Dr. BEKHTI I.NH.

Pharmacie clinique 5eme année Pharmacie 2021-2022

Les infections virales et étude des antiviraux

Plan

I. Introduction
II. Généralités sur les virus
1. Multiplication des virus
2. Conséquences de la multiplication virale
III. Les médicaments antiviraux
1. Les antiherpétiques
2. Les antihépatitiques
3. Les antimyxovirus
IV. Notions Utiles en clinique
Conclusion

I. INTRODUCTION
Contrairement aux infections bactériennes, peu de médicaments antiviraux spécifiques sont
disponibles pour traiter les infections virales et l’arsenal thérapeutique est limité du fait même de
problèmes posés par les infections virales :
- Le parasitisme intracellulaire strict impose des molécules actives au sein des cellules et donc actives
au sein du métabolisme intracellulaire puisque la réplication virale utilise la machinerie cellulaire.
- La diversité des réplications des virus à ADN ou à ARN impose le développement de médicaments
spécifiques à chaque infection virale.
- Le fait que des vaccins aient été développés a limité les recherches sur les traitements antiviraux.
- De même, l‘industrie pharmaceutique a longtemps considéré le marché des antiviraux comme peu
attractif, du fait qu’il concerne majoritairement des infections comme la rougeole ou la polio, qui
touchent des pays en voie de développement, sans moyens financiers et sans politique de santé
publique.
C’est l’émergence récente d’infections virales persistantes et mortelles comme le sida et l’hépatite C
qui ont relancé les recherches et permis le développement de nouvelles molécules et de nouveaux
concepts en thérapie antivirale.
Le terme de chimiothérapie antivirale est souvent exprimé, il évoque la similitude des traitements
anticancéreux qui visent des cibles intracellulaires précises. De même que pour les anticancéreux, le
risque de toxicité intracellulaire liés aux antiviraux constitue un inconvénient majeur et limite souvent
leur utilisation au long cours.
Enfin, l’utilisation de traitements associés visant la stimulation d’interactions virus/système
immunitaire constitue désormais une nouvelle voie qui s’est déjà trouvée prometteuse pour le VIH et
le VHC (traitements par des chimiokines telles que les interférons). Enfin l’utilisation

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d’immunoglobulines spécifiques ou celle de vaccins thérapeutiques sont aussi l’objet de recherches

importantes dans diverses pathologies virales.
II. GENERALITES SUR LES VIRUS :
Qu’est-ce qu’un virus ? C’est un agent infectieux très simple, défini par une structure se résumant à
deux ou trois éléments, selon les virus. Les virus sont donc totalement différents des bactéries ou des
parasites, qui sont des cellules, ce que ne sont pas les virus. « Les virus sont les virus » André Lwoff.
Nous trouvons :
a. Génome
Un virus comporte toujours un génome qui est
de l’ADN ou de l’ARN, de sorte que dans la
classification des virus on distingue en
premier lieu virus à ADN et virus à ARN. Ce
génome peut-être monocaténaire (à simple
brin) ou bicaténaire (à double brin).
b. Capside
Le génome est emballé dans une structure
protéique appelée CAPSIDE, d’un mot grec,
capsa, signifiant boîte. Fig 01 : Compositions des virus

La capside, faite de protéines virales polymérisées, protège le génome. Elle a une conformation
géométrique qui, selon les virus est, soit tubulaire, soit polyédrique (icosaédrique). On appelle
nucléocapside la structure compacte formée par l’assemblage de la capside autour du génome.
c. Enveloppe ou péplos
D’un mot grec signifiant manteau, c’est l’élément le plus externe de certains virus. La présence ou
l’absence d’enveloppe règle en grande partie le mode de transmission des maladies.
Avoir un péplos rend le virus très fragile car il y a deux endroits où les virus à enveloppe vont
dégrader rapidement leur enveloppe et du même coup perdre leur pouvoir infectieux: dans le milieu
extérieur et le tube digestif. Dans ces mêmes endroits, les virus nus, sans péplos, qui ont seulement un
génome et une capside, résistent beaucoup plus longtemps.
II.1 Multiplication des virus :
La multiplication d’un virus consiste en l’introduction du génome viral dans une cellule et c’est elle
qui va fabriquer de nouveaux virus, selon un procédé de biosynthèse que l’on appelle réplication.
Cette multiplication comporte six étapes :
1. Attachement : Elle commence par l’entrée en contact du virus et de la cellule. C’est
l’ATTACHEMENT de la surface virale sur la surface cellulaire.
2. Pénétration : Le virus pénètre à l’intérieur de la cellule, le plus souvent par endocytose pour les virus
nus et, pour les virus enveloppés, par fusion de l’enveloppe virale et de la membrane cytoplasmique en
une membrane unique, fusion suivie de lyse, par formation d’un pore.

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3. Décapsidation : Les structures virales sont ensuite dégradées, à l’exception du génome qui, débarrassé
de la capside, se trouve libéré. Il est nécessaire que la capside soit détruite pour que le génome,
décortiqué puisse fonctionner, livrer son information génétique à la machinerie cellulaire.
4. Réplication : Le génome viral libéré prend la direction des synthèses, dans la cellule. Plus précisément,
elle va faire des copies, (répliques) du génome viral. Il y a donc un changement radical dans la
direction des synthèses. Le mécanisme de cette réplication virale varie selon que le génome est à ARN
ou à ADN. Mais dans tous les cas, c’est par des ARN messagers viraux que les génomes viraux
transmettent leur information, donnent leurs ordres à la machinerie cellulaire.
5. Assemblage : Les nouveaux génomes fabriqués par la cellule s’entourent de nouvelles protéines
virales fabriquées par la cellule. Cet emballage est l’encapsidation (l’inverse de la décapsidation) des
génomes qui aboutit à la formation de nouveaux virus.
6. Libération : Ces nouveaux virus sont relargués hors de la cellule par éclatement pour les virus nus, par
bourgeonnement pour les virus à péplos.
Remarque : La multiplication d’un virus est très différente de la multiplication d’une bactérie.
Une bactérie est une cellule, particulière, mais c’est une cellule, alors qu’un virus n’est pas une
cellule. Ainsi, un virus ne croît pas, ne se divise pas, sort complet, terminé de la cellule, et ne se
modifie plus.

Fig 02 : Multiplications des virus

II.2 Conséquences de la multiplication virale pour la cellule infectée :

Trois conséquences sont possibles de gravité différente:
 Tolérance de l’infection : la cellule tolère l’infection. Le génome viral et le génome cellulaire se
partagent le potentiel de synthèse de la cellule et les deux métabolismes, cellulaire et viral, coexistent,
selon un « compromis » acceptable. L’INFECTION TEMPÉRÉE traduit ce modus vivendi.
 Mort de la cellule : La cellule en meurt, les synthèses cellulaires ayant été gravement perturbées par
les virus. C’est l’INFECTION LYTIQUE. C’est ce que donnent la plupart des virus humains dans les
cellules. La cellule infectée meurt, soit par nécrose, soit par apoptose.

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 Transformation cellulaire maligne : la cellule se multiplie de façon anarchique : c’est la

TRANSFORMATION CELLULAIRE MALIGNE, la cellule infectée acquérant des caractères
généralement attribués aux cellules cancéreuses.

III. LES MEDICAMENTS ANTIVIRAUX :

1. Les antiherpétiques:
La famille des Herpesviridae comporte près de 120 herpèsvirus. Les 8 herpesvirus strictement humains
sont répartis dans les 3 sous-familles des Herpesviridae.
 les herpès simplex ou HSV responsables de l’herpès labial (HSV 1) et génital (HSV2) ;
 le VZV ou virus de la varicelle et de ses récidives, le zona ;
le CMV (cytomégalovirus) à l’origine, de rétinite chez le sujet immunodéprimé.
 le virus d’Ebstein-barr (EBV) responsable de la mononucléose infectieuse.
 D’autres se sont rajoutés récemment à la liste, comme le HHV 8 dont le rôle important dans la
pathogénèse de la maladie de Kaposi est maintenant confirmé.

Actuellement, deux classes d’antiviraux antiherpétiques existent, tous ciblant la réplication de l’ADN viral
1) Les analogues nucléosidiques :
o Analogues de guanosine : comprenant l’aciclovir (ACV), le penciclovir, la ganciclovir et
leur prodrogues respectives, le valaciclovir, famciclovir et le valganciclovir, constituent les
traitements de premiers choix contre les infections au VHS.
o Analogues de cytidine : incluant le cidofovir.
3) les analogues non nucléosidiques: cette classe comprend le foscarnet (FOS), qui est le traitement
de seconde ligne dans le cas d’infections résistantes aux analogues des nucléosides.
Indications :

 Aciclovir, valaciclovir:

• HVS : Primo-infection (labiale, oculaire, génitale), infection récidivante, Herpes néonatal, Encéphalite
herpétique, Prévention de l’herpès récidivante chez les patients immunodéprimés

• VZV: chez l’immunodéprimé (48h après le début de l’infection),

• CMV: prophylaxie des complications due aux CMV après transplantation d’organes ou de moelle
osseuse.

 Ganciclovir : (actif sur VHS mais utilisé surtout pour le CMV car toxicité élevée)

• Infection au CMV (rétinite , pneumonie, infection gastro intestinale ou systémique)

• Prophylaxie dans la transplantation de moelle osseuse.

 foscarnet :

• Rétinite à CMV, infection à CMV du tractus gastro intestinal ou des infections à HSV ou VZV
résistante à l’aciclovir.

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2. Les médicaments antihépatitiques :

Les hépatites virales sont classées selon l’agent viral en cause, on distingue donc : le virus de l’hépatite A
(VHA), le virus de l’hépatite B (VHB), le virus de l’hépatite C (VHC), le virus de l’hépatite D (VHD), le virus
de l’hépatite E (VHE), les virus de l’hépatite G, et la liste reste ouverte …
Les traitements antiviraux utilisés dans les hépatites virales reposent sur : l’immunomodulation (interférons) et
l’inhibition de la réplication virale (analogues nucléotidiques ou nucléosidiques), et plus récemment une
nouvelle classe a était mise sur le marché, les antiviraux à action directe, mais qu’est active que sur les HVC.
A. Les interférons
Les interférons (IFN) sont des cytokines synthétisées par les cellules hôtes en réponse à divers inducteurs et
provoquent des changements biochimiques conduisant à un état hostile aux virus au niveau de ces cellules.
En résumé, les interférons ont des effets biologiques très nombreux, variant d’un sous-type d’interféron à
l’autre. Les propriétés principales des interférons sont: antivirale, antiproliférative et immunomodulatrice.

Activité IFN alpha IFN béta INF gamma

Antivirale +++ ++ +
Antiproliférative ++ ++ ++
(anti tumorale)

Immunomodulatrice + + +++

L’interféron bêta et gamma sont surtout administrés comme immunomodulateurs, par contre on va étudier, dans
ce planchage, les indications thérapeutiques de l’interféron alpha, qui dérivent en plus des actions antivirales.
En augmentant l'expression des gènes du complexe majeur d'histocompatibilité de classe I (CMH I) à la surface
des cellules infectées, les interférons α favorise la présentation des peptides viraux à la surface cellulaire et leur
reconnaissance par les lymphocytes T-cytotoxiques CD8 et facilite leur destruction par les macrophages.
Leur clairance rapide de l'organisme peut en outre limiter leur efficacité thérapeutique.
La Forme pégylée des interférons alpha :
Afin d'améliorer leurs caractéristiques pharmacocinétiques et optimiser leur utilisation, les IFNs alpha ont été
synthétisés sous forme pégylée.
La pégylation consiste à fixer une ou plusieurs chaînes de polyoxyéthylène-glycols (PEG), grosses molécules,
inerte, sur l’interféron, pour augmenter sa taille et son poids moléculaire et dans le but de ralentir l'absorption,
diminuer la clairance, et fournir des concentrations sériques plus élevées et plus prolongées : les demi-vies
des IFN passent de 3-7 heures à plus 27 heures. Donc ce qui permet de mieux contrôler la charge virale
(doublement des pourcentages de rémission de longue durée), Ces IFN-PEG permettent d'espacer les injections
à une fois par semaine.
Les effets secondaires les plus typiques de l'interféron alfa comprennent un syndrome pseudo-grippal (des maux
de tête, fièvres, frissons, myalgies, et malaise) qui se produit dans les 6 heures après l'administration chez plus

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de 30% des patients au cours de la première semaine de traitement et tend à résoudre lors d'une administration
continue. L’utilisation de paracétamol est systématique pendant cette période.
Autres effets indésirables :
 Troubles digestifs (nausées, vomissements, diarrhée, dysgueusie) sont fréquents à fortes doses.
 Hépatotoxicité , néphrotoxicité, neurotoxicité, myélosuppression, …
L’interféron alfa est un inhibiteur de plusieurs isoenzymes du cytochrome P450 dont l’isoenzyme CYP 1A2.
Le problème major avec les INF est bien le développement des anticorps neutralisants d’où diminution de
l’efficacité.
Remarque concernant les formes pégylées :
La molécule de polyéthylène glycol est un polymère non toxique qui est rapidement excrétée dans l'urine.
Dans l'ensemble des études, les effets indésirables observés avec le PEG IFN sont superposables à ceux qui sont
observés chez les malades traités par l'IFN non pégylé.
B. Analogues nucléosidiques
B.1 Ribavirine : Ribavirine est un analogue synthétique de la guanosine
La ribavirine est indiqué par voie orale dans le traitement d'hépatite C chronique seule ou en association avec
l'interféron. Les effets indésirables rapportés ont inclus l'anémie transitoire dose-dépendante, et une hyper
bilirubinémie. En raison des effets tératogènes chez les animaux de laboratoire, la ribavirine est contre-
indiquée pendant la grossesse. (éviter toute grossesse même après 4 mois suivant son arrêt).
B.2 La lamivudine :
Elle est métabolisée au niveau intracellulaire en lamivudine 5’-triphosphate (TP), dérivé actif. Son mode
d’action principal est d’inhiber la réplication des virus VHB. Cette molécule a un bon profil de tolérance,
Quelques cas décrits d’hépatite, pancréatite, acidose lactique, avec hépatomégalie et stéatose.
Le véritable inconvénient de la lamivudine, surtout en cas de prise prolongée, est la sélection de souches
virales résistantes et réactivation de l’hépatite B à l’arrêt du traitement.
B.3 Entécavir :
Indiquée dans le traitement de l'hépatite B chronique chez les patients adultes. Utilisé en cas d’échec ou
intolérance ou contre-indication à l’interféron. EII : Céphalées fréquentes, insomnies, vertiges, somnolence,
nausées, vomissements, diarrhées.
C. Analogues nucléotidiques
C.1 Adéfovir dipivoxil
L’adéfovir est un analogue nucléotidique phosphonate converti par les enzymes hôtes en adéfovir diphosphate.
La néphropathie tubulaire rénale est le principal effet toxique dose-limitant associé à l’administration d’adéfovir
dipivoxil. Indiqué dans le traitement de l'hépatite B chronique chez les patients adultes. Utilisé en cas de
résistance à la lamivudine. L'adéfovir étant généralement bien toléré.
C.2 Ténofovir :
Le ténofovir est transformé en un métabolite actif, le ténofovir diphosphate qui inhibe la polymérase du VHB.

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Le ténofovir est plus efficace que l'adéfovir dans la suppression de la charge virale des souches de VHB
résistant à la lamivudine). Effets indésirables :Troubles gastro-intestinaux ; asthénie, étourdissements,
céphalées, érythèmes ; diminution de la densité osseuse ; atteintes rénales,…
D. Les antiviraux à action directe
De nouveaux antiviraux d'action directe (AAD), mieux tolérés et plus efficaces, ont récemment été mis à
disposition dans le traitement de l'hépatite C. Le premier des nouveaux antiviraux d'action
directe, (sofosbuvir), a été commercialisé fin février 2014.
Le sofosbuvir est un inhibiteur pan-génotypique de l'ARN polymérase ARN-dépendante du VHC, qui est
essentielle pour la réplication du virus. Il est indiqué, en association avec d'autres médicaments, pour le
traitement de l'hépatite C chronique chez les adultes.
Il existe en Algérie la forme combinée Sofosbuvir/Daclatasvir 400 mg/60 mg utilisée pour le traitement
VHC.

3. Les médicaments antigripaux :

La grippe est une maladie infectieuse, d'origine virale, le plus souvent bénigne, qui est caractérisée par une
grande contagiosité interhumaine. Les virus influenza appartiennent à la famille des Orthomyxoviridae. Chez
l'Homme, ils infectent les cellules de l'épithélium respiratoire.
Les souches du virus influenza sont classées par leurs protéines de base (A, B, ou C), les espèces d'origine (par
exemple, la grippe aviaire, porcine), et le site géographique de l'isolement (grippe espagnole,..)
La grippe A, la seule souche qui provoque des pandémies, est classée, en se basant sur les protéines de surface,
en 16 sous-types H (hémagglutinine) et 9 sous-types N (neuraminidase) connus. Les sous-types de la grippe
actuelle qui circulent parmi les personnes dans le monde comprennent la grippe H1N1, H1N2, et H3N2.

Les antigrippaux disponibles

1. L'AMANTADINE et la RIMANTADINE

L'amantadine et son dérivé α méthyl, la rimantadine, sont des amines cycliques, de

configuration particulière, de la famille adamantane.

L’amantadine et la rimantadine ont pour cible spécifique la protéine M2 des virus de type A, en inhibant
l’activité du canal à protons de la protéine M2, Ceci a pour effet de bloquer la décapsidation et d’empêcher la
libération des virus.
La rimantadine est généralement 4 à 10 fois plus active que l'amantadine.
L'amantadine possède un effet bénéfique dans la maladie de Parkinson (L'amantadine agirait en provoquant la
libération de dopamine au niveau du striatum)
Des résistances peuvent se développer rapidement chez jusqu'à 50% des individus traités.

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L'amantadine et le rimantadine sont indiquées pour la prophylaxie de la grippe et des infections

respiratoires dues exclusivement au virus influenzae A, en particulier:
· chez les adultes à haut risque, notamment les sujets âgés, insuffisants respiratoires ou cardiaques;
· chez les enfants à risques: insuffisants cardiaques, immunodéprimés ou atteints d'asthme sévère ou de
mucovicidose.
L’amantadine et la rimantadine présentent en règles générales une bonne tolérance , Les principaux effets
secondaires sont :
 Troubles gastro-intestinaux sont observés surtout avec la rimantadine
 Troubles de type neurologique observés surtout avec l’amantadine (des tentatives de suicide et des
pensées suicidaires ont été observées chez les patients traités par l'amantadine ayant ou non des
antécédents de troubles psychiatriques).
Les deux agents sont tératogènes chez les rongeurs, et des malformations congénitales ont été rapportées
après exposition pendant la grossesse.

2. Inhibiteurs de la neuraminidases: OSELTAMIVIR (TAMIFLU) et ZANAMIVIR (RELENZA)

Sont des analogues de l'acide sialique, Ils inhibent de façon irréversible la neuraminidase empêchant ainsi la
propagation virale au-delà des voies respiratoires supérieures (car la neuraminidase dissocie l’acide sialique
responsable de la viscosité du mucus, qui devient fluide et laisse passer les virus).
Effets secondaires : toux, dyspnées , bronchospasmes chez des patients ayant des antécédents asthmatiques ou
de BPCO. Nausées, vomissements et douleurs abdominales.

IV. Notions utiles en clinique :

Les effets utiles en cliniques des antiviraux diffèrent en fonction des familles virales et en fonction du type
d’infection:
 Il est communément admis que les antiviraux sont virostatiques (bloquant la multiplication virale sans
pouvoir tuer le virus) avec comme objectif d’empêcher la progression de la maladie. Seul le traitement
de l’infection chronique par le VHC permet d’éradiquer le virus.
 L’interférence avec le métabolisme cellulaire normal avec un risque de cytotoxicité par accumulation
dans les cellules. L’efficacité clinique des antiviraux est établie, Cependant, l’index thérapeutique doit
être le plus élevé possible afin que les interférences avec le métabolisme cellulaire normal soient le plus
faible possible permettant ainsi de limiter au maximum cette cytotoxicité.
 Une variabilité de la réponse chez des populations particulières: grossesse, IH, IR, un polymorphisme
d’expression peut également entrainer des augmentations ou des baisses importantes de concentrations
des antiviraux occasionnant une toxicité, un échec thérapeutique et une sélection de mutants résistants.
Ces variations de concentrations peuvent nécessiter des ajustements de la posologie (STP).

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Précautions d’emploi :
 Concernant les virus influenzae, responsables de la grippe, l’objectif de la prise en charge de cette
infection aigue est de limiter la propagation de particules virales limitant ainsi les signes cliniques
associées à la pathologie. Le traitement devra être mis en place durant les 48 premières heures après
l’apparition des signes cliniques permettant ainsi de limiter les signes du syndrome grippal et la
contagiosité chez les personnes vulnérables.
 L’administration de certains anti HSV (foscarnet, cidofovir et aciclovir/ganciclovir) requiert des
précautions particulières afin d’éviter une éventuelle toxicité (irritation en cas d’extravasation,
cristallurie) et iatrogénie engendrées par un manque de pré hydratation.
 Concernant la ribavirine (anti VHC) les femmes en âge de procréer doivent fournir un formulaire de
soins et de contraception ainsi qu’un test négatif de grossesse.

Conclusion :
Le nombre de médicaments antiviraux a fortement progressé au cours des dernières années, principalement en
réponse aux développement du SIDA. Toutefois, il est nécessaire de rappeler qu’aucun médicament n’est
susceptible d’obtenir la guérison et que leurs seuls effets sont d’entraver et de ralentir la réplication virale.
On attend d’un bon antiviral qu’il respecte les synthèses cellulaires normales et qu’il inhibe, à l’intérieur des
cellules, la synthèse des constituants viraux effectuée sous le contrôle du génome viral.