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Médecine et maladies infectieuses 38 (2008) 407–409
Éditorial
Infection bactérienne : quelle place pour la phagothérapie ?
Bacterial infection – update on phage therapy
À l’aube du xxie siècle, 90 ans après la découverte par
Félix d’Herelle du rôle de la phagothérapie en thérapeutique
anti-infectieuse, le 20 novembre 2007 s’est déroulé à l’Institut
Pasteur de Paris un colloque ayant pour titre : Infectiologie
bactérienne : quelle place pour la phagothérapie ? À cette
occasion, plus d’une centaine de spécialistes, médecins,
infectiologues, microbiologistes, chercheurs et membres de
l’industrie pharmaceutique se sont côtoyés. Pas moins de 14
pays à travers le monde, dont des pays européens (Angleterre,
Belgique, Espagne, France, Géorgie, Italie, Portugal, Russie,
Suède, Suisse) ceux du continent nord-américain (Canada,
États-Unis) et même l’Australie et le Japon, se sont réunis
autour d’un thème commun : le bactériophage en tant qu’acteur
potentiel de l’arsenal thérapeutique humain. Pratiqué sous le
nom de phagothérapie ou thérapie phagique depuis près d’un
siècle, ce traitement anti-infectieux par les bactériophages est
méconnu, oublié voire inconnu ou tout simplement considéré
comme désuet par certains. Il est décrié par d’autres qui le
considèrent comme inefficace ou pire, dangereux. Toutefois la
phagothérapie, si elle a été complètement abandonnée dans les
pays occidentaux depuis près de 20 ans, n’a jamais cessé d’être
à l’honneur dans les pays de l’ex-bloc soviétique.
Pourtant le constat d’une progression continue de la
résistance des bactéries aux antibiotiques face à la carence
dans la découverte de nouveaux anti-infectieux a conduit
quelques individualités à réexaminer la phagothérapie comme
un recours potentiel. Le responsable du département des
maladies infectieuses de l’institut de veille sanitaire (InVS),
pour l’ouverture, et le président de la Société de pathologie
infectieuse de langue française (Spilf) pour la clôture de la
journée soulignaient l’urgence à trouver une parade pour traiter
efficacement les maladies bactériennes. Un colloque organisé et
présidé par le sénateur Alain Vasselle, exactement une semaine
plus tard, le 27 novembre, comme la publication récente
d’un plan national anti-infectieux français, le deuxième plan
antibiotiques, visant à préserver l’efficacité des antibiotiques
(27 novembre 2007) [1], montre toute l’importance que les pou-
voirs publics français donnent à ce problème. Mais ce malaise
n’est pas récent : depuis plus de dix ans, on peut lire dans la
littérature des propos alarmistes quant à l’augmentation des
0399-077X/$ – see front matter © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
doi:10.1016/j.medmal.2008.06.019
infections nosocomiales associées à la diffusion des bactéries
multirésistantes.
La phagothérapie doit-elle, pour autant, être une alternative
à l’antibiothérapie ? Nous ne le pensons pas. Tout d’abord, si
la phagothérapie peut être un recours face au développement
des résistances, il est encore loin le temps où l’usage parentéral
des bactériophages, si tant est qu’il puisse l’être un jour, soit
une pratique acceptable, même si des essais thérapeutiques
sur des modèles animaux, comme la pratique (limitée chez
l’homme) des injections intravasculaires (intraveineuse ou arté-
rielle) ou encore intracavitaires, semblent montrer une bonne
tolérance. Ainsi la phagothérapie semble, aujourd’hui, réservée
au traitement des foyers infectieux accessibles localisés :
infections ostéoarticulaires, cutanées, ORL, etc. Par ailleurs,
avec d’autres, la pratique nous a enseigné que l’association
phagothérapie–antibiothérapie donne d’excellents résultats.
Cela implique l’isolement de la bactérie responsable car, tout
comme l’activité des antibiotiques sur la bactérie pathogène,
celle de la suspension phagique doit être contrôlée in vitro
préalablement au traitement. La collaboration étroite entre le
biologiste, l’infectiologue et le spécialiste (orthopédiste, par
exemple) est essentielle. Le dogme connu, qui consiste à traiter
avec des antibiotiques une infection dont la masse bactérienne
est réduite autant que possible, doit être satisfait. Il ne faut pas
perdre de vue que les résistances (au bactériophage comme à
l’antibiotique) apparaissent après mutation dont la survenue
est directement en relation avec le nombre de bactéries en
présence.
Certains d’entre nous avaient été à l’initiative d’un colloque
intitulé « Actualités sur les phages » organisé le 15 juin 2001
au sein des Journées nationales d’infectiologie à Nantes. Les
communications ont été reproduites dans ce même journal [2].
Cette réunion sur ce thème en France n’avait obtenu qu’un
faible succès. Sans doute était-il trop tôt pour mobiliser les
esprits qui ont probablement jugé notre initiative trop tardive
ou prématurée ?
Aujourd’hui, nous sommes dans une situation paradoxale.
Si la phagothérapie n’est pas interdite, elle n’est pas non plus
autorisée. Autrement dit, officiellement rien ne s’oppose à
l’utilisation des bactériophages pour venir en aide à des malades
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atteints d’infection chronique que les antibiotiques ne peuvent
maîtriser. En revanche, si le moindre incident survenait au
cours du traitement, on ne manquerait pas de faire savoir que
les phages en sont probablement responsables.
Les infections ostéoarticulaires constituent un exemple qui
illustre tout particulièrement les préoccupations actuelles. En
ne comptant que les infections nosocomiales, il y a en France
1 % d’infection au site opératoire en chirurgie orthopédique
prothétique (sur 150 000 interventions) [3] dont 80 % sont
à Staphylococcus. Certaines conduisent à l’amputation d’un
membre pour régler le problème. Est-il éthique de ne pas tout
tenter pour éviter cette solution extrême ?
Certes le passé semblait avoir définitivement écarté la pha-
gothérapie, plus semble-t-il, pour des raisons d’inefficacité
que pour les effets qu’elle était susceptible de provoquer. Un
nombre considérable de publications rapportant des traitements
est aujourd’hui disponible. Depuis cinq ans au moins, la fré-
quence de telles publications ne cesse de croître. On ne peut
nier que les résultats obtenus sont parfois inégaux (voir l’article
de Debarbieux dans ce numéro). Mais cela n’est pas nouveau.
Dès son application dans les années 1920, d’Herelle, lui-même,
le soulignait en insistant sur l’importance qu’il y avait à bien
contrôler toutes les phases d’un traitement. La commercia-
lisation des suspensions n’a pas été exempte d’imperfection
(insuffisance). Les antibiotiques n’étant pas encore apparus ou
étant en nombre limité, la phagothérapie apparaissait comme
le seul recours dans des situations désespérées et en déses-
poir de cause. Les arguments sont nombreux à l’encontre de
la phagothérapie et des raisons de son déclin (voir l’article de
Dublanchet et Fruciano dans ce numéro). Les essais récents,
auxquels on se réfère le plus, ont pour origine les pays de
l’ex-Union soviétique et ne répondent pas aux critères occi-
dentaux. Mais la biologie moderne est capable d’apporter
des garanties d’innocuité face aux risques potentiels dont les
phages peuvent être responsables : transmission de gène de viru-
lence, de résistance, de toxine, etc. C’est aussi oublier que les
phages, dits tempérés1 , qui ont la possibilité de s’intégrer au
génome bactérien ne représentent que 10 à 20 % des bacté-
riophages dans la nature. C’est ignorer encore que l’on sait
aujourd’hui détecter ceux qui ont cette faculté par la présence
d’un gène (codant pour l’intégrase). C’est oublier enfin que nous
vivons dans un écosystème où la présence de bactériophages de
toutes sortes est considérable (voir l’article de Jacquet dans ce
numéro).
Quoi qu’il en soit, il est nécessaire de réévaluer la phago-
thérapie. In vitro et in vivo. En commençant par les études
expérimentales sur des modèles animaux, puis chez l’homme
dans des essais contrôlés selon les normes actuelles. Mais des
questions sont d’ores et déjà à soulever :
1 On oppose (voir l’article de Debarbieux dans ce numéro) :
• les phages tempérés, improprement appelés lysogènes, parce qu’ils pos-
sèdent la propriété lysogénique leur permettant de s’intégrer au génome
de la bactérie hôte. Le phage prend alors le nom de prophage. Il est
susceptible d’apporter des gènes supplémentaires ;
• aux phages virulents, strictement lytiques (incapables d’avoir une phase
lysogène).
• les suspensions de bactériophages à usage thérapeutique sont-
elles des médicaments ? En d’autres termes, entrent-elles dans
le cadre défini par le règlement ?
En France, selon le Code de la santé publique, on entend
par « médicament » : « Toute substance ou composition présen-
tée comme possédant des propriétés curatives ou préventives
à l’égard des maladies humaines ou animales, ainsi que tout
produit. . . ». Parmi les différentes catégories de médicaments,
la principale est constituée des spécialités pharmaceutiques
définies comme « tout médicament préparé à l’avance, pré-
senté sous un conditionnement particulier et caractérisé par
une dénomination spéciale. » (article L. 511-1 du Code de la
santé publique). Des contraintes réglementaires régissent leur
mise sur le marché, afin d’assurer leur qualité, leur efficacité
et leur innocuité. L’acte de naissance de la spécialité pharma-
ceutique est une décision administrative : c’est l’autorisation de
mise sur le marché (AMM). À côté de ces spécialités pharma-
ceutiques, on a distingué les thérapies cellulaire et génique. Ne
faudrait-il pas considérer les bactériophages comme une classe à
part ?L’adaptation récente du Code de la santé publique au droit
communautaire européen dans le domaine du médicament, par
ordonnance no 2007-613 du 26 avril 2007 [4], prévoit un cer-
tains nombre de modifications. Mais elles ne concernent que les
médicaments à base de plantes, les cosmétiques, diététiques. . .
Seul le chapitre II qui traite des produits d’origine humaine dont
les tissus et cellules (section 1) et les produits sanguins (section
2) s’en rapproche.
Difficile de placer les suspensions phagiques dans l’un ou
l’autre de ces chapitres ;
• plus précisément et pour répondre, dès à présent, aux
demandes pressantes de certains patients, a-t-on le droit
d’utiliser cette thérapeutique à titre compassionnel ?
L’article L. 511 du Code de la santé publique est une trans-
position de la définition européenne du médicament précisée
en 1965 dans une directive. Mais plus récemment, en 2004,
une autre directive a institué un nouveau Code communautaire
européen relatif aux médicaments à usage humain. En parti-
culier, l’article 83 du règlement no 726/2004 introduit le cadre
qui rend possible pour les États membres, d’autoriser en « vue
d’un usage compassionnel » un médicament relevant d’une pro-
cédure centralisée, sous réserve que ce médicament fasse l’objet
soit d’une demande d’AMM centralisée, soit d’essais cliniques.
Le Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)
qui relève de l’European Medicines Agency (EMAE) chargé
d’évaluer les médecines à usage humain l’a adopté le 19 juillet
2007 [5].
Ainsi, la prudence actuelle quant à l’utilisation de la pha-
gothérapie en médecine réside tant dans l’absence d’un cadre
juridique pour cette thérapeutique, que l’insuffisance d’études
récentes contrôlées selon les critères modernes, que dans
l’absence d’un cadre officiel pour permettre sous contrôle des
essais thérapeutiques. Un colloque tel que celui-ci marquera-t-il
le début d’une évaluation en France de la phagothérapie dans un
contexte nouveau ?
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Références [5] Guideline on compassionate use of medicinal products, pursuant to article

83 of regulation (EC) no 726/2004 (document accessible sur le site de
[1] Anti-infectieux : http://www.sante.gouv.fr/htm/dossiers/plan antibio 2001/ l’Emea: http://www.emea.europa.eu/).
bilan plan 2007.pdf. A. Dublanchet ∗
[2] Médecine et maladies infectieuses, 2001;31 (suppl 3) : 368–78.
[3] Professeur Alain Lortat-Jacob, chirurgien orthopédiste, président de
O. Patey
l’association Tirésias (Colloque de la prévention médicale le 23 mars 46–54, rue Céline-Robert, 94300 Vincennes, France
2005) (http://www.prevention-medicale.org/actions/colloque2005/lortat- ∗ Auteur
jacob.htm).
correspondant.
[4] http://www.legifrance.gouv.fr/affichTexte.do?cidTex Adresse e-mail : adublanchet@noos.fr (A. Dublanchet)
te = JORFTEXT000000646989&dateTexte=.
Disponible sur Internet le 8 août 2008