PHARMACOLOGIE DES CANAUX IONIQUES

L’étude physiologique et la caractérisation des canaux ioniques repose en grande partie sur
leurs propriétés. Il existe de nombreux agents pharmacologiques, soit naturels soit de
synthèse, qui vont agir plus ou moins spécifiquement avec les canaux ioniques.

I) Définitions utilisées pour la pharmacologie des canaux

Le terme blocage désigne la réduction de l’activité d’un canal par un agent

pharmacologique. Cet effet peut résulter d’une action sur différents mécanismes comme
l’obstruction d’une pore du canal, l’immobilisation des portes d’activation du canal ou la
modification de l’inactivation du canal. On parle de bloqueurs ou d’inhibiteurs.
Il existe des ouvreurs de canaux, il s’agit des agents pharmacologiques augmentant la
probabilité d’ouverture des canaux. On parle d’agonistes et d’antagonistes pour des récepteurs
canaux.

II) Classification des canaux

Elle se fait selon différents critères :

- sélectivité ionique (canaux sodiques, potassiques, calciques…)
- système d’activation (canaux potassiques ATP dépendants…)
- gènes
On trouve deux grands types de canaux :
- canaux de fuites
- canaux à ouverture périodiques s’ouvrant ou se fermant en réponse à un stimulus
donné
En effet, l’ouverture de certains canaux est contrôlée par des variations de tensions ou par
un ligand intracellulaire ou extracellulaire. Dans le cas d’un ligand extracellulaire, celui-ci va
se fixer sur les récepteurs de la protéine G qui va activer la voie de signalisation et l’ouverture
du canal. On trouve ainsi :
- canaux dépendants du potentiel et sensibles au ligand
- canaux contrôlés par le ligand et sensibles au potentiel
 LES RÉCEPTEURS CANAUX

Ils constituent une famille avec peu de membres mais jouent un rôle physiologique majeur
et sont des cibles pharmacologiques importantes. Ces canaux sont constitués de 5 sous-unités,
on parle de structure pentamérique.

On voit ici une de ces sous-unités. Les récepteurs canaux sont qualifiés de ionotropes, une
majorité de ces récepteurs est impliquée dans la neuro-transmission, on en trouve au niveau
du réticulum endoplasmique.
 Membrane à perméabilité cationique :

Le neuromédiateur se fixe sur les récepteurs et provoque l’ouverture des canaux, induisant
ainsi une dépolarisation post-synaptique. PPSE : potentiel post synaptique excitateur.
Si la dépolarisation est suffisante, il y a activation des canaux sodiques potentiels
dépendants et une génération de potentiel d’action sur la membrane post-synpatique.

Membrane à perméabilité anionique :

Le neuromédiateur va ici se fixer sur les récepteurs particuliers et provoquer une entrée
d’ions chlorure, ce qui causer une hyperpolarisation de la membrane. PPSI : Potentiel post-
synaptique inhibiteur.
 Caractéristique des récepteurs canaux : le temps écoulé entre la fixation de l’agoniste et la
réponse cellulaire est très bref (quelques ms).

I) Récepteurs canaux à perméabilité cationique

Ils sont perméables aux cations monovalents (potassium, sodium) et divalents (calcium,
magnésium). On les appelle également médiateurs excitateurs des canaux car ils vont
entraîner la genèse d’une PPSE.

1) Récepteurs cholinérgiques nicotiniques

La nicotine, en se fixant sur ces récepteurs, mime l’action de l’acétylcholine. Chaque

récepteur possède 2 sites de haute affinité pour la fixation de l’acétylcholine, chacun de ces
sites étant sur des sous-unités α. Ces deux sites réagissent de manière coopérative : quand un
site a fixé une molécule d’acétylcholine, l’affinité du deuxième site pour l’acétylcholine va
être augmentée.

a) Récepteurs cholinérgiques nicotiniques musculaires

Chez l’embryon, on trouve 2 α, β, γ, δ, chez l’adulte on a : 2 α, β, δ, et le γ est remplacé

par un ε. 9 sous-unités α et 4 sous-unités β ont été clonées chez les mammifères, il y a donc
une spécificité par espèce.

b) Récepteurs cholinergiques nicotiniques neuronaux

Ils sont composés de 8 sous-unités α et de 3 sous-unités β. On a des sous-unités spécifiques

selon la localisation du système nerveux. Par exemple dans le cerveau on a α4 et β2, dans le
ganglion on a α3 et β4.

c) Pharmacologie

1- Inhibiteurs compétitifs

- curare
- toxines de venin de serpent : α-bungarotoxine

2- Inhibiteurs non compétitifs

- phéncyclidine
- chlorpromazine

2) Récepteurs 5-HT3 de la sérotonine

La sérotonine est la 5-hydroxytryptamine. Elle entraîne un effet sur le système nerveux

central et périphérique en se fixant sur de nombreux types de récepteurs dont un récepteur
canal (5-HT3), les autres étant couplés aux protéines G. On trouve ce récepteur au niveau des
nerfs vagales et splanchniques et au niveau des viscères. Ils ont une perméabilité cationique et
provoquent ainsi une dépolarisation transmise jusqu’au système nerveux central via la moelle
épinière et créant une sensation de nausée et des vomissements.
 On développe ainsi des sétrons qui vont aller se fixer sur les récepteurs 5-HT3 pour bloquer
la sérotonine et empêcher les nausées/vomissements. On les utilise chez les patients
cancéreux ou en état post-opératoire.

3) Récepteurs ioniques des acides aminés excitateurs

Les acides aminés excitateurs sont le glutamate et l’aspartate qui jouent un rôle de neuro-
médiateurs du système nerveux central, le glutamate est en effet le médiateur excitateur le
plus important du système nerveux central.

Le glutamate se fixe sur les récepteurs

NMDA, ANPA et Kaïnate à des niveaux
post ou pré-synaptiques et à perméabilité
sodique et calcique.
L’extrémité C-terminale est intra
cellulaire. Les récepteurs NMDA ont un
rôle important dans les phénomènes
d’apprentissage et de mémorisation, mais
si leur stimulation est excessive il y a un
risque d’autotoxicité et de mort
neuronale. Les maladies de Parkinson et
d’Alzheimer proviennent d’une
dégénérescence des récepteurs NMDA.
 II) Récepteurs canaux à perméabilité anionique

1) Récepteurs GABA

Le GABA est le principal inhibiteur du système nerveux central, il est présent dans 30%
des synapses du cerveau. Il active les récepteurs canaux GABAA et GABAC ainsi que les
récepteurs couplés aux protéines G GABAB.

Le muscinol est l’agoniste des récepteurs canaux (extrait de champignons hallucinogènes),

le bicuculine est un antagoniste compétitif avec un rôle expérimental, la picrotoxine va se
fixer à l’intérieur du canal et produit des convulsions (comme la bicuculine).

2) Récepteurs de la glycine

Ils sont localisés dans la moelle épinière et le tronc cérébral, ils participent au contrôle de la
motricité. Ils sont composés de sous-unités α et β en pentamères. On trouve comme
agonistes :
- glycine, médiateur endogène inhibiteur
- taurine
- β-alamine
- strychnine (provoque convulsion)
 CANAUX IONIQUES

I) Canaux sodiques

On trouve deux grandes classes :

- canaux potentiel dépendants dans les cellules excitables
- canaux insensibles aux potentiels dans les cellules épithéliales

1) Canaux sodiques potentiels dépendants

Le rôle principal est de générer des potentiels d’actions. INa+ est responsable du potentiel de
dépolarisation.

a) Structure

Ils sont composés d’une grosse sous unité α et de deux sous unités auxiliaires β1 et β2.
α est composé de quatre domaines homologues, chacun étant formé de 6 segments
transmembranaires dont le quatrième (S4) est enrichi en charges positives et joue le rôle de
détecteur de potentiel ou voltage sensor. La zone du canal associé à la zone de liaison des
domaines 3 et 4 correspond à la boule N-terminale qui bouche le canal et obstrue le pore en
fonction du potentiel, ce qui cause une inactivation du canal.
 b) Pharmacologie

De nombreuses toxines peuvent affecter le fonctionnement de ce canal avec des

conséquences neuronales. Les canaux sodiques ont différents sites récepteurs pour des
neurotoxines qui modifient l’excitabilité de ces canaux.

1- Effets de la tétrodotoxine (TDX)

Elle bloque la majorité des canaux avec un KD de 10-9 M dans les neurones et de 10-6 M
dans le cœur. La TDX est fixée entre les segments 5 et 6 du domaine 1 (couche extra
cellulaire). Plus la concentration en TDX augmente, plus la cinétique de blocage est rapide.

2- Effets de la saxitoxine

On la trouve dans les dinoflagellés marins comme le Gonyaulax catenella. Elle induit un
blocage du canal et une réduction de l’excitabilité.

3- Effets de la batrachotoxine

Elle est extraite d’une grenouille colombienne. Son action modifie l’ensemble des
propriétés du canal : elle supprime l’inactivation, augmente la probabilité d’ouverture du
canal au repos et diminue la sélectivité. Il y a ainsi une dépolarisation et une diminution de
l’excitabilité.

4- Effets de la ciguatoxine et brévétoxine

Elles sont isolées de zooflagellés, elles suppriment l’inactivation, augmentent la probabilité

d’ouverture des canaux, diminue la sélectivité. Sous leur action, l’activité des canaux devient
spontanée.

5- Effets des pyréthroïdes

Elles sont issues de la pyréthrine extraite de chrysanthème ou obtenues par synthèse (DDT
dichloro-phényl-chloréthane). Elles ralentissent l’inactivation et augmentent la probabilité
d’ouverture du canal au repos. Elles induisent ainsi une dépolarisation et une diminution de
l’excitabilité, ce qui provoque la mort de cellules nerveuses.

6- Effets des antiarythmiques

Ils sont utilisés en pharmacologie cardiaque, on distingue différentes classes. La classe I

inhibe les courants sodiques en limitant la vitesse de conduction de l’activité électrique. Ces
molécules sont plus actives à haute fréquence de stimulation qu’à basse. Selon la durée du
potentiel d’action, on a les sous-classes Ia qui allongent la durée du potentiel d’action (ex :
quinidine), l’Ib qui diminue la durée du potentiel d’action (ex : lidocaïne) et les Ic qui ne
modifient pas la durée du potentiel d’action (ex : flécaïnide).

2) Canaux sodiques insensibles aux potentiels

 II) Les canaux calciques

On distingue les canaux calciques de la membrane plasmique et ceux du reticulum

sarkoplasmique.

1) Canaux calciques de type L

Ils ont un rôle dans le couplage excitation-contraction au niveau des cellules contractiles.
L’activation de ces canaux va permettre la contraction. On les trouve dans les membranes des
cellules musculaires squelettiques et surtout des cellules cardiaques et vasculaires.

a) Structure

Ils sont potentiel dépendants.

La sous-unité α est composée de 4 domaines

homologues, chaque domaine étant constitué de
6 segments transmembranaires. Le segment S4
est enrichi en charges positives, il a un rôle de
détecteur de potentiel (voltage sensor).
 b) Activateurs de canaux calciques

On trouve Bay K 86 44 et CGP 28392.

c) Inhibiteurs des canaux sodiques

Ils sont bloqués par les métaux de transition comme le Ni2+, le Co2+, le Cd2+ et le Zn2+, ou
par le lanthane de 10 à 100 mM.
Mais on trouve principalement trois grandes classes de molécules utilisées en clinique dont
le site de fixation est au niveau du quatrième domaine de la sous-unité α : les
dihydropyridines et les benzothiazepines pour lesquelles ce site est extracellulaire et les
phénylalkylamines dont le site est intracellulaire. Leur efficacité peut varier en fonction de
l’état d’activation du canal, par exemple les dihydropyridines se fixent préférentiellement sur
les canaux inactivés.
On distingue également une autre classe, la classe use dépendance qui augmente
l’interaction entre la molécule et son site de fixation quand la fréquence de dépolarisation des
cellules augmente. Ce phénomène n’est observable que pour les phénylalkylamines et les
benzothiazepines.

2) Canaux sodiques de type T

Ils s’activent à des potentiels plus négatifs que ceux de type L. Ces canaux sont impliqués
dans la genèse d’action électrique répétitive. On les trouve dans certaines cellules cardiaques,
dans certains muscles lisses, au niveau des surrénales, ou dans certains types de neurones. Ils
sont bloqués par le mibéfradil et par la kurtoxine.

3) Canaux calciques neuronaux

a) Type N

Ils sont localisés au niveau des terminaisons nerveuses et sont activés pour des valeurs
élevées de potentiel, ils jouent un rôle important dans la libération de neuro-transmetteurs. Ils
sont bloqués par l’omégaconotoxine extraite d’un coquillage et par le cadmium.

b) Type P et Q

Ils sont localisés dans les cellules de Purkinje (cervelet) et interviennent dans la libération
de neuro-transmetteurs. Ils sont insensibles à l’omégaconotoxine mais bloqués par le venin
oméga-ava de l’Agelonopus aperta (araignée).

c) Type R

Ils jouent un rôle dans les transmissions synaptiques et sont activés pour des potentiels
modérés, leur cinétique d’activation est rapide. Ils sont bloqués par le venin de Phoneutroa
nigriventer (oméga-PrTi 3-3)
 III) Canaux potassiques

Ils jouent des rôles multiples dans la vie cellulaire et constituent la famille de canaux la
plus vaste et la plus hétérogène. Ils sont apparus très tôt au cours de l’évolution et sont
sensibles à un grand nombre d’agents pharmacologiques, parmi lesquels le Césium et le TEA.

1) Canaux à 6 domaines transmembranaires et à une pore (Kv)

Il s’agit de la première classe à être caractérisée sur le plan moléculaire. Les canaux Kv
potentiel dépendants sont constitués de 4 sous unités comprenant chacune 6 segments
transmembranaires et une seule pore entre les segments S5 et S6, le S4 étant le voltage sensor.
La sous-unité Kvβ cytoplasmique va s’ancrer au niveau N-terminal et le canal va s’activer
progressivement pendant la dépolarisation du potentiel d’action et va générer un courant
sortant repolarisant le potentiel d’action. Certains canaux de cette famille présentent une
inactivation spontanée de cinétique variable, on parle de canaux transitoires sortants. Cette
inactivation va se faire au niveau N-terminal : la structure chargée positivement va se fixer au
niveau cytoplasmique sur la partie reliant S4 et S5 et donc provoquer une inactivation de type
N. Lorsque les mouvements de charges dans la région du pore provoquent l’inactivation, on
parle d’inactivation C.

a) Canaux potassiques rectifiant retardés cardiaques

On distingue trois composantes moléculaires :

- IKs lent (ou KvLQT1-minK)
- IKr rapide (hERG)
- IKur ultra rapide (Kv 1.5)
Ils sont la cible d’agents anti-arythmiques de classe III (employés contre les troubles
d’arythmies), parmi lesquels l’amiodarone et le sotalol. Pour l’IKr on emploie la dofétilide et
l’E 40-31.
L’IKr est bloqué par de nombreuses molécules comme les anti-histaminiques, l’astémizole
et la terfénadine, qui allongent la durée du potentiel d’action ou encore la cisapride. Toutes
ces molécules doivent être testées pour déterminer leurs effets sur l’IKr.

b) Canaux potassiques KCNQ2/KCNQ3

Ils sont présents seulement dans le système nerveux et sont à l’origine d’un courant M
impliqué dans l’excitabilité neuronale. Ses bloqueurs sont la linordipine et la XE991 qui
augmentent la libération de l’acétylcholine dans le cerveau et améliorent ainsi les
performances d’apprentissage et de mémorisation.

c) Canaux potassiques activés par le calcium intracellulaire

Il en existe différents types selon la conductance unitaire : faible, intermédiaire ou grande.

1- Canaux BKCa (big conductance)

Leur conductance va de 250 à 300 pS, ce sont des canaux voltage dépendants. La
probabilité d’ouverture augmente avec la dépolarisation et avec l’augmentation du calcium
cytosomique. Ces canaux sont très présents dans les vaisseaux pour réguler le tonus vasculaire
et dans le système nerveux central au niveau pré-synaptique.
 Ces canaux sont bloqués par la charybdotoxine et l’ibérotoxine extraites du venin de
scorpion. On trouve des activateurs sélectifs pour ces canaux comme le β-estradiol, utilisés
pour normaliser l’activité des cellules hyper-activées (épilepsie, asthme, hypertension).

2- Canaux SKCa (small conductance)

Leur conductance va de 5 à 20 pS, ils présentent peu de sensibilité au potentiel et sont

bloqués par l’apamine issue du venin d’abeille.

3- Canaux IKCa (conductance intermédiaire)

Leur conductance va de 20 à 60 pS, ils sont pas ou peu sensibles au potentiel, sont inhibés
par la TRAM 34, l’halopéridol et la chlotrinazole et sont ouverts par l’1-éhyl-2-
benzimidozaline.

2) Canaux potassiques à deux domaines transmembranaires Kir et à une pore

Ces canaux sont à rectification entrante et sont composés de 2 segments transmembranaires

M1 et M2 reliés par boucle et s’assemblant en tétramère. On distingue 6 familles de Kir.
Activés, ils donnent naissance à des courants sortants d’autant plus faibles que la
dépolarisation est forte (rectification entrante) et sont impliqués dans le maintien du potentiel
de repos.
- IK-Ach : courants potassiques activés par l’acétylcholine (Kir 3.1 et 3.4)
- IK1 : bloqués par la térikalant (Kir 2.1)
- IK-ATP (Kir 6.2/SUR)

 Exemple des canaux potassiques ATP dépendants :

Ils sont constitués de quatre sous-unités α et de quatre sous-unités SUR. Leur conductance
évolue de 25 à 80 pS. Leur ouverture est indépendante du potentiel membranaire et du temps
mais dépend de l’état énergétique de la cellule. Ces canaux sont fermés pour des
concentrations en ATP élevées et activés pour quand la concentration en ATP diminue.
Ils participent à la relaxation des muscles lisses, à l’excitabilité des cellules musculaires
squelettiques et interviennent dans des processus pathologiques comme l’hypoxie ou
l’ischémie.

Leur pharmacologie est très importante. Parmi les inhibiteurs on trouve les sulphonylurées
hypoglycémiantes (glibenclamides, tolbutamine), et parmi les ouvreurs la classe des dérivés
du benzopyrane (cromakalin et leucromakalin) et celle des carbothiamides (aprikalim).

3) Canaux potassiques à quatre domaines transmembranaires et à deux pores

Ils sont impliqués dans la modulation du potentiel de membrane de repos de nombreux

types cellulaires et sont la cible de molécules impliquées dans la neuroprotection et
l’anesthésie. Par exemple : les TASK activés par l’halothane, les TASK et TREK ouverts par
le chloroforme. Ces canaux sont bloqués par la lidocaïne, la quinine ou la quinidine.