Les phages comme alternative aux antibiotiques.

Qu’est ce qu’un phage ?

Les phages ou bactériophages (du grec nourriture/ consommation) sont des virus spécifiques de
bactéries, infectant uniquement les bactéries.

I Pourquoi utiliser des phages ?

a) L’utilisation

La phagothérapie est une thérapie qui utilise les bactériophages pour traiter les infections
bactériennes chez des patients. Il s’agit de virus spécialisés dans la lyse des bactéries. Le phage
utilise des récepteurs complémentaires à son hôte (LPS, acide teichoique, pili) pour se fixer dessus,
puis des enzymes lytiques pour perforer les membranes et paroi de la bactérie et injecte son matériel
génétique (ADN ou ARN). Son génome code des exonucléases type Dnase qui dégradent le
génome bactérien, et code aussi des protéines de structures du virion et des enzymes lytiques.
Les virions détruisent alors la bactérie de l’intérieur et se dispersent pour infecter d’autres bactéries.
La phagothérapie commence en 1919 lorsque Félix d’Herelle a mis au point un traitement de la
dysenterie grâce à des bactériophages. Cette thérapie a été utilisée en 1925 contre des cas de peste,
en Égypte, et en 1926 contre le choléra, en Inde. En 1933, un élève de Félix d'Hérelle a créé
l'institut du bactériophage à Tbilissi, en Géorgie.
Après la découverte de la pénicilline par Fleming, la phagothérapie a perdu du terrain en raison de
l'avènement des antibiotiques jugés plus pratiques et plus efficaces. Elle est arrêté à partir des
années 70 dans les pays de l’Ouest.

b) Leur efficacité

Pendant la guerre froide seul l'empire soviétique, isolé derrière le rideau de fer, n’ayant aucun accès
aux antibiotiques, a continué à recourir à cette thérapie antibactérienne, même après l'éclatement du
bloc de l'Est.
Certains centres comme celui de Tbilissi en Géorgie (Phage Therapy Center) et également celui de
Wroclaw en Pologne sont toujours spécialisés en phagothérapie.
La phagothérapie est de nouveaux utilisé dans les pays de l’Ouest et d’Amériques depuis le début
des années 2000 (dans les laboratoires) et seuls quelques patients dans un état assez graves sont
autorisés à être traiter aux phages (traitement de dernier recours).
D’après divers articles, son efficacité est mitigé et tend à être plus efficace chez les individus qui
n’ont pas de problème au niveau du système immunitaire. De plus leur efficacité dépendrait
également du lieu du foyer infectieux, mais aussi du phage utilisé, d’où l’intérêt de créer des
cocktails contenant différents phages lytiques augmentant ainsi leur pouvoir.

II Augmentation des bactéries multirésistantes

a) Utilisation massive des antibiotiques

Les antibiotiques sont des molécules synthétisées pour la plupart, par des champignons afin de
lutter contre les bactéries dans le contrôle de niches écologiques.
Ils agissent de divers manières en bloquant par exemple, la croissance des bactéries par l’inhibition
de la synthèse de leur paroi ou par l’inhibition des ribosomes et de certaines voies métaboliques
etc...
Malheureusement leur utilisation massive dans l’élevage et en médecine humaine à conduit à des
pressions de sélections sur les populations bactériennes entraînant depuis plusieurs décennies
l’apparition de bactéries résistantes voir multirésistantes à divers antibiotiques.

b) Comment les bactéries acquièrent leur résistances ?

Elles peuvent développer une résistance aux antibiotiques par 3 façons :

Par sélection : la sélection d’une bactérie naturellement résistante aux antibiotiques est liée par
erreur de traitement administré, éliminant ainsi les bactéries commensales tandis que les bactéries
résistantes se multiplient par pression de sélection.

Par mutation : l’antibiotique n’est pas responsable, il sélectionne les mutants apparus spontanément.
Dans un foyer infectieux sous l’effet d’un antibiotique et d’une mutation spontanée, quelques
individus issus de la souche initialement sensible, deviennent résistants à l’antibiotique.
Il apparaît en moyenne une bactérie résistante sur 106 à 107 , il faut donc un nombre très important
de bactéries présentent dans le foyer infectieux. Bien que se phénomène est rare.

Par Transmission : La transmission d’un mécanisme de résistance peut se faire entre 2 bactéries de
la même famille et entre différentes souches. Il peut y avoir échange par transduction (échange
indirect de matériel génétique sous certaines condition avec des phages lysogénique le plus souvent)
ou par conjugaison (échange de matériel génétique : plasmides) entre 2 bactéries, une bactérie
résistantes transmet grâce à ses pilis un plasmide à la bactérie pathogène qui acquiert une résistance
aux antibiotiques.

III L’utilisation des phages contre les antibiotiques

a) Avantages

Les phages peuvent être fabriqués très facilement à faible coût.

Ils peuvent passer au travers de l'antibiorésistance des bactéries.
Les bactéries ne peuvent pas être à la fois résistantes aux antibiotiques et aux phages et ne peuvent
pas être résistantes à tous les phages. Une bactérie résistante à tous les phages n’existent pas.
Puisque les bactériophages se répliquent très vite, il n'y aurait besoin que d'une seule et faible dose à
administrer sachant qu’ils se localisent dans le foyer infectieux et disparaissent après la lyse des
bactéries.
Les phages utilisés dans les traitements thérapeutiques sont strictement lytiques et ne sont pas
transmetteur de gène « indésirables » (toxines, super antigènes).
Leur utilisation ne cause pas d’effet allergène contrairement aux antibiotiques, elle est sans effet
secondaire.
Il n’y a pas de résistance croisée entre bactériophage et antibiotique, car ils reconnaissent les
récepteurs spécifiques qui sont propres donc il n’infectent pas les souches commensales.
Enfin, ils peuvent résister à des conditions plus extrêmes que certaines bactéries donc facile à
contenir sur du long terme.
b) Inconvénients

Cependant, la spécificité des phages est également un problème puisqu'elle est spécifique à une
seule bactérie, si jamais la bactérie possède une mutation, le phage ne la reconnaîtra pas.
De plus lors de la destruction de certaines bactéries celles-ci peuvent relâcher des toxines type LPS
en plus des nouveaux phages ce qui peut causer des symptômes de fièvre chez le patient,
remarque : les antibiotiques à effets bactéricides on le même effet.
Mais les désavantages principaux sont surtout dû à la peur de la population face aux virus et au
manque de connaissance sur le sujet des phages. En effet les gens peuvent faire l’amalgame entre
virus eucaryotes et procaryotes, il faudrait une forte pédagogie pour leur expliquer que le virus
injecté n’est pas dangereux pour l’homme (COVID).
De plus, les industries pharmaceutiques ont plus d’intérêts financiers à produire des antibiotiques
que des phages : cela leur rapporte énormément d’argent. On parle de lobbying pharmaceutique

IV les variantes de la phagothérapie.

a) Utilisation des lysines

En utilisant les lysines phagiques, nous sortons du cadre de la pahogthérapie.

En effet la phagothérapie est un traitement par des bactériophages entiers, qu’ils aient été modifiés
génétiquement ou non, or l’utilisation des lysines reposent uniquement sur des enzymes virales.
Pour obtenir et comprendre les lysines, il a fallut étudier les différentes phases des cycles lytiques et
séquencer le génome des phages en raison de leur diversité.
En étudiant les mécanismes nous avons découvert comment les phages détruisent leur bactérie
hôte.
Les premières substances ont été isolées il y a plus de trente ans.
Les bactéries possèdent une couche de peptidoglycane que le phage doit lyser de l’intérieur lorsqu’il
termine son cycle pour disséminer sa descendance. Pour ce faire les phages possèdent un gène qui
produit une enzyme capable de la détruire de l’intérieur.

b) Biologie moléculaire

Les phages sont très utilisés dans la biologie moléculaire grâce à leur capacité à transmettre des
gènes ; comme vecteur de clonage pour transmettre des gènes à une bactérie et à la fabrication
d’OGM bactérien.
Mais ils sont aussi utilisés dans le phage display afin de produire divers protéines.
Certains phages sont aussi modifié génétiquement par génie génétique pour être utilisé en
phagothérapie sans qu’il soit désavantagé lors de l’infection de l’hôte ou pour éviter la transmission
des gènes indésirables. Mais ces phages « Frankenstein » font l’objet d’éthique en raison des risques
d’utilisation de virus génétiquement modifiés sur des infections bactériennes.

c) Utilisation dans l’industrie alimentaire

Les phages sont utilisés dans les industries agroalimentaires. En Europe et aux Etats Unis, 2
sociétés on imaginé de disperser des bactériophages spécifiques sur certains aliments frais comme
la viande ou fromage, juste avant leur emballage, afin d’éviter la contamination de ces aliments par
des bactéries pathogènes. Toutes les approbations par la FDA (food and drug administration), le
GRAS et l’EPA ont été accordés et à permis en 2006 l’utilisation du produit Listex P1000 et le
LMP-102 qui sont des mélanges de 6 bactériophages naturels digérés contre la listeria dans ces
produits.
Il existe d’autres spécialité du même genre en préparation (salmonelle, certaines souches
d’escherichia coli et campylobacter jejunii)