embryon avec l’organisme maternel, pour pouvoir
recevoir des apports nutritionnels.
Vers le 6ème jour, l’embryon s’implante au niveau de la moitié supérieure de la face postérieure
de l’utérus (Figure 4.1). La progression de l’enfouissement du blastocyste dans l’endomètre
fait intervenir des récepteurs et des ligands de la matrice extracellulaire de la muqueuse utérine.
Figure 4.1 Coupe sagittale de l’utérus, montrant le point d’implantation de l’oeuf

4.1 Différenciation du trophoblaste et sécrétion de l’hCG
Vers le 7ème jour, au fur et à mesure que le trophoblaste s’enfonce dans la muqueuse utérine
du côté du pôle embryonnaire, il se différencie en deux couches cellulaires :
syncytiotrophoblaste et cytotrophoblaste.
A partir de la nidation, les cellules du trophoblaste synthétisent la hCG, qui va assurer la
stimulation des cellules du corps jaune ovarien permettant ainsi sa transformation en corps
jaune gravidique et la poursuite de son activité sécrétrice de stéroïdes.
4.2 Formation de l’endoderme primitif, épiblaste et cavité amniotique
Au cours de la deuxième semaine du développement, les cellules de la masse interne
s’organisent en deux feuillets superposés séparés par une lame basale. L’ensemble de ces deux
feuillets constitue l’embryon en forme de disque didermique. Cette différenciation s’effectue
entre le 7ème et le 8ème jour du développement.
Ainsi la couche superficielle dorsale formée de cellules cylindriques est appelée
épiblaste (ectoderme) et la couche interne ventrale formée de cellules cubiques constitue
l’hypoblaste (ou endoderme primaire) (Figure 4.2).

42
Figure 4.2 Embryon au 7ème jour du développement embryonnaire, (Larsen, 2004)
Vers le 8ème jour, l’apoptose de quelques cellules du bouton embryonnaire localisées sous le
cytotrophoblaste provoque l’apparition de la cavité amniotique.
4.3 Formation de la vésicule vitelline primaire et du réticulum extraembryonnaire
Vers le 9ème jour, l’embryon est complètement implanté dans l’endomètre. La cavité
amniotique s’étend et l’hypoblaste (quelques cellules périphériques) commence à proliférer et
à migrer pour recouvrir le cytotrophoblaste et former la membrane de Heuser, qui délimitera
une cavité « la vésicule vitelline primaire ». Les lacunes du trophoblaste apparaissent dans le
syncytiotrophoblaste qui, entoure complètement l’embryon (Figure 4.3).
Figure 4.3 Embryon au 9ème jour du développement embryonnaire (Larsen, 2004)

(Glande utérine, Syncytiotrophoblaste, Epiblaste ,Endoderme ,primaire, Vaisseau sanguin
Formation Bouchon de fibrine de la membrane de Heuser,Cytotrophoblaste ,Lacune, Amnios
Cavité amniotique).

43
A la fin du 10ème jour, le germe est entièrement dans le chorion. Le point d’implantation est
marqué par un caillot de fibrine à la surface de l’endomètre (Figure 4.4).
Figure 4.4 Caillot de fibrine

Entre le 10ème et 11ème jour, une épaisse couche d’un matériel acellulaire, lâche et réticulé,
réticulum extra-embryonnaire, est secrété entre la membrane de Heuser et le cytotrophoblaste.
: C’est le réticulum extraembryonnaire (Figure 4.5)
Figure 4.5 Embryon entre le 10ème et le 11ème jour du développement (formation de la

vésicule vitelline primaire et apparition du réticulum extraembryonnaire (Larsen, 2004)
4.4 Formation du mésoderme extraembryonnaire
Vers le 12ème jour du développement embryonnaire, un autre tissu fait son apparition : c’est le
mésoblaste extraembryonnaire (Figure 4.6 a). Ce tissu s’organise pour former Primaire deux
feuillets qui tapissent, l’un, la face externe de la membrane de Heuser (splanchnopleure),
l’autre, la face interne du cytotrophoblaste (lame choriale).

44
Figure 4.6 (a) Embryon au 12ème jour du développement (apparition du mésoblaste
extraembryonnaire), (Larsen, 2004).
Le réticulum extraembryonnaire, emprisonné entre ces deux feuillets du mésoblaste, se résorbe
pour laisser la place à un liquide, formant la cavité choriale (Figure 4.6 b)
Figure 4.6 b Embryon entre le 12èmeet 13ème jour du développement (formation de la cavité
choriale), (Larsen, 2004).
Durant la deuxième semaine, au fur et à mesure que la cavité choriale augmente de diamètre,
le développement et la migration du mésoblaste extraembryonnaire ont pour effet de séparer
progressivement l’amnios du cytotrophoblaste.
4.5 Formation de la vésicule vitelline définitive (secondaire)
La prolifération de quelques cellules de l’endoderme primaire vont s’étaler sur la face interne
du mésoblaste extraembryonnaire pour former l’endoderme pariétal qui va délimiter la vésicule
vitelline secondaire (Lécithocèle secondaire). Ainsi, cette prolifération provoque la régression

45
de la membrane de Heuser vers le pôle anembryonnaire, cette dernière se détache de l’embryon,
se dégrade et forme le kyste exocoelomique (Figure 4.7).
Figure 4.7 Embryon au 13ème du développement (formation de vésicule vitelline définitive ou

secondaire et transformation de la vésicule vitelline Iaire en un kyste exocélomique), (Larsen,
2004)
A la fin de la deuxième semaine, le disque didermique, recouvert par l’amnios, du côté dorsal
et sa vésicule vitelline du coté ventral, apparait suspendu dans la cavité choriale. Il est relié au
chorion à la lame choriale et au cytotrophoblaste par un épais cordon de mésoderme
extraembryonnaire « le pédicule de fixation » (Figure 4.8).

46
Figure 4.8 Embryon à la de deuxième semaine du développement embryonnaire (entre le 14 et
15ème jour du développement embryonnaire).La troisième semaine du développement
embryonnaire regroupe plusieurs phénomènes complexes qui entrainent des modifications
profondes chez l’embryon. Cet ensemble de modifications se traduit par des mouvements
cellulaires dont le résultat est la mise en place du troisième feuillet embryonnaire (mésoderme
intraembryonnaire) et la corde, qui est considérée comme le premier axe embryonnaire.
La gastrulation marque le passage du disque embryonnaire didermique au disque tridermique
par l’intercalation d’un nouveau feuillet intermédiaire. Ainsi, ces trois feuillets embryonnaires
donneront naissance à des tissus et organes. La gastrulation commence par une structure
médiane, appelée ligne primitive
5. 1 Formation de la ligne primitive

47
Au 15ème jour, une fine structure linéaire ectoblastique se dessine à la partie caudale et médiane
du disque embryonnaire : c'est la ligne primitive. Son extrémité craniale présente un renflement
de cellules épiblastiques appelée noeud de Hensen. La ligne primitive représente la première
structure visible de l’axe céphalo-caudal de l'embryon.
Elle matérialise le plan de symétrie bilatérale en délimitant les moitiés droite et gauche de
l’embryon. Vers le 16ème jour le sillon devient plus profond (Figure 5.1).
Figure 5.1 vue dorsale Embryon à la troisième semaine du développement embryonnaire, de

l’épiblaste, apparition la ligne primitive
1 ligne primitive ; 2-3noeud de Hensen ; 4 membrane pharyngienne ; 5 matériel cardiogène ; 6
amnios ; 7 somatopleure extra embryonnaire ; 8 endoderme 9 membrane cloacale.
5. 2 Formation de l'endoderme définitif
Le premier feuillet qui se met en place lors de la gastrulation est l'endoderme définitif (dès le
16ème jour). Des cellules endodermiques prennent naissance dans l'épiblaste, au niveau du
noeud de Hensen, commencent à proliférer, à s’aplatir et à perdre leurs connexions entre elles.
Ces cellules aplaties développent de longs prolongements, appelés pseudopodes qui leur
permettent de migrer et de s'infiltrer entre les cellules de l'endoderme primaire (phénomène
d'intercalation), qu'elles refoulent antérieurement et latéralement. L’extension centrifuge du
nouveau feuillet ventral remplace progressivement l’endoderme primaire.
5. 3 Mise en place du mésoderme intra-embryonnaire
A partir du 16ème jour (de façon parallèle par rapport à l’endoderme), des cellules épiblastiques
se multiplient sur les berges de cette ligne primitive, perdent leurs connexions, s'invaginent et
se dirigent sous forme d’une nappe latéralement et en avant (de façon centrifuge), entre
épiblaste et endoderme primaire pour former le mésoderme intra embryonnaire : C'est la
mise en place du 3 ème feuillet embryonnaire.(Figure 5.2).

48
Il existe deux régions où l'épiblaste reste collé à l'endoderme : la membrane pharyngienne
(extrémité céphalique) et la membrane cloacale (extrémité caudale).
La perforation de la membrane pharyngienne (future cavité buccale) survient à la quatrième
semaine tandis que la membrane cloacale (futur anus) s’ouvre à la septième semaine. Certaines
cellules mésoblastiques migrent au-delà des deux membranes sus citées. Elles constituent la
zone cardiogène « en avant de la membrane pharyngienne » et la zone angiogène « en avant de
la membrane cloacale.
Figure 5.2 Migration des cellules épiblastiques pour former le troisième feuillet embryonnaire
(mésoderme intra embryonnaire), (Cochard, 2015)
5.4 Différenciation du mésoblaste intraembryonnaire (métamérisation)
Vers la fin de la troisième semaine, le mésoderme va se différencier en : mésoderme para axial,
intermédiaire et latéral (Figure 5.3).

49
Figure 5.3 Différenciation du mésoderme extra-embryonnaire chez un embryon à la troisième
semaine du développement (coupe transversale), (Cochard, 2015)
5.4.1. Mésoderme para-axial
Ce mésoderme subit une métamérisation (c'est-à-dire se divise en fragments identiques dans le
sens céphalo-caudal) et forme des somites qui se disposent tout le long de la corde, depuis la
région craniale jusqu’à la région caudale (Figure 5.4).
Figure 5.4 Micrographie en microscopie électronique à balayage, début la métamérisation du

mésoderme para-axial, (Larsen, 2004)
Vers le 19ème jour le mésoblaste para- axial se segmente en métamères paires selon un gradient
céphalo-caudal, cette métamérisation des somites persiste jusqu’au 30ème jour, au rythme de 3
ou 4 paires de somites par jour, jusqu’à atteindre environ 42 à 44 paires de somites.
Côté caudal Côté céphalique
Somites,Mésoderme,pra-axial,Corde
Il semble que trois populations cellulaires se différencient à partir des somites : sclérotomes,
dermatoses, myotomes.

50
- Sclérotome (partie ventrale du somite) qui se différencie en :
Fibroblastes
Chondroblastes
Ostéoblastes (côtes, vertèbres et base du crâne).
- Dermomyotome (partie dorsale) se différencie en :
Dermatome (derme).
Myotome (muscles dorsaux et ventraux).
5.4.2 Mésoderme intermédiaire et latéral
Le mésoderme intermédiaire se métamérise et donne naissance aux appareils « urinaire et
génital ».
Le mésoderme latéral désigne deux bandes de tissu mésodermique les plus éloignées de l’axe
médian. Il représente la somatopleure intra-embryonnaire et la splanchnopleure intra-
embryonnaire. Ces deux bandes délimitent le coelome intra-embryonnaire.
Ainsi, ce mésoderme donne naissance aux séreuses des cavités « péricardique, thoracique et
péritonéale ». Il est à l’origine du derme des régions latérales et ventrales, du squelette des
membres. Il participe aussi à la formation des cellules non contractiles des muscles
(endomysium, périmysium, aponévrose et tendon).
5. 5 Mise en place de la corde
Elle se développe vers le 16ème jour à partir des cellules épiblastiques de la région du noeud
de Hensen. Ces cellules migrent sur une ligne médiane vers le pôle céphalique pour former un
cordon cellulaire plein, le processus cordal dont la région céphalique constitue la plaque
précordale. Ce cordon plein est placé entre l’épiblaste et l’endoderme (Figure 5.5).
Remarque : vers le 17 ème jour du développement embryonnaire. Il est à noter également
l'apparition des îlots vasculo-sanguins « ilots de Wolff et Pander » au niveau de la
splanchnopleure extraembryonnaire.

51
Figure 5.5 Mise en place de corde à partir des cellules épiblastiques du noeud de Hensen,
(Cochard, 2015)
5. 5 .1 Stade canal cordal
Au 19éme jour, Ce cordon se creuse pour former une structure tubulaire : le canal cordal
(Figure 5.6). Le côté ventral de ce canal fusionne avec le toit de la Vésicule Vitelline IIaire.
Figure 5.6 Formation du canal cordal

Un phénomène de fissurations longitudinales sur plusieurs points se produit sur le côté ventral
du canal cordal (Figure 5.7).

52
Epiblaste
Endoderme
Mésoderme
Figure 5.7 Fissurations longitudinales ventrales du canal cordal

5.5.2 Stade plaque cordale
Entre le 20ème et 21ème jour, les fissures deviennent très nombreuses et de plus en plus
rapprochées, entrainant ainsi la disparition du côté ventral du canal, ce qui met en
communication, la cavité amniotique avec la vésicule vitelline secondaire (lécithocoele) : c’est
le canal neurentérique ou de Lieberkûhnn (Figure 5.8). En même temps la ligne primitive et le
noeud de Hensen reculent.
Figure 5.8 Coupe sagittale au niveau de la plaque cordale

53
Le matériel cordal prend temporairement la forme d'une gouttière renversée, qui s'étale sous
forme d'une plaque, occupant la partie médiane du toit du lécithocèle et elle est en continuité
avec l'endoderme : C'est la plaque cordale.
5.5.3 Stade corde pleine
Sous la pression de la différentiation des cellules endodermiques, la plaque cordale va se plier,
ensuite pour former un cordon plein, médian et axial «la corde ». C’est le premier axe
longitudinal, médian autour duquel les corps vertébraux vont s'organiser (Figure 5.9).
La corde pleine isolée de l’endoderme n’apparaitra qu’à la quatrième semaine. l’endoderme est
reconstitué dans la zone axiale.
Figure 5.9 Coupe Transformation de la plaque cordale en corde

Au niveau de la région cardiogène apparaît une fente : ébauche de la cavité péricardique. Au-
delà de la membrane cloacale, le toit du lécithocoele secondaire émet une évagination en doigt
de gant, qui s'engage dans le pédicule de fixation : c'est l'allantoïde.
La gastrulation est terminée, à partir du moment où l'embryon commence à s'incurver selon un
axe céphalo-caudal et transversale.
DEBUT DE L’ORGANOGENESE
Quatrième semaine du développement
La quatrième semaine du développement comprend deux étapes très importantes, qui touchent
à la fois la forme extérieure et la structure interne de l’embryon.
La première étape étant celle de la délimitation qui aboutit à la séparation de l’embryon par
rapport à ses annexes et l’acquisition d’une forme un peu cylindrique.
La deuxième étape consiste à la mise en place du tube neural, c’est la neurulation.
6.1 Délimitation de l'embryon
Un des évènements majeurs de cette période est la délimitation de l'embryon. Cette dernière
se caractérise par deux types de mouvements (enroulement et plicature). Ces mouvements
permettent la transformation du disque embryonnaire tridermique à un embryon sensiblement
cylindrique. Ainsi l'embryon effectue un enroulement selon des axes « céphalo-caudal et
transversal ». Ce processus peut se résumer en 3 points :

54
Croissance de l'épiblaste.
Augmentation et expansion de la cavité amniotique et du chorion.
Processus d'enroulement de l'embryon sur lui-même en direction d'un point fictif par rapport
à deux points fixes (septum transversum et pédicule de fixation).
6.1.1 Délimitation longitudinale de l'embryon au niveau de la région céphalique
La croissance axiale de la plaque neurale prédomine dans la région antérieure, ce qui conduit
la future région céphalique à se courber en direction ventrale et subit une rotation de 180° par
rapport au point fixe qui est le septum transversum. Elle devient perpendiculaire à l'axe de
l'embryon. La zone cardiogène bascule, elle se retrouve refouler en position centrale. La
membrane pharyngienne prend une position parallèle par rapport à l'axe de l'embryon (Figure
6.1).
Figure 6.1 Délimitation longitudinale de la région céphalique de l’embryon (Poirier et al,2005)

6.1.2 Délimitation longitudinale de l'embryon au niveau de la région caudale
L'extrémité caudale de l'embryon effectue une croissance spiralée. Le pédicule de fixation
contenant l'allantoïde et les vaisseaux ombilicaux, passe d'une position dorsale à une position
ventrale et se positionne au contact de la vésicule vitelline. Il contribue ainsi à la formation du
futur cordon ombilical. La membrane cloacale subit un enroulement de 180°+ 90°et prend une

55
position ventrale (Figure 6.2 a, b, c).
Figure 6.2 (a, b, c) Délimitation longitudinale de la région caudale de l’embryon, (Cochard,

2015)
6.1.3 Délimitation transversale de l'embryon au niveau de la région moyenne
La combinaison de la croissance rapide de l'épiblaste et l'expansion de la cavité amniotique
provoque des points de pression sur les pourtours du disque embryonnaire, à la jonction amnios-
épiblaste. Ainsi les bordures du disque embryonnaire convergent vers la région ventrale de
l'embryon et poussent ce dernier à se courber autour d'un point fictif central situé à la face
ventrale : c'est le futur cordon ombilical.
L'enroulement provoque l'étranglement de la vésicule vitelline secondaire, qui se différencie en
intestin primitif, canal ombilical et vésicule ombilicale (Figure 6.3).
A la fin de la 4ème semaine, l'expansion de la cavité amniotique comprime le coelome extra-
embryonnaire. Ainsi l'embryon se retrouve délimité et pédiculé sur le cordon ombilical et
entièrement cerné par l'épiblaste.
(a) (b) (c)

56
(b)
Figure 6.3 a, b, c Délimitation transversale de l’embryon, (Cochard, 2015)

6.2 Neurulation (Formation du système nerveux et organe de sens)
Vers le 19ème jour du développement, le système nerveux se différencie à partir d’un
épaississement dorsal de la partie moyenne de l’épiblaste qui, sous l’effet inducteur de la corde
donne naissance à la plaque neurale « neuroectoderme » (Figure 6.4 a, b).

57
(a)
Figure 6.4 (a) Micrographie en microscopie électronique à balayage, montrant la plaque
neurale (vue dorsale), (Larsen, 2004)
Figure 6.4 (b) Micrographie en microscopie électronique à balayage, montrant une coupe
transversale de la plaque neurale, (Larsen, 2004).La plaque neurale s'étend du noeud de Hensen
à la membrane pharyngiènne. Une fois la plaque neurale est bien individualisée, ses bords
latéraux situés à la jonction de l’épiblaste, s’élèvent et fusionnent au niveau de la région
moyenne du corps pour former une gouttière neurale (Figure 6.5 a,b).
Figure 6.5 Micrographies en microscopie électronique à balayage, montrant des

coupes Transversales (a,b) au niveau de la gouttière neurale, (Larsen, 2004)

58
Ligne primitive La face dorsale de l'embryon présente une régression de la ligne primitive. La
fusion des deux bords de la gouttière neurale forme le tube neural (Figure 6.6), qui sera
recouvert par l’épiblaste. Le processus de fermeture de la gouttière est plus rapide du côté
céphalique comparé au côté caudal.
Figure 6.6 Micrographies en microscopie électronique à balayage, montrant une coupe

transversale du tube neural, (Larsen, 2004).
Le tube neural a un aspect de cylindre, logé dans la région dorsale médiane de l’embryon. La
fermeture des extrémités du tube neural « neuropore antérieur » a lieu vers le 24 - 26ème jour,
tandis que la fermeture du neuropore postérieur se fait vers le 26-28ème jour (Figure 6.7).
Figure 6.7 Vue dorsale d’un embryon, montrant les deux neuropores (Cochard, 2015)
Dès la fermeture de la gouttière neurale, deux bandelettes longitudinales se détachent de ses
bords et forment les crêtes neurales (Figure 6.8), qui seront à l'origine des ganglions rachidiens,
cellules de Schwann et méninges.

59
Figure 6.8 Fermeture du tube neural et formation des crêtes neurales (Cochard, 2015)
La différenciation de la plaque neurale en tube neural s’étale entre le 19ème et le 32ème jour.
La partie antérieure du tube neural se différencie en 3 vésicules : (prosencéphale, mesencéphale,
rhombencéphale) alors que la portion caudale garde l'aspect cylindrique (moelle épinière).
Au niveau de la région céphalique, certaines zones de l'épiblaste sont le siège d'une
différenciation et prolifération cellulaire (placodes optiques et otiques).Dans la région moyenne

60
du corps et de part et d'autre du tube neural, l'épiblaste est légèrement soulevé par les somites
qui dérivent de la différenciation du mésoblaste para-axial.
ANNEXES EMBRYONNAIRES ET MALFORMATIONS
ANNEXES EMBRYONNAIRES
L'absence de vitellus dans l'oeuf humain est compensée par l'apparition précoce de relation
entre la muqueuse utérine et le chorion de 1'oeuf grâce aux annexes embryonnaires.
7.1 Placenta
Le placenta est un organe complexe qui assure de multiples fonctions au cours de la gestation.
C’est un organe d’origine embryonnaire implanté dans l’utérus maternel, qui se substitue à
différents organes foetaux pour les fonctions de respiration (poumon foetal), d’absorption
(intestin), d’élimination (rein foetal), auxquelles s’ajoute une activité endocrine de production
d’hormones (stéroïdes et hCG).
C’est un disque épais de 2 à 3 cm, 20 cm de diamètre et pesant le un sixième du poids du
nouveau-né. Le placenta présente deux faces « côté maternel et côté foetal » (Figure 7.1 a, b)
Figure 7.1 Le placenta, face foetale(a), face maternelle (b) (Cochard, 2015)
Dès l'implantation de l'oeuf, le trophoblaste prolifère et se différencie en cytotrophoblaste et
syncytiotrophoblaste. Cette prolifération est suivie par la croissance du mésoblaste
extraembryonnaire et la différentiation des vaisseaux sanguins qui seront à l'origine des stades
évolutifs de la villosité placentaire.
Le cytotrophoblaste prolifère et pénètre dans les travées du syncytiotrophoblaste, formant ainsi
les villosités primaires. A la fin de la deuxième semaine, un axe mésoblastique apparaît dans
les villosités : c’est les villosités secondaires.

61
Figure 7.2 Villosités secondaires
Au milieu de la 3ème semaine, des ilots vasculo-sanguins se différencient dans l'axe
mésenchymateux. Cette différenciation donne naissance aux villosités tertiaires.
A la fin du premier mois la villosité est arborisée, la circulation maternelle et fœtale ne sont
jamais mélangées : le sang des lacunes qui confluent en chambre est alimenté par les vaisseaux
utérins, le sang des capillaires des villosités est alimenté par le cordon ombilical (Figure 7.3).
Ainsi, il existe une barrière qui sépare le sang foetal du sang maternel :
Syncytiotrophoblaste
Cytotrophoblaste
Mésoblaste extra embryonnaire
Endothélium des vaisseaux sanguins

62
Figure 7.3 Tronc villositaire du placenta
7.2 Amnios et cavité amniotique
L'apparition de la cavité amniotique a lieu vers le 8ème jour du développement embryonnaire.
Cette cavité est remplie de liquide « liquide amniotique » qui est caractérisé par un PH alcalin,
il est élaboré par les amnioblastes. C'est un liquide clair constitué d'eau, sels minéraux,
substances organiques, cellules foetales et amnioblastes.Ce liquide assure l'hydratation et la
protection de l'embryon (Figure 56).

63
Figure 7.4 Cavité amniotique
7.3 Cordon ombilical
Il mesure 2 cm de diamètre et 50-60 cm de longueur, formé de mésoblaste extra embryonnaire
appelé « gelée de Wharton », deux artères et une veine. Cependant les deux artères véhiculent
du sang riche en CO2 alors que la veine transporte le sang riche en oxygène (Figure 7.5).

64
Figure 7.5 Coupe transversale au niveau du cordon ombilical (Cochard, 2015)
Veine,Artère,Artère.
LES MALFORMATIONS
On parle de malformation lorsque la conformation de l’individu s’écarte de celle qui est
naturelle à son espèce et à son sexe. L’anomalie affecte soit l’aspect externe de l’individu, soit
le nombre, la forme, la structure d’un ou plusieurs de ses organes.
Il semble que 10% des malformations sont liées à des causes génétiques, 10% à des causes
écologiques et 80% à des causes inconnues.
8.1 Causes génétiques
La malformation est due à une modification du matériel génétique (mutation), qui se situe à
l’échelle :
Moléculaire, qui est due à une mutation génique portant sur la composition des molécules
d’ADN.
Chromosomique, qui est due à une mutation chromosomique. Cette dernière se manifeste,
soit par une addition, une soustraction ou à un déplacement de milliers de gènes.
8.1.1Mutation génique
Quand la malformation est due à une mutation d’un seul gène. Il s'agit de mutations ponctuelles,
qui conduisent à la modification de la séquence d'acide aminé de la protéine qui est codée par
ce segment d'ADN. Lorsque la mutation touche plusieurs gènes, elle va provoquer des
anomalies tel que : anencephalie, spina bifida (Figure 8.1), les fentes labiales (Figure 8.2) et
palatines

65
Figure 8.2 Présentation schématique de l’Anencephale et Spina bifida
Figure 8.2 Différents aspects de fentes labiales

8.1.2Mutations chromosomiques
Ces aberrations chromosomiques sont des accidents, qui frappent tout ou une partie d’un
chromosome durant la division cellulaire. En effet, ces aberrations peuvent se produire à
différents moments :
Lors de la gamétogenèse (méiose), toutes les cellules sont porteuses de l’anomalie.
au cours d’une mitose, lors des premiers stades du développement embryonnaire, ainsi
l’individu a deux populations différentes, l’une normale et l’autre porteuse de l’anomalie.

66
Les aberrations chromosomiques peuvent toucher la structure (cassure ou fracture) ou bien
le nombre de chromosomes :
Aberrations autosomiques : - syndrome de Dawn (trisomie 21)
- Syndrome d’Edwards (trisomie 18)
Aberrations gonosomiques : - Syndrome de Turner (45, X0)
- Syndrome de Klinefelter (47, XXY)
8-Les malformations
8.2 Causes écologiques
Les facteurs exogènes intervenant entre la fécondation et la naissance sont multiples :
- L’état de la mère comme l’âge, les carences nutritionnelles et vitaminiques.
- La date de l’agression, c'est-à-dire que les malformations sont d’autant plus sévères que
l’agression a été précoce.
8.2.1 Nature des facteurs exogènes
Les facteurs exogènes sont très nombreux, tel que :
La rubéole est une maladie virale qui engendre : cataracte ; surdité ; malformations cardiaque
et nerveuse. La toxoplasmose est une affection parasitaire, associée aux chats. Cette affection
engendre des anomalies oculaires ; hydrocéphalie et calcification intracrânienne. Les radiations
ionisantes qui peuvent provoquer des malformations tel que, spina-bifida ; fente palatine
(Figure 8.3); malformation des membres ; cécité, etc…..
Figure 8.3 fentes palatines (partielle et complète)

8.2.2 Agents chimiques (certains médicament) tels que
Parmi les agents chimiques qui peuvent engendrer des malformations, comme certains
médicaments tel que : anticoagulants ; anticancéreux ; anticonvulsivants ; antipaludéens ;
psychotropes, antithyroîdiens, certains antibiotiques. Le contact avec certains métaux comme
le mercure ou bien une carence en vitamines tel que la

67
vitamine A, peuvent provoquer des malformations.

68
CHAPITRE 3 : Génétique médicale
Le terme «génome» désigne l’ensemble des gènes, à savoir l’ensemble des informations
héréditaires d’un organisme vivant contenues dans une structure d’acide désoxyribonucléique
(ADN) en forme d’hélice double brin. L’ADN est composé de quatre nucléotides différents qui
contiennent chacun l’une des quatre bases organiques adénine, cytosine, guanine et thymine.
L’ordre de ces bases est appelé séquence et elle contribue à déterminer la structure des
protéines.
I. Anatomie du génome
Le génome cellulaire humain est une longue chaîne de molécules d’ADN qui contiennent des
informations déterminantes pour la vie de chaque cellule et du corps entier. On pourrait
considérer ces chaînes comme un texte d’information composé uniquement de 4 «lettres
chimiques», à savoir les nucléotides A, C, G et T. La longueur totale du génome est de 3.1
milliards de nucléotides, et chaque cellule somatique humaine contient 2 copies de ce génome.
Le génome est en outre réparti sur des chromosomes: les chromosomes 1 à 22 sont ce que l’on
appelle des autosomes et le chromosome 23 est un chromosome sexuel (XX chez la femme et
XY chez l’homme). Les chromosomes sont de tailles différentes. Leur taille varie entre environ
250 millions de nucléotides pour le chromosome 1 à environ 47 millions de nucléotides pour le
chromosome 21. Le génome comprend les éléments suivants:
– des gènes codant pour des protéines qui sont transcrits en ARN puis traduits en protéines;
– des pseudogènes (des gènes morts sur le plan de l’évolution);
– des gènes non codants qui sont transcrits en ARN, mais qui ne sont pas traduits en protéines;
– des éléments régulateurs et d’autres éléments fonctionnels;
– des éléments conservés pendant l’évolution qui ne correspondent pas aux catégories
mentionnées, mais qui sont probablement fonctionnels;
– des éléments répétitifs;
– des séquences de gènes dont la fonction est inconnue.
Le génome contient également des régions responsables de l’intégrité des chromosomes telles
que les centromères et les télomères. Une proportion importante du génome humain est présente
sous forme dupliquée; environ 5 % du génome sont dupliqués à l’intérieur du même
chromosome (duplications segmentaires intrachromosomiques) et 5 % le sont sur différents
chromosomes (duplications segmentaires interchromosomiques).

69
L’édition actuelle de GENCODE, dont le but est de répertorier le contenu du génome
(GENCODE version 29), contient 19’940 gènes codant pour des protéines.
Le nombre de pseudogènes s’élève à 14’729. Il existe 16’066 gènes d’ARN longs non codants
et 2577 gènes d’ARN courts (moins de 200 nucléotides) non codants. Les éléments répétitifs
représentent environ 45 % du génome humain.
Tous ces différents composants du génome peuvent jouer un rôle dans les maladies humaines,
mais également dans différentes particularités génétiques et propriétés phénotypiques. La
caractérisation fonctionnelle des composants individuels du génome est essentielle pour la
compréhension du rôle des nucléotides individuels dans la santé et la maladie.
Le génome contient également des régions responsables de la régulation de la transcription. Ces
régions comprennent des promoteurs, des amplificateurs, des inactivateurs et des régions de
contrôle du locus. Ces éléments régulateurs, dont il existe probablement plus d’un million, sont
essentiels au fonctionnement du génome et ils jouent également un certain rôle dans les
maladies humaines.
Les cellules humaines, plus précisément les mitochondries du cytoplasme,contiennent en outre
ce que l’on appelle le génome mitochondrial de forme circulaire (ADNmt). L’ADNmt présente
une longueur de 16’568 nucléotides et code pour 13 gènes codant pour des protéines. Les gènes
codés par l’ADNmt revêtent tous une importance fondamentale pour la phosphorylation
oxydative et la production d’énergie à l’intérieur des cellules. Chaque cellule possède des
milliers (103 à 104) de copies d’ADN mitochondrial. L’ADNmt humain présente un taux de
mutation environ 20 fois supérieur à celui de l’ADN cellulaire. L’ADNmt est transmis
uniquement par la mère. Les variantes pathogènes au sein du génome mitochondrial humain
entraînent diverses maladies dont les phénotypes sont très variables.
II. Variabilité du génome
Le génome humain est polymorphe, ce qui signifie que différents individus sont porteurs de
nombreuses variantes dans la séquence d’ADN. Ces variantes constituent la base moléculaire
de l’individualité génétique de chaque être humain et elles sont le résultat de l’évolution. Cette
variabilité est également à l’origine des différences individuelles dans la présentation de
maladies et constitue la base de particularités et de phénotypes multifactoriels complexes
fréquents.
La majorité des variantes de l’ADN concerne des substitutions d’un seul nucléotide connues
sous le nom de SNP ou SNV (polymorphismes ou variantes d’un seul nucléotide). Ces endroits
polymorphes sont caractérisés par deux allèles différents chez un même individu. Deux
génomes haploïdes sélectionnés de manière aléatoire au sein de la population présentent en

70
moyenne 1 SNV sur ~1'000 nucléotides (0.1 %); ce qui signifie que deux génomes haploïdes
se distinguent en moyenne par ~3’000’000 SNV. Un grand nombre de ces SNV est relativement
fréquent dans la population. Si un SNV est fréquent, il se caractérise par ce que l’on appelle
une fréquence des allèles mineurs (Minor Allele Frequency, MAF) de plus de 5 %. Il existe en
outre un grand nombre de SNV rares (MAF <1 %) ou presque rares (MAF 1–5 %), dont la
fréquence varie dans différentes populations.
Le catalogage de plusieurs centaines de millions de SNV dans différentes populations est un
projet en cours qui aura des conséquences pratiques pour la différenciation entre variabilité
génomique et phénotypique. Dans le cas d’une association aléatoire de deux locus polymorphes
(ou plus), on parle d’équilibre de liaison; si, en revanche, l’association entre deux locus (ou
plus) n’est pas aléatoire, il s’agit d’un état de déséquilibre de liaison (Linkage Disequilibrium,
LD).
Une autre forme fréquente de variation polymorphe découle d’un nombre différent de courtes
séquences répétitives (Short Sequence Repeats, SSR). Les répétitions de 2 nucléotides sont les
plus fréquentes, mais on rencontre également des répétitions de 3, 4 ou 5 nucléotides.
On désigne par variations du nombre de copies (Copy Number Variants, CNV) d’importantes
variantes structurelles dans lesquelles des séquences en tandem de quelques kilobases à
plusieurs centaines de kilobases ou mégabases sont présentes en un nombre variable de copies.
Ces variantes polymorphes contiennent un grand nombre de duplications et de délétions. Il a
été estimé qu’environ 0.78 % du génome à deux haploïdes se différencie par les variations du
nombre de copies. Les insertions, inversions et polymorphismes mixtes sont des variantes plus
rares (par exemple des SNV au sein d’unités répétées de SSR).
Ces variantes constituent la base moléculaire de l’individualité génétique. Dans le monde, il n’y
a pas deux individus avec un même génome, à l’exception des jumeaux monozygotes (jumeaux
identiques); ceux-ci peuvent cependant se distinguer par certaines variantes post zygotiques
formées après la séparation ainsi que par le génome mitochondrial. Certaines variantes sont
responsables de maladies monogéniques graves, tandis que d’autres contribuent à la variabilité
phénotypique générale et au risque variable de développer des maladies complexes plus
fréquentes.
III. Variantes pathogènes au sein du génome
D’après la version du 1er novembre 2018, le nombre de gènes possédant des variantes
pathogènes connues pour causer des maladies génétiques ou prédisposer à celles-ci s’élève à
4194; ce nombre ne correspond cependant qu’à 21 % du nombre estimé de gènes humains
codant pour des protéines. Au cours des 20 prochaines années, on peut s’attendre à une

71
profusion de découvertes qui approfondiront notre compréhension de la physiopathologie
moléculaire des maladies génétiques.
Il existe trois bases de données qui répertorient les variantes pathogènes du génome humain.
La première est la MIM (il s’agit de la base de données historique appelée Mendelian
Inheritance in Man, www.omim.org), qui a été fondée par Victor McKusick et qui recense tous
les gènes associés à des maladies. Elle ne contient cependant que les mutations pathogènes
représentatives de chaque gène. La deuxième base de données, qui s’avère plus complète pour
les variantes génétiques pathogènes et qui est gérée de manière professionnelle, est la HGMD
commerciale (Human Gene Mutation Database, hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php); la figure 2
illustre les différents types des 224’642 variantes pathogènes humaines connues contenues dans
la HGMD. La troisième base de données est la ClinVar
(ncbi.nlm.nih.gov/clinvar). Il s’agit d’un organisme public. Elle inclut également des variantes
(probablement) non responsables de maladies ou des variantes rares peu claires ainsi qu’une
classification des variantes selon 5 catégories. Cette base de données contient 461’471 variantes
avec leurs interprétations. La classification des variantes en fonction de leur pertinence
phénotypique est la suivante: classe 1 bénin, classe 2 probablement bénin, classe 3 variante de
signification indéterminée (VUS), classe 4 probablement pathogène, classe 5 pathogène.

72
Figure 2: Variantes génétiques humaines pathogènes répertoriées dans la HGMD (version du
13 juillet 2018).
III-1. Substitutions d’un seul nucléotide
Les substitutions d’un seul nucléotide constituent la majorité (67 %) des mutations pathogènes
connues à ce jour. La plus fréquente est la transition de C à T.
Il est à noter qu’un C en amont d’un G est habituellement méthylé au niveau du cinquième
atome de carbone et que la 5-méthylcytosine qui en résulte peut être désaminée spontanément
en T. La mutabilité des dinucléotides CG est 20 fois supérieure à celle d’autres dinucléotides
du génome et elle contribue largement aux phénotypes des maladies chez l’être humain.
III-2. Petites délétions/insertions (indels)
De petites délétions et insertions allant jusqu’à 20 nucléotides sont également une cause assez
fréquente de maladies génétiques chez l’Homme. La plupart du temps, il s’agit d’une délétion
(perte) ou d’une insertion (ajout) d’un seul nucléotide. La plupart des dénommées petites indels

73
touchent des régions qui contiennent des motifs de répétition de 2 nucléotides ou plus. Le
mécanisme sous-jacent le plus plausible pour les petites indels est le mésappariement
(slipped mispairing) par l’intermédiaire des motifs de répétition pendant la réplication.
III.3. Expansion de motifs trinucléotidiques et d’autres motifs de répétition
Un autre mécanisme de mutations génétiques humaines qui causent des maladies héréditaires
est l’instabilité de certains motifs de répétition trinucléotidiques (triplet repeats) et ses effets
sur les gènes adjacents. Une forte expansion de trinucléotides cause une maladie, tandis qu’une
expansion modérée, également appelée «prémutation», a une forte probabilité d’expansion
future (instabilité) menant à la présence d’allèles associés à une maladie (mutation complète)
dans les générations suivantes. Des exemples de telles maladies sont le syndrome de l’X fragile
(OMIM 309550), la maladie de Huntington (OMIM 143100), la dystrophie myotonique
(OMIM 605377), l’ataxie spinocérébelleuse (OMIM 164400, 601517, 607047) ainsi que
l’ataxie de Friedreich (OMIM 606829).
III.4. Délétions et duplications plus importantes
Des délétions et duplications plus importantes d’exons complets sont responsables d’environ 5
% des défauts moléculaires de phénotypes mendéliens (voir ci-dessous). Leur fréquence dépend
cependant de la composition génétique d’un locus.
Un mésappariement de séquences homologues pendant la méiose et une recombinaison inégale
comptent parmi les causes les plus fréquentes de délétions ou de duplications plus importantes.
Un exemple caractéristique dans le cas des gènes globines alpha (HBA) est la thalassémie alpha
(OMIM 141800), un exemple dans le cas des gènes SMN est l’amyotrophie spinale (OMIM
253300).
De nombreuses maladies génétiques résultent de très importantes délétions ou duplications de
plus de 1 Mb provoquées par un crossing-over inégal de séquences homologues. Ce sont ce que
l’on appelle des microdélétions ou des microduplications ou plus généralement des variations
du nombre de copies. Parmi ces maladies, on compte par exemple le déficit en stéroïde sulfatase
(OMIM 308100); la maladie de Charcot-Marie-Tooth 1A (OMIM 118220); la neuropathie
héréditaire (OMIM 162500); la neurofibromatose de type 1 (OMIM 162200); le syndrome de
Williams-Beuren (OMIM 194050); le syndrome de Smith-Magenis
(OMIM 182290); le VCFS, syndrome vélo-cardio-facial (OMIM 192430); le syndrome de
Prader-Willi (OMIM 176270); le syndrome d’Angelman (OMIM 105830) et bien d’autres.
III.5. D’autres mécanismes de mutations
Il existe d’autres mécanismes de mutations tels que, par exemple:
– les grandes insertions par rétrotransposition;

74
– les grandes insertions de séquences répétitives et autres;
– les inversions (telles que la grande inversion du gène F8, qui est responsable de 45 % des cas
sévères d’hémophilie A).
IV. Les maladies génétiques: principes généraux
Le grand nombre de variantes pathogènes actuellement connues et leur lien de causalité avec
les différents phénotypes permettent de formuler les «Principes généraux» suivants:
IV.1. Hétérogénéité génétique et allélique
L’hétérogénéité génétique (également connue sous le nom de non allélique) désigne une
situation dans laquelle des variantes pathogènes sur différents gènes peuvent engendrer le même
phénotype. Ainsi, aussi bien les variantes du gène
TSC1 sur le chromosome 9 que les variantes du gène TSC2 sur le chromosome 16 causent la
sclérose tubéreuse, une maladie dominante. À ce jour, la rétinite pigmentaire a déjà pu être
associée à des variantes pathogènes de plus de 60 gènes différents de différentes familles, et la
liste ne cesse de s’allonger. L’hétérogénéité allélique désigne une situation dans laquelle
différentes variantes pathogènes d’un gène engendrent le même phénotype. Ainsi, des
mutations faux-sens, non-sens, d’un site d’épissage et des mutations par délétion du gène
BRCA1 causent des cancers du sein héréditaires.
Les variantes pathogènes d’un gène peuvent être responsables de plus d’une seule maladie;
ainsi, différentes variantes pathogènes du gène HBB causent la thalassémie bêta, la
drépanocytose (anémie falciforme) et la méthémoglobinémie.
Dans le cadre d’une étude de 1014 gènes susceptibles de causer des maladies, on a pu associer
165 gènes à deux maladies, 52 gènes à trois maladies, 24 gènes à quatre maladies et 19 gènes à
cinq maladies ou plus.
Différentes variantes d’un gène peuvent engendrer les formes dominante et récessive de la
même maladie. La maladie de von Willebrand (mvW) est un trouble
monogénique de la coagulation sanguine relativement fréquent, causé par une déficience ou un
défaut du facteur von Willebrand (vWF). Une partie des variantes pathogènes du gène vWF,
habituellement des allèles nuls tels que des à l’origine d’un déficit récessif en vWF; d’autres
variantes en revanche (principalement des substitutions non-sens) sont associées à un déficit
dominant en vWF (OMIM 193400).
IV.2. Pénétrance
La pénétrance désigne la proportion d’individus porteurs de mutations pathogènes qui
développent le phénotype. La pénétrance peut aller de 0 à 1. Les variantes présentant une
pénétrance élevée causent des maladies mono géniques.

75
L’achondroplasie, une dysplasie squelettique dominante habituellement due à une substitution
d’un seul nucléotide du gène FGFR3 qui engendre la mutation
Gly380Arg (OMIM 134934) est un exemple d’une pénétrance complète (tous les individus
porteurs de la mutation pathogène développent le phénotype de la maladie). Les variantes
pathogènes du gène BRCA1 possèdent une pénétrance d’environ 0,7, étant donné que
seulement 70 % de porteuses de ces variantes développent un cancer du sein au cours de leur
vie (OMIM 113705). Les variantes d’ADN de faible pénétrance peuvent jouer un rôle pour les
phénotypes multifactoriels.
Les différents allèles de l’homozygotie de l’apolipoprotéine E en sont un exemple instructif où
l’allèle ApoE4 (avec R112 et R158) multiplie par 15 la probabilité pour les Européens de
développer la forme tardive de la maladie d’Alzheimer par rapport à l’ensemble de la
population.
La pénétrance résulte probablement du contexte génétique des génomes individuels et des
événements aléatoires qui peuvent avoir lieu à l’intérieur des cellules somatiques.
IV.3. Modification du phénotype
Il est souvent impossible de prédire la manifestation du phénotype résultant d’une certaine
variante pathogène, car le phénotype est déterminé et modifié par plusieurs facteurs. Ces
facteurs sont probablement l’environnement ainsi que certaines variantes génétiques
individuelles.
Un excellent exemple d’une modification du phénotype liée à l’environnement est la
phénylcétonurie (PKU; OMIM 261600), une maladie récessive induite par des variantes
pathogènes du gène PAH. Cette maladie se manifeste lorsque l’alimentation normale de la
personne touchée contient de la phénylalanine. Dans le cas d’une alimentation sans
phénylalanine, le développement évolue normalement et la maladie ne se manifeste
pratiquement pas. C’est pourquoi on peut considérer la PKU à la fois comme une maladie liée
à des facteurs génétiques et comme une maladie liée à l’environnement.
L’anémie falciforme (drépanocytose) est un exemple instructif pour la modification du
phénotype due à une variante génétique individuelle. La présence d’une homozygotie pour
Glu6Val dans le gène HBB est responsable de la maladie récessive fréquente qu’est l’anémie
falciforme. Cette maladie est répandue entre autres en Afrique et au Proche-Orient, alors que le
phénotype se manifeste de manière plus atténuée en Arabie saoudite. Cela s’explique par le fait
que, dans cette région, le génome humain présente une variante dans le gène gammaglobuline
adjacent qui entraîne une production accrue de la protéine gammaglobuline. Chez ces personnes
souffrant de l’anémie falciforme, l’hémoglobine n’est pas uniquement constituée de HbS mais

76
également de HbF; cette circonstance est alors responsable d’une forme nettement plus atténuée
du phénotype falciforme.
IV.4. Mutations de novo
Chaque réplication d’ADN s’accompagne également de quelques mutations de novo fraîches.
On estime la fréquence pour chaque réplication d’ADN à 10-8 par nucléotide et génération.
C’est pourquoi, pour un génome comprenant 3x109 nucléotides, on peut s’attendre à 30 – 50
nouvelles mutations par génome haploïde, tandis que pour un exome, il faut s’attendre à environ
1 mutation de novo au sein des gènes codant pour des protéines. Parmi ces nouvelles mutations,
certaines peuvent être pathogènes. La plupart de ces mutations de novo se développent pendant
la gamétogenèse paternelle étant donné que, contrairement à la gamétogenèse maternelle, la
gamétogenèse paternelle implique un nombre sensiblement supérieur de réplications d’ADN.
Les mutations de novo sont responsables de nombreuses maladies autosomiques dominantes,
en particulier de cas sporadiques. Dans ces maladies, la probabilité de développer ces mutations
de novo augmente avec l’âge du père. Ceci a été observé classiquement pour la
neurofibromatose (OMIM 162200) et l’achondroplasie (OMIM 100800); le récent séquençage
d’exomes d’un grand nombre de cas de handicap mental sporadique a révélé que la majorité de
ces cas est due à des mutations de novo qui génèrent une variante pathogène.
IV.5. Expressivité variable
Ce terme désigne le fait que différents individus touchés peuvent ne développer qu’une seule
caractéristique déterminée de la maladie (phénotype partiel) et présenter chaque caractéristique
à des degrés divers. Ainsi, par exemple la neurofibromatose (OMIM 162200) peut se manifester
sous la forme de lésions cutanées, d’hamartomes de l’iris, de neurofibromes, de gliomes du nerf
optique,de difficultés d’apprentissage ou du développement d’autres tumeurs. Certaines
personnes touchées ne présentent que quelques taches café au lait sur la peau, alors que d’autres
développent de nombreux neurofibromes défigurants et d’autres manifestations sévères.
IV.6. Apparition tardive des symptômes
Certaines maladies génétiques ne se manifestent que tardivement dans la vie,dans la cinquième
ou la sixième décennie (à savoir après l’âge de procréation). La maladie de Huntington (OMIM
143100) par exemple reste à l’état latent (sans symptômes) pendant les quatre ou cinq premières
décennies de la vie, ce qui complique une évaluation des risques d’après un arbre généalogique.
IV.7. Mosaïque germinale
Le terme mosaïque désigne un état dans lequel un seul et même individu possède deux lignées
de cellules génétiquement différentes. Si un tel état est présent dans les gamètes, on parle alors
de mosaïque germinale. Dans un tel cas, un parent non atteint peut transmettre des allèles

77
dominants pathogènes à plusieurs générations. L’arbre généalogique est similaire à celui d’une
maladie récessive,mais le phénotype est engendré par un allèle dominant. Le mosaïcisme
constitue une source importante d’incertitudes et de confusions pour l’interprétation d’arbres
généalogiques et pour les consultations génétiques.
IV.8. Mosaïque somatique
La présence d’un mosaïcisme dans les cellules somatiques indique que des mutations de novo
se sont produites pendant les divisions cellulaires après la formation du zygote. Dans toutes les
formes de cancer, on observe de nombreuses mutations somatiques dans les cellules concernées.
Des mutations somatiques peuvent également être à l’origine d’autres maladies que le cancer.
Un exemple frappant est le syndrome de Protée qui se manifeste par une croissance excessive
des os, de la peau et d’autres tissus (OMIM 176920). Ce syndrome est provoqué par une
mutation somatique du gène AKT1 qui engendre un mosaïcisme, à savoir un mélange de
cellules avec et sans variante pathogène. Les cellules et tissus contenant la variante pathogène
présentent alors le phénotype qui reste localisé. Les généticiens ont émis l’hypothèse que
plusieurs autres maladies, en particulier celles associées à des schémas héréditaires tardifs et
mal définis, pourraient être dues à la présence de mutations somatiques et au mosaïcisme.
V. Maladies génétiques:
Les maladies génétiques sont des maladies qui sont causées par une variation pathogène du
génome. De manière classique, la catégorisation a lieu en fonction du mode de transmission
héréditaire (monogénique versus oligogénique versus multifactoriel, complexe, polygénique).
Une autre possibilité consiste à catégoriser en fonction de la taille de l’anomalie génomique
(chromosomique ou mutation ponctuelle). Un autre type de catégorisation encore consiste à
différencier entre les maladies génétiques somatiques qui comprennent toutes les formes de
cancer et les maladies génétiques qui concernent la lignée germinale.
D’après des estimations, sur 1000 personnes, 4–14 présentent des phénotypes monogéniques,
7 des anomalies chromosomiques et 600 des maladies multifactorielles complexes avec une
forte prédisposition génétique.
V.1. Maladies monogéniques / mendéliennes
Ces maladies et caractéristiques sont causées par une variante pathogène qui exerce une forte
influence dans un gène ou dans un autre élément génomique fonctionnel. Leur transmission
héréditaire repose donc sur la loi de disjonction des allèles et l’indépendance de la transmission
de Gregor Mendel. Ces maladies se caractérisent par plusieurs modes de transmission
détectables.

78
Hérédité autosomique dominante. Une maladie ou une particularité génétique est dominante
lorsqu’elle se manifeste à l’état hétérozygote. Par conséquent, une mutation pathogène dans
l’un des deux allèles d’un locus autosomique entraîne directement l’apparition d’un certain
phénotype. La figure 3 illustre un arbre généalogique présentant une transmission dominante
d’un phénotype.
Figure 3: Arbre généalogique présentant un mode de transmission autosomique dominante
Une transmission héréditaire autosomique dominante possède les caractéristiques suivantes:

– Un mode de transmission héréditaire vertical touchant plusieurs générations.
– Les hommes et les femmes sont touchés dans la même proportion et transmettent le phénotype
avec la même probabilité élevée.
– Chaque personne touchée possède un parent également touché. Toutefois, de nombreux
phénotypes dominants découlent de mutations pathogènes apparues (de novo) dans la lignée
germinale, ce qui explique pourquoi une personne concernée peut également être la première
et la seule personne concernée de sa famille.
– Souvent, il s’agit d’une pénétrance réduite (par exemple l’individu II-3 de l’arbre
généalogique devrait être porteur du gène muté, mais ne présente pas le phénotype; voir plus
loin pour une explication plus détaillée de la pénétrance).
– Chaque enfant d’une personne atteinte est touché avec une probabilité de 50 % (lorsque la
pénétrance est complète).
– Une transmission héréditaire d’un individu de sexe masculin à un individu de sexe masculin
est possible (contrairement aux maladies liées au chromosome X).
Parmi les maladies autosomiques dominantes, on compte par exemple la neurofibromatose
(OMIM 162200), la maladie de Huntington (OMIM 143100), l’achondroplasie (OMIM 10080),

79
le syndrome de Marfan (OMIM 154700), la maladie rénale polykystique (OMIM 173900) et
l’hypercholestérolémie familiale (OMIM 143890).
Une transmission héréditaire autosomique dominante possède les caractéristiques suivantes:
– Un mode de transmission héréditaire vertical touchant plusieurs générations.
– Les hommes et les femmes sont touchés dans la même proportion et transmettent le phénotype
avec la même probabilité élevée.
– Chaque personne touchée possède un parent également touché. Toutefois, de nombreux
phénotypes dominants découlent de mutations pathogènes apparues (de novo) dans la lignée
germinale, ce qui explique pourquoi une personne concernée peut également être la première
et la seule personne concernée de sa famille.
– Souvent, il s’agit d’une pénétrance réduite (par exemple l’individu II-3 de l’arbre
généalogique devrait être porteur du gène muté, mais ne présente pas le phénotype; voir plus
loin pour une explication plus détaillée de la pénétrance).
– Chaque enfant d’une personne atteinte est touché avec une probabilité de 50 % (lorsque la
pénétrance est complète).
est possible (contrairement aux maladies liées au chromosome X).
Parmi les maladies autosomiques dominantes, on compte par exemple la neurofibromatose
(OMIM 162200), la maladie de Huntington (OMIM 143100), l’achondroplasie (OMIM 10080),
le syndrome de Marfan (OMIM 154700), la maladie rénale polykystique (OMIM 173900) et
l’hypercholestérolémie familiale (OMIM 143890).
Hérédité autosomique récessive. Une maladie ou une particularité génétique est récessive si elle
se manifeste lorsque les deux allèles d’un locus autosomique contiennent des variantes
pathogènes. La figure 4 illustre un arbre généalogique présentant une transmission récessive.

80
Figure 4: Arbre généalogique présentant un mode de transmission héréditaire autosomique
récessif
Une transmission héréditaire autosomique récessive possède les caractéristiques suivantes:
– Normalement, les parents des personnes atteintes ne sont pas touchés (mode de transmission
héréditaire «horizontal»), mais ils sont des porteurs hétérozygotes d’une variante pathogène.
– Généralement, les hommes et les femmes sont touchés de manière équivalente.
Les descendants de deux parents hétérozygotes ont un risque de 25 % d’être concernés, ils ont
un risque de 50 % d’être des porteurs et ils ont une probabilité de 25 % de ne pas être porteurs.
2/3 des descendants non concernés sont des porteurs.
Parmi les exemples de maladies récessives autosomiques, on peut citer la drépanocytose
(OMIM 603903), la thalassémie bêta et alpha (OMIM 141900,141800),la mucoviscidose
(OMIM 219700), la phénylcétonurie (OMIM 261600) et l’ataxie de Friedreich (OMIM
229300).
Une consanguinité, à savoir le mariage entre apparentés tels que des cousins et cousines au 1er
degré est une forme de mariage pratiquée chez environ 10 % des populations humaines. Elle

81
accroît le risque de maladies récessives autosomiques.Cela est dû au fait que chez des individus
apparentés la probabilité est plus forte d’être porteurs d’allèles mutés communs que chez des
individus sélectionnés aléatoirement dans la population.
Les maladies autosomiques récessives fréquentes sont souvent dues au fait que les porteurs
hétérozygotes jouissent d’un avantage sélectif. La drépanocytose par exemple est répandue en
Afrique subsaharienne car les porteurs hétérozygotes sont relativement résistants envers les
infections provoquées par le parasite de la malaria, le Plasmodium falciparum. Cela explique
une augmentation du nombre de personnes hétérozygotes dans des régions du monde où la
malaria est (ou était) endémique. Une conséquence est aussi l’augmentation du nombre
d’individus concernés. Dans certaines régions, la fréquence des porteurs s’élève à jusqu’à 30 %
de la population. La fréquence de certaines maladies génétiques récessives peut être différente
selon les populations. Cela s’explique par l’avantage sélectif et la consanguinité mentionnée ci-
dessus. Une cause est le dénommé effet fondateur. Lorsqu’une population, quelle que soit sa
taille actuelle, descend d’un petit nombre de «fondateurs » ou a dû traverser un «goulot
d’étranglement», ce qui veut dire que très peu d’individus ont contribué à fonder la génération
suivante, il est probable que des allèles récessifs qui étaient présents chez les fondateurs soient
présents avec une proportion élevée dans une population moderne. Il existe des variantes
pathogènes qui sont très répandues dans certains groupes ethniques. On peut notamment citer
la maladie de Tay-Sachs (OMIM 272800) et la maladie de Gaucher (OMIM 230800) chez les
juifs ashkénazes, la dysplasie diastrophique (OMIM 222600) et l’épilepsie myoclonique
progressive (OMIM 254800) chez les Finlandais, le syndrome de Bardet-Biedl (OMIM
209900) chez les Bédouins, le syndrome d’Ellis-van Creveld (OMIM 225500) chez les Amish
de Pennsylvanie.
Hérédité récessive liée à l’X. Il s’agit d’une maladie ou d’une particularité génétique pour
laquelle la variante récessive responsable est localisée sur le chromosome X. Une transmission
héréditaire récessive liée à l’X possède les caractéristiques suivantes:
– Les hommes sont atteints, les femmes peuvent être des porteuses.
– Les hommes atteints ont un lien de parenté avec des porteuses féminines.
n’a pas lieu.
– Les hommes non atteints ne transmettent pas la maladie.
– Toutes les filles d’hommes concernés sont des porteuses.

82
Les maladies héréditaires récessives liées à l’X comprennent par exemple l’hémophilie A et B
(OMIM 306700, 306900), la dystrophie musculaire de Duchenne (OMIM 310200),
l’agammaglobulinémie de Bruton (OMIM 306400), la maladie de Hunter (OMIM 309900) et
plusieurs formes de retard mental liées au chromosome X.
Hérédité dominante liée à l’X. Dans ces maladies, c’est la variante pathogène du chromosome
X qui est dominante. Une transmission héréditaire dominante liée à l’X possède des
caractéristiques très similaires à celles de la transmission autosomique dominante, à ceci près
que toutes les filles de pères concernés sont également concernées, mais pas les fils. Chez les
femmes, le déroulement de la maladie est souvent moins sévère et plus variable que chez les
hommes. Des exemples sont la chondrodysplasie ponctuée (OMIM 302960) et le rachitisme
hypophosphatémique (OMIM 307800). La létalité masculine peut poser des problèmes lors de
l’établissement d’arbres généalogiques liés au chromosome X. L’incontinentia pigmenti
(OMIM 308300) en est un exemple. Les arbres généalogiques ne contiennent que des personnes
de sexe féminin concernées tandis que les personnes de sexe masculin concernées meurent in
utero.
Hérédité liée à l’Y. Dans ces arbres généalogiques, la variante pathogène se trouve dans la
région non pseudo-autosomique du chromosome Y.
Cette transmission héréditaire possède les caractéristiques suivantes:
– Seuls les hommes sont atteints.
– Tous les fils d’un père atteints le sont également.
– Transmission héréditaire d’un individu de sexe masculin à un individu de sexe masculin.
– Mode de transmission héréditaire vertical.
Étant donné que le chromosome Y ne contient qu’environ 50 gènes, il n’y a pas beaucoup de
maladies génétiques liées à l’Y ayant d’autres symptômes que l’infertilité. L’azoospermie non
obstructive est un exemple de maladie liée à l’Y (OMIM 415000).
V.2. Maladies mitochondriales
Certaines variantes du petit génome mitochondrial peuvent être la cause de maladies dont le
mode de transmission héréditaire est mitochondrial. La figure 5 illustre un arbre généalogique
présentant cette forme de transmission héréditaire.

83
Figure 5: Arbre généalogique illustrant une transmission héréditaire mitochondriale
La transmission héréditaire mitochondriale possède les caractéristiques suivantes:
– Mode de transmission héréditaire vertical.
– Hérédité matrilinéaire (maternelle): le phénotype de la maladie n’est transmis que par les
femmes et non pas par les hommes. Cela s’explique par le fait que pratiquement la totalité des
mitochondries dans le zygote proviennent de l’ovocyte: les spermatozoïdes en revanche ne
transmettent que très peu de mitochondries au zygote.
– Les hommes et les femmes sont touchés dans la même proportion.
– Tous les enfants d’une femme atteinte peuvent être concernés, mais même au sein d’une
famille, les maladies mitochondriales sont très variables. Ceci est dû à l’hétéroplasmie des
mitochondries mutées.
La plupart des cellules humaines contiennent plus de 1000 molécules d’ADNmt. On désigne
par homoplasmie un état dans lequel toutes les mitochondries présentent un ADN identique
pour la variante donnée. En revanche, on parle d’hétéroplasmie lorsqu’une population mixte de
mitochondries contient aussi bien de l’ADNmt normal que de l’ADNmt muté. En règle
générale, le phénotype de la maladie est corrélé à la fraction d’ADNmt muté à l’intérieur des
cellules. Il existe donc un effet de seuil pour la manifestation et la gravité du phénotype.
Les maladies causées par des variantes pathogènes de l’ADN mitochondrial comprennent par
exemple la neuropathie optique héréditaire de Leber (OMIM 535000), le syndrome de MELAS
(encéphalomyopathie mitochondriale, acidose lactique, pseudo-épisodes vasculaires cérébraux,
OMIM 540000) et la CPEO (l’ophtalmoplégie externe progressive chronique, OMIM 530000).
V.3. Maladies cytogénétiques
Les chromosomes humains sont des structures qui deviennent visibles pendant la division
cellulaire. Ils se trouvent à l’intérieur du noyau cellulaire et sont composés d’ADN et de
protéines formant la chromatine. Chaque chromosome peut être identifié grâce à sa longueur, à

84
la position du centromère et au motif de bandes. Les cellules somatiques sont diploïdes, ce qui
signifie qu’elles contiennent deux copies de chaque chromosome. Les gamètes en revanche sont
haploïdes et ne contiennent qu’une seule copie de chaque chromosome. Les chromosomes sont
impliqués dans différentes phases de la division cellulaire.
Les cellules somatiques distribuent leur génome par mitose, tandis que les gamètes sont formés
par méiose. Il existe plusieurs types d’anomalies chromosomiques que l’on désigne soit par le
terme numérique (par rapport au nombre de chromosomes), soit par le terme structurel (par
rapport à la structure des chromosomes). On peut d’ailleurs observer une transition progressive
vers des variations du nombre de copies ou des microdélétions et des microduplications.
Anomalies chromosomiques numériques. Ce sont les anomalies chromosomiques les plus
fréquentes. Elles causent entre autres les trisomies (3 copies d’un chromosome entier), les
monosomies (1 copie d’un chromosome entier) ou les triploïdies (3 copies de chaque
chromosome). Des exemples de trisomies compatibles avec une vie postnatale sont la trisomie
21 et les trisomies des chromosomes sexuels telles que XXX et XXY. Le syndrome de Turner,
une monosomie du chromosome X, est l’unique monosomie humaine viable d’un chromosome
entier. Toutes ces anomalies sont regroupées sous le terme d’aneuploïdies; ce terme peut
également servir à décrire toute aberration chromosomique ou sous-chromosomique par rapport
à la situation diploïde. Les anomalies chromosomiques numériques autosomiques causent un
grand nombre de symptômes et elles sont la cause majeure de la mortalité prénatale. Cela est
dû au fait que chaque chromosome contient des centaines de gènes et que beaucoup d’entre eux
ne tolèrent aucune différence numérique. D’après des estimations, les anomalies
chromosomiques numériques touchent 3.48 sur 1000 nouveau-nés (2.03 concernent les
chromosomes sexuels et 1.45 concernent les autosomes). La trisomie 21 est la trisomie
autosomique compatible avec la vie la plus fréquente. Elle touche 1.21 cas sur 1000 nouveau-
nés. Le mécanisme le plus fréquent à l’origine d’une aneuploïdie est le défaut de ségrégation
de chromosomes pendant la méiose. Une plus faible proportion de ces cas est due à des défauts
mitotiques après le développement du zygote.
Anomalies chromosomiques structurelles. Dans les anomalies chromosomiques structurelles,
le caryotype présente des chromosomes anormaux. Il s’agit notamment de translocations,
d’insertions, de délétions, d’inversions et de duplications. Les anomalies structurelles se
classent en deux catégories principales: elles peuvent être qualifiées d’équilibrées, à savoir la
quantité diploïde du génome n’est pas modifiée, et de déséquilibrées, ce qui signifie qu’une
partie du génome est présente en plus de deux copies et/ou moins de deux copies (gain ou perte
de matériau génomique). Les anomalies structurelles équilibrées s’observent chez

85
2.12 sur 1000 nouveau-nés, les anomalies déséquilibrées chez 0.62 sur 1000 nouveau-nés. La
plupart du temps, les anomalies numériques équilibrées n’ont pas de conséquences
phénotypiques, sauf si les points de rupture détruisent un gène à insuffisance haploïde. Elles
présentent cependant un important risque d’anomalies déséquilibrées pour les descendants. La
plupart du temps, les anomalies chromosomiques numériques déséquilibrées entraînent des
phénotypes sévères, parmi lesquels le handicap mental, le retard de développement, les
malformations, les dysmorphies, l’infertilité et les fausses couches précoces.
Les réarrangements génomiques tels que les inversions, les délétions ou les duplications sont
nombreux et divers et contribuent à un grand nombre de phénotypes.
Les inversions sont certes équilibrées la plupart du temps, mais lorsqu’elles touchent le
centromère, elles peuvent engendrer des chromosomes anormaux dérivés dans les gamètes. Les
microdélétions et les microduplications de moins de 5 – 10 Mb, également appelées variations
du nombre de copies (Copy Number Variants, CNV), ne sont habituellement pas décelables
dans une caryotypie classique, mais elles représentent un groupe important de maladies
génomiques. Les anomalies chromosomiques sont une cause relativement fréquente de fausses
couches, de malformations congénitales, de handicap mental et d’infertilité.
V.4. Maladies multifactorielles polygéniques complexes
Le plus grand défi et espoir de la médecine personnalisée pour les années à venir est d’élucider
les bases moléculaires des phénotypes polygéniques. Les maladies multifactorielles
polygéniques complexes se caractérisent par une accumulation familiale des cas, une incidence
supérieure à la moyenne ainsi qu’un mode de transmission héréditaire non mendélien. Souvent,
ces maladies concernent plutôt des caractéristiques quantitatives que dichotomes. L’hypothèse
de travail est que ces maladies sont causées à la fois par des facteurs génétiques et des facteurs
environnementaux et que la manifestation du phénotype résulte d’une accumulation de
quelques à plusieurs allèles avec un faible risque de pénétrance.
D’une façon générale, les maladies multifactorielles sont très fréquentes. Des exemples de telles
maladies sont le diabète, l’athérosclérose, l’infarctus du myocarde, la schizophrénie, le trouble
bipolaire, la maladie d’Alzheimer, la sclérose en plaques, les cardiopathies congénitales, la
fente labiale, l’autisme, l’asthme, le psoriasis, l’arthrose, la polyarthrite rhumatoïde.
Pour pouvoir comprendre les traits quantitatifs, il est nécessaire de considérer le fait d’être
atteint selon un effet de seuil sur une courbe de Gauss pour une caractéristique déterminée dans
la population. Chez les personnes au-delà d’un seuil défini, on peut supposer l’existence d’un
certain phénotype. Pour les personnes dont le génome contient certains allèles à risque, la
moyenne de la distribution gaussienne peut être décalée vers le seuil (voir figure 6).

86
Figure 6: Distribution d’une caractéristique phénotypique dans la population totale et dans une
population de personnes dont les frères et soeurs sont atteints.
Comment peut-on savoir si une certaine maladie possède une composante génétique, à savoir
si la variabilité génétique contribue à la variabilité phénotypique? Souvent, on se sert de la
différence de concordance de la maladie chez des jumeaux monozygotes et dizygotes pour
déceler la composante génétique d’un phénotype donné. La raison en est que les jumeaux
monozygotes et dizygotes in utero et même après sont exposés aux mêmes facteurs
environnementaux. Sur le plan génétique, en revanche, ils sont soit pratiquement identiques,
soit ils ne partagent que 50 % des caractéristiques génétiques. On part donc du principe que les
maladies génétiques chez des jumeaux monozygotes présentent une concordance supérieure
(similitude; les deux jumeaux sont concernés) que chez des jumeaux dizygotes. La
schizophrénie par exemple présente une concordance de 53 % chez les jumeaux monozygotes,
alors qu’elle est de 15 % chez les jumeaux dizygotes. Les taux de concordance de quelques
autres phénotypes sont les suivants: fente labiale: 30 % chez les jumeaux monozygotes vs 5 %
chez les jumeaux dizygotes; diabète de type 1: 40 % chez les jumeaux monozygotes vs
5 % chez les jumeaux dizygotes; sclérose en plaques: 18 % chez les jumeaux monozygotes vs
2 % chez les jumeaux dizygotes; épilepsie: 70 % chez les jumeaux monozygotes vs 6 % chez
les jumeaux dizygotes.
Il existe différentes possibilités pour détecter des variantes génomiques associées à un risque
modifié de développer un certain phénotype complexe. La plus importante parmi elle est l’étude
d’association pangénomique (GWAS). Dans le cadre de ces études, on examine la différence de
fréquence d’allèles entre individus atteints et non atteints au sein de la population. Dans le cadre
d’études d’association, il convient de prendre en compte quelques points importants:
– définition phénotypique précise (importante pour toutes les analyses);
– sélection de contrôles et évitement de sous-structures de populations;
– taille des échantillons avec un pouvoir statistique suffisant pour mettre en évidence un signal
génomique dans le cadre de tests multiples. Afin qu’une étude d’association sur la totalité du

87
génome puisse être statistiquement significative pour des blocs de déséquilibre de liaison
donnés, la valeur p de l’association doit être inférieure à 10-7– 10-8.
Ces dix dernières années, de nombreuses études d’association pangénomique ont été menées
sur des nombres d’échantillons de plusieurs milliers d’êtres humains
(www.ebi.ac.uk/gwas/search). Le catalogue actuel contient 1’987 caractéristiques et 78’236
associations caractéristique-SNP différentes contenues dans 3’644 publications. Concernant le
diabète de type 2, il existe par exemple 123 associations caractéristique-SNP dont la valeur p
10-8, et pour la schizophrénie, il existe 170 telles associations. La figure 7 illustre les
associations SNP significatives de la schizophrénie obtenues à partir d’une méta-analyse
récente conduite sur des dizaines de milliers d’échantillons. Les SNP décelés dans le cadre
d’études d’association du génome ne sont généralement pas la cause, mais seulement associés
au phénotype en raison d’un déséquilibre de liaison par rapport à la variante causale. La
découverte des variantes causales fait l’objet de travaux de recherche en cours.
Figure 7: Exemple d’une étude d’association du génome concernant la schizophrénie. Cette

étude porte sur 34’241 cas et 45’604 contrôles ainsi que sur 1’235 trios formés par les parents
et les enfants concernés. L’axe x affiche la position chromosomique et l’axe y la signification
statistique de l’association (−log10(P)). La ligne horizontale indique le niveau de signification
génomique (5 × 10−8).Source: Nature 511: 421–7, 2014.
Chaque SNP associé à une maladie de l’étude d’association pangénomique s’accompagne d’une
légère modification du risque pour la maladie associée. Les chercheurs utilisent alors la somme

88
pondérée des allèles de risque dans le génome et en dérivent une valeur prévisionnelle
individuelle afin de pronostiquer le risque de maladie chez des personnes avec un patrimoine
génétique correspondant.
C’est ce que l’on appelle le score de risque polygénique (PRS). Dans le cas de la schizophrénie,
environ 20 % de la variabilité sont contenus dans le PRS dérivé de l’étude d’association du
génome de 2016. Récemment, des chercheurs ont mis au point et validé le PRS pour cinq
maladies fréquentes: la cardiopathie coronarienne, la fibrillation auriculaire, le diabète de type
2, la maladie inflammatoire de l’intestin et le cancer du sein. Le PRS identifie la proportion de
la population qui présente un risque accru de développer l’une de ces maladies.
Dans le cas de la cardiopathie coronarienne, ce sont 8 % de la population qui présentent un
risque génétique trois fois plus élevé. Ce risque est comparable à celui des variantes avec une
forte influence dans les maladies monogéniques.
Les chercheurs de cette étude plaident pour que l’on envisage d’intégrer le pronostic de risque
polygénique dans les soins cliniques. Cela peut entraîner une résurgence des tests génétiques
DtC (Direct-to-Consumer Tests; voir chapitre 5) proposés par différents fournisseurs. Des
études de validation à long terme sont en outre nécessaires pour évaluer les bénéfices cliniques
de tels pronostics.
VI-. Analyses de diagnostic du génome en laboratoire
Il existe de nombreuses méthodes de laboratoire pour l’analyse de la variabilité génomique, et
leur nombre ne cesse de croître. Ce paragraphe décrit les méthodes de laboratoire qui sont
aujourd’hui largement utilisées (voir figure 8).
D’autres méthodes, qui étaient utilisées dans le passé, ne seront cependant pas mentionnées ici.
Un aspect important des analyses diagnostiques de laboratoire concerne la résolution que la
méthode envisagée est capable de fournir (de manière similaire à la résolution de l’image en
photographie): la séquence nucléotidique présente une résolution de 1 nucléotide tandis qu’une
bande d’un caryotype avec une résolution de 550 bandes présente une taille de génome
d’environ 6 Mio. (6 millions de nucléotides). Les autres méthodes possèdent une résolution
située entre ces deux valeurs.
VI.1. Caryotypie
La caryotypie avec une résolution des bandes intermédiaires est actuellement la méthode
cytogénétique de routine utilisée pour mettre en évidence les chromosomes au stade de la
métaphase pendant la division cellulaire. Il s’agit en effet d’une présentation de la totalité du
génome dans laquelle des anomalies peuvent être détectées à partir d’une taille de 6–10 Mb.
Des translocations chromosomiques peuvent également être décelées.

89
VI.2. Array-CGH (hybridation génomique comparative)
La caryotypie moléculaire ou Array-CGH (Array Comparative Genomic Hybridization) est
basée sur l’hybridation du génome entier (ou de parties du génome) et elle permet une
identification des variations du nombre de copies. Elle s’appuie sur l’hybridation de sondes
moléculaires (fragments d’ADN humain) qui couvrent le génome entier et sur la comparaison
du taux d’hybridation avec un ou plusieurs échantillons de référence cliniquement normaux.
Les régions présentant une hybridation forte sont dupliquées, tandis que les régions présentant
une hybridation plus faible sont délétées. Avec cette méthode, on obtient une résolution
d’environ 50–100 Kb, ce qui est 100 fois plus performant que la caryotypie.
Cette méthode permet certes de déceler des écarts de dosage, mais elle ne fournit aucune
information sur la localisation structurelle des gains et ne peut pas mettre en évidence des
modifications équilibrées.
VI.3. Séquençage d’ADN
Le séquençage d’ADN permet une résolution de chaque nucléotide du génome entier ou d’une
partie du génome. Il permet même d’identifier de petites indels à condition de disposer d’une
longueur des fragments de séquences suffisante et d’outils analytiques bio-informatiques
correspondants. Le séquençage de l’ensemble du génome permet également de déceler la
plupart d’autres anomalies génomiques éventuelles (lors du séquençage de parties du génome
seulement une partie des anomalies). Étant donné que la technique de séquençage a été
appliquée jusque-là uniquement à des séquences d’ADN relativement courtes, on n’est pas en
mesure, à l’heure actuelle, d’identifier toutes les variantes génomiques à l’aide d’un séquençage
du génome entier.
VI.4. D’autres méthodes
L’hybridation fluorescente in situ (FISH) permet au moyen d’une sonde spécifique et d’une
analyse chromosomique de détecter la présence d’un segment spécifique d’une région
déterminée du génome dans le «paysage chromosomique». Cette technique permet d’obtenir
une résolution de quelques centaines de kilobases (kb).
Les méthodes de détection de fragments polymorphes dans des régions spécifiques nécessitent
une électrophorèse de fragments d’ADN. Une variante decette méthode très répandue est la QF-
PCR (réaction en chaîne par polymérase quantitative).
Le choix de la méthode diagnostique est déterminé par le diagnostic à obtenir, les directives
internationales, le coût et la vitesse du test, le taux de résultats faux positifs et faux négatifs
ainsi que l’état actuel de la technique.

90
Figure 8: Trois méthodes de diagnostic de laboratoire fréquemment employées. À gauche: un
caryotype cytogénétique avec une topographie de bandes dont la résolution de bande est de 400.
Au centre: Array-CGH avec une délétion au niveau du chromosome 13. À droite: analyse de la
séquence nucléotidique illustrant un petit segment du génome.
VII- Les Groupes Sanguins
Le groupe sanguin ou phénotype érythrocytaire est déterminé par la présence ou non

d’antigènes spécifiques à la surface des globules rouges. Ce sont des antigènes allotypiques,
variables d’un individu à l’autre au sein d’une même espèce. Les principaux groupes sanguins
sont ceux qui définissent les systèmes ABO, Rhésus, mais il en existe beaucoup d'autres. Il y a
308 antigènes érythrocytaires regroupés en plus de 36 systèmes (ABO, Rhésus, MNS, Duffy,
Kidd, Lewis, …).
Figure 9 : Ces 2 systèmes, ABO et Rhésus, sont les plus importants, en pratique.

91
Figure 10 : Localisation chromosomique des gènes des groupes sanguins
L’histoire des groupes sanguins et de la transfusion sanguine
La transfusion sanguine est l’administration de sang ou de l’un de ses composants à un ou

plusieurs sujets appelés «donneurs» à un ou plusieurs sujets malades appelés «receveurs».
De multiples essais de transfusions ont été tentés depuis déja plusieurs siècles :
Avec du sang d’animaux, amenant les catastrophes.
Et avec du sang humain, avec des succès inégaux.
Ce n’est qu’en 1901, quand l’autrichien Karl Landsteiner a découvert les groupes sanguins, que
la transfusion sanguine est devenue plus sûre.
Karl Landsteiner a découvert que l’agglutination des globules rouges est une réaction
immunologique qui survient quand le sang d’un receveur contient des anticorps dirigés contre
les antigènes à la surface des globules rouges du donneur.
Il en déduisit l’existence des groupes A, B, et O.
Un an plus tard, De Castillo décrit un quatrième groupe: AB.

92
Figure 11 : Karl Landsteiner
VII 1. Le système ABO
Le premier, ABO, car il entraîne un accident transfusionnel immédiat en cas de transfusion

incompatible, et de ce fait a été le premier découvert.
La détermination du groupe dans ces systèmes en ABO (A, B, AB ou O), en Rhésus (+ ou -),
se base, comme pour tous les systèmes, sur les caractéristiques des antigènes présents à la
surface des érythrocytes.
Le système ABO permet de classer les différents groupes sanguins selon la présence ou non
d’antigènes A ou B à la surface des globules rouges.
Figure 12 : Classification des groupes sanguins: O, A, B, AB
La compatibilité du système ABO
Pour le système ABO,
- comme donneurs universels de globules rouges.

93
Figure 13 : Compatibilité transfusionnelle
La Frequence des groupes sanguins ABO
Gr. O 45%-50%
Gr. A 41%-25%
Gr. B 10%-20%
Gr. AB 5%
Génétique des systèmes ABO
Le système ABO est caractérisé par un gène ABO situé sur le chromosome 9 (9q34.2) dont il
existe trois allèles (variantes du gène) A, B, et O.
Tout individu possède donc deux allèles du gène, l’un venant de son père et l’autre de sa mère,
à un même locus, c’est-à-dire à un emplacement défini sur le chromosome.
Figure 14 : Gène ABO est situé chromosome 9
L’allèle codant pour:
-dominants

94
Table nr. .1. Génotype et Phénotype pour les groupes sanguins ABO
Génotype Phénotype
AA, AO A
BB, BO B
00 0
AB AB
Figure 15 : Groupes sanguins selon la combinaison d'allèles portés par l'individu.

Lorsque le sujet possède à la fois l'allèle A et le B, les deux Ag se trouvent alors sur l’érythrocyte
et le sujet est de groupe AB. Lorsqu’il possède 2 allèles O, il sera de groupe O; s’il possède un
ou deux A et pas l'allèle B, il sera A; s’il possède un ou deux allèles B et pas le A, il sera B.

95
Figure 16 : Présentation parallèle des génotypes, allèles et groupes sanguins ABO
Ainsi, un couple de parents, dont la mère est génétiquement A/O, donc de groupe A, et le père
B/O, donc de groupe B pourra avoir des enfants de quatre groupes différents.
Si chacun des parents transmet son allèle O, l’enfant sera génétiquement O/O, donc de groupe
O.
Si le père transmet l'allèle O et la mère le A, l’enfant sera A/O, donc de groupe A.
Si le père transmet l'allèle B et la mère le O, l’enfant sera B/O, donc de groupe B.
Si le père transmet l'allèle A et la mère celui B, l’enfant sera alors A/B, donc de groupe AB.
Finalement, cela signifie qu'il y a 3 allèles, 6 génotypes et 4 phénotypes.
Figure 17 : Si le père à group A et la mère group B aura des enfants des groupes AB, B, O et
A
Le système Rhésus
Ce système, explique certains problèmes indépendants du système ABO, accidents

transfusionnels et la maladie hémolytique du nouveau-né.

96
La physiopathologie a été suspectée par Levine et Stetson en 1939, fut découvert et nommé en
1940 par Landsteiner et Wiener.
Le Rhésus est important car l'immunogénicité d’antigènes (D - RH) entraîne très fréquemment
des immunisations sources d'accidents ultérieurs et d'incompatibilités foeto-maternelles.
Figure 18 : Compatibilité du système Rh
Génétique des systèmes Rhésus
Deux gènes sont situés à des locus très proches l’un de l’autre sur le chromosome no 1
(1p36.11), et sont donc transmis ensemble d’une génération à la suivante.
Figure 19 : Les gènes pour Group Rh sont situés sur chromosome 1 (1p36.11).
Le locus D, se trouve soit l’allèle D, qui synthétise la protéine Rhésus D définie par la présence
de l’antigène D ou RH1, soit un emplacement vide dénommé d, qui ne synthétise rien.
Le plus connu est l'antigène D. Lorsqu'il est présent, on dit que l'individu est de rhésus positif
(D +).
Nous sommes 85% dans ce cas. En revanche, être rhésus négatif signifie l'absence de ce même
antigène D (D-). 15 % de la population est concernée.
Ainsi deux parents Rhésus positif de génotype D/d, donc hétérozygotes au locus D, pourront
avoir un enfant rhésus négatif de génotype d/d.

97
Dd + Dd = DD, Dd, dd
DD + dd = Dd
DD + Dd = DD, Dd
Dd + dd = Dd, dd
Femme Rhesus negatif – Foetus Rhesus positif: Quand maman est négative (Rh-) et bébé positif
(Rh+), il faudra prendre des précautions car il est dans ce cas impératif que jamais le sang de la
mère ne se mêle au sang foetal.
Figure 20 : Parents de rhésus opposés: incompatibilité de rhésus entre maman et bébé
L'immunisation deviendra redoutable si la maman de rhésus négatif porte, lors de futures

grossesses, des enfants à nouveau de rhésus positifs qui risquent de voir leurs globules rouges
détruits par ces anticorps, avec des conséquences parfois lourdes :
Des ictères (jaunisses),
Des anémies
Des lésions cérébrales.
Deux circonstances conduisent à l'allo-immunisation maternelle:
1. la sensibilisation par grossesse antérieure:
Lors de la grossesse précédente, il y a sensibilisation de l'organisme maternel contre un antigène

foetal du fait d'un passage même minime de sang foetal lors:

98
(manoeuvres externes, amniocentèse...)
-utérine
D’un placenta prævia.
2. la transfusion sanguine antérieure:
Le risque d'apparition des anticorps anti-D est d’environ 50 % s'il s'agit de l'antigène Rhésus
D.
Traitement prophylactique
Fort heureusement, il existe aujourd'hui des moyens efficaces, notamment préventifs, pour
contrer ces liens du sang quand ils sont nuisibles.
Prévenir plutôt que guérir: dans les 3 jours qui suivent l'accouchement d'une maman de Rhésus
négatif, si l'on s'aperçoit que son bébé est de Rhésus positif, elle reçoit un vaccin anti-Rhésus.
Toute femme Rh négatif non immunisée ayant connu une situation de possible immunisation
foeto-maternelle doit subir une injection de gammaglobulines anti-D dans les 72 heures suivant
ces situations (ex: accouchement d'un enfant Rh D+).

99
Figure 21 : Gammaglobulines anti-D
Ce qui est disponible est l'anti-gamma globuline administré dans les situations suivantes:
o ponction des villosités choriales,
o amniocentèse,
o cordocentèse,
o placenta praevia,
o métrorragie,
o Avortement,
o mort foetale intra-utérine,
o après la première grossesse de femmes Rh- avec un foetus Rh +.
Un contrôle biologique peut être réalisé: la recherche positive des anticorps passifs anti-D
circulants quelques heures après l'injection atteste de la protection prophylactique.
Depuis peu, il existe un nouveau moyen de déterminer le facteur Rhésus du foetus : le

génotypage. Par simple prise de sang de la maman, on analyse l'ADN foetal présent dans la
circulation maternelle. On peut alors mettre en évidence le gène caractéristique du groupe Rh+

100
et, dès la dixième semaine de grossesse, rassurer toutes les femmes qui attendent un enfant Rh-
. Elles ne risquent rien et on leur évite ainsi une injection d'immunoglobulines inutile!
Figure 22 : Répartition des groupes sanguins ABO et Rh dans la population française
Figure 23 : Possibilité de groupe sanguin des enfants selon celui des parents.

101
Figure 24 : Impossibilité de groupe sanguin des enfants selon celui des parents

102

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CHAPITRE 1 : Cytologie

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La membrane plasmique intervient dans de nombreuses fonctions, comme par exemple :

o par l’intermédiaire de canaux ioniques

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- la mobilité des cellules

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Deux niveaux de différenciation sont décrits

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2/ Réticulum endoplasmique lisse

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IV-1-2 L’appareil de Golgi

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IV-1-4 Les lysosomes

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IV-2-2 Les filaments intermédiaires

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- les mouvements / déplacements des organites (ex : lors de la cytodiérèse)

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Figure 1.4 Diagramme de la spermatogenèse

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Figure 2.3 Follicules primordiaux

Figure 2.4 Follicule primaire

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Figure 2.6 Follicule tertiaire

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Figure 2.9 Corps jaune

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Figure 2.11 Cycle utérin

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Figure 3.1 Surface d’un ovocyte II Zone pellucide,Cellules de la corona, radiata,

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Figure 3.5 Schéma illustrant la réaction corticale

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Figure 3.6 Formation des deux pronuclei

Figure 3.7 Schéma présentant début de la segmentation Spermaster

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Figure 3.8 segmentation et migration tubaire du zygote

Figure 3.9 Stade 2 blastomères

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Figure 3.10 Stade morula

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