Infectiologie Cours 28 Les Virus Oncogenes

UE Agents infectieux, Virologie Ronéo n°11 Cours n°28
Dr Claire DEBACK De 10h30 à 11h30 24/11/2022
VIRUS ONCOGENES
On va se focaliser sur 2 familles de virus : les papillomavirus et les polyomavirus (pas les polio), qui sont un peu
moins connus.
I- Oncogenèse virale (pourquoi et comment certains virus peuvent donner des cancers ?)
a. Introduction et rappels de biologie cellulaire sur l’oncogenèse virale

Actuellement dans le monde, 1 cancer sur 6
est associé à un virus. Mais la distribution dans le
monde est inégale, malgré une prévalence élevée
dans la population humaine.
Un cancer viro induit est constitué du virus
en lui-même et d’autres facteurs (génétiques,
environnementaux, immunitaires et des expositions
professionnelles)
A l’heure actuelle, sept virus sont
considérés comme oncogènes
- EBV (cours sur les herpès)
- HPV
- HTLV (cours sur les rétrovirus)
- HHV-8 (cours sur les herpès)
- Polyomavirus de Merkel,
- VHB (cours sur les hépatites)
- VHC (cours sur les hépatites)
Aujourd’hui, on a la chance d’avoir, comme

mesures de prévention, des vaccins qui sont parfois
les seules solutions pour prévenir certains cancers.
b. Virus et cancers associés
Les Papillomavirus (HPV16 et 18) sont les plus

prévalents en causant dans le monde 610 000 cas chaque
année.
Les Virus des Hépatites B vont concerner 600 000 cas
de cancer par an.
Le Virus d’Epstein-Barr (EBV) infecte quasiment tout
le monde et va causer 110 000 cancers dans le monde.
HHV8 est un virus plus rare et moins bien répartit sur la
planète causant 43 000 cas de sarcome de Kaposi dans le
monde (surtout chez les patients essentiellement
immunodéprimés et infectés généralement du VIH).
A retenir : 1 cancer sur 6 est provoqué par l’un des 7 virus oncogènes. Ils sont très minoritaires par rapport
aux cancers de causes génétiques et environnementales mais reste quand même à 15%
On a maintenant réussi à développer 2 vaccins contre ces virus oncogènes : l’hépatite B et les HPV
1
La prof lit le tableau ci dessus
La majorité de ces virus ont été découverts il y a assez longtemps, mais un peu plus récemment pour l’HPV. Pour
découvrir HHV8, il a fallu des méthodes de biologie molécules très poussées et aussi pour le polyomavirus de Merkel.
Il est encore possible que nous en découvrions de nouveaux, car la famille des polyomavirus de Merkel est en
pleine explosion.
c. Persistance virale
Les cancers qui sont induits par les virus sont des processus assez longs. Ils ne surviennent que si l’infection est
persistante (car il y a une guérison en cas d’infection résolutive).
Il existe ensuite 2 sous catégories d’infections :
- Chroniques (VHB, VHC, HTLV et HPV) quand il se multiplie en permanence et produit sans cesse de nouveaux
virions
- Latentes (EBV et HHV-8), lorsque le virus est en dormance, caché dans le noyau des cellules et sans produire de
protéine et encore moins de virions. C’est le propre des herpes virus, qui peuvent donner des réactivations.
Ces deux types d’infection persistantes latente ou chronique sont le siège d’affections transformantes pour
former des cancers, c’est-à-dire où les cellules sont modifiées par les virus.
Comme ce phénomène est lent, il permet de bien avoir des techniques de dépistage car il y a une forte persistance
virale, qui fait que l’organisme est incapable d’éradiquer le virus, ce qui signifie que nous ne sommes pas tous
égaux (en fonction de notre terrain génétique et de nos capacités immunitaires)
d. Mécanismes de l’oncogenèse
Il existe 3 mécanismes par lesquels un virus peut devenir oncogène :

- Mécanismes directs : par des altérations fonctionnelles de la cellule (immortalisation et transformation)
- Mécanismes indirects : tous ces virus oncogènes doivent développer des propriétés à l’intérieur de la cellule pour
la rendre invisible par le système immunitaire.
2
Diapo de l’année dernière représentant les éléments des mécanismes indirects
- L’intégration : certains virus (comme les rétrovirus) sont capables de s’intégrer dans une région chromosomique
où il y a des facteurs de croissance particuliers
e. Rappels sur les capacités d’altération fonctionnelle
1) Immortalisation
C’est le phénomène par lequel une cellule voit ses mitoses se succéder de façon continue ou indéfinie (c’est
un phénomène pathologique)
Normalement (en physiologie), une cellule entre en sénescence ou subit un programme d’apoptose qui aboutit
à la mort cellulaire, pour réguler la prolifération des cellules dans l’organisme.
Or le virus a besoin d’une cellule pour se développer donc il a appris à modifier les signaux impliquant
l’apoptose et l’inhiber. Il a aussi besoin de tout un complexe autour de lui pour se répliquer etc …Après une infection
virale, unc cellule peut être transformée
2) Transformation
La transformation est un phénomène anormal par lequel une cellule acquiert des propriétés modifiant sa
morphologie et sa croissance :
- Diminution des besoins en facteurs de croissance (EGF)
- Modification du cycle cellulaire
- Perte de l’inhibition de contact (et favoriser la migration)
- Modification du cytosquelette (modification de la structure de la cellule)
- Diminution de l’adhérence aux supports solides (et favoriser la migration)
- Migration (métastases)
- Modification du métabolisme (résistance à l’hypoxie, même en cas de mauvaise vascularisation)
3
- Stimulation du réseau vasculaire environnant

- Résistance au système immunitaire (= immuno-évasion)
L’immortalisation est un phénomène bénin mais

la transformation la fait entrer dans un
phénomène malin.
Ces caractéristiques sont celles des cellules

cancéreuses qui ont une multiplication anarchique
et un fort pouvoir d’envahissement (avec un risque
de métastases avec la perte de l’inhibition de
contact)
A retenir : Les virus oncogènes sont capables à

la fois d’immortaliser les cellules mais aussi de
transformer les cellules qu’ils infectent. à leurs
propres avantages pour pouvoir se répliquer ou
migrer plus facilement dans le milieu extérieur ou
l’organisme.
f. Gènes suppresseurs de tumeurs
Les protéines virales sont capables d’intéragir très finement avec la régulation du cycle cellulaire, en particulier
grâce à 2 protéines impliquées dans ce phénomène: PRB et P53 qui sont les « gardiens du génome »
PRB est une protéine qui interagit pendant le phase

S du cycle cellulaire. La Phase S est particulièrement
importante et surveillée : elle permet de donner
« l’autorisation » en fonction de l’intégrité du
génome pour éviter toute anomalie dans la
prolifératon
PRB, est une protéine du rétinoblastome, qui est

aussi régulée par des signaux régulateurs comme des
facteurs de croissance qui permettent d’assurer la
prolifération dans un tissu normal. Elles peuvent
aussi se différencier pour donner des tissus
particuliers.
Tout se fait en dialogue avec la protéine p53 qui est

très sensible aux signaux de dangers extérieur : des
anomalies chromosomiques, des toxiques, mais
aussi des infections virales.
PRB et p53 dialoguent pour décider ou non de la

prolifération et de la différenciation ou entrainer
l’apoptose.
Ces 2 protéines sont les cibles des virus
oncogènes pour : inhiber l’apoptose et favoriser
la prolifération.
De nombreux oncogènes viraux bloquent p53 et pRB et poussent ainsi la cellule à proliférer malgré le danger.
4
g. L’intégration génomique
On a les 7 virus oncogènes et on va relever les points communs et différences de l’oncogenèse.

La prof décrit ensuite l’image :
- EBV, HHV8, le polimovarirus de Merkel, HPV et HBV ont un ADN circulaire double brin (VHC simple brin)
- Merkel, HTLV, HPV et HBV ont une intégration génomique ce qui fait partie de l’oncogenèse, alors que c’est
plus l’inflammation chronique pour le VHC. EBV et HHB8 sont tellement puissants qu’ils n’ont ni besoin
d’inflammation chronique ni d’intégration génomique.
- Il y a des protéines qui interagissent avec le cycle cellulaire : EBNA LMP comme on l’a vu dans le cours
sur les rétrovirus, et des équivalents pour chaque virus. Suite à l’intégration du génome ou l’inflammation
chronique, ces protéines vont inhiber l’apoptose et activer la prolifération des cellules infectées et
l’angiogenèse.
II- Le polyomavirus de Merkel
a. Généralités
C’est un petit virus nu. Le tableau est un peu « imbuvable », mais seulement pour nous montrer la chronologie de
découverte de ces virus. « Poly » signifie plusieurs et « oma » tumeurs. On compte depuis 2022 14 espèces, les
premières étant découvertes en 1970.
5
La prof lit les 2 premières lignes du tableau
- Le poliomavirus BK et JC ont été découverts la même année et portent les initiales des patients infectés.
- JC donne une leuco encéphalopathie multifocale progressive car il infecte le cerveau mais qui est résident dans l’arbre
urinaire
- BK est aussi dans l’arbre uriniaire (ce qui est d’ailleurs assez rare pour les virus)et qui donne des cystites
hémorragiques et des néphropathies chez l’immunodéprimé, et des rejets de greffes de rein chez les greffés
rénaux. Ils sont donc très surveillés chez les patients et les patients infectés par le VIH (même si nous sommes
presque tous infectés, 65% de prévalence), ce virus est très dangereux chez les personnes au stade SIDA car il fait
partie des virus opportunistes, et il ne provoque pas de symptômes particuliers chez les bien portants.
C’est un virus responsable de maladies rares qui

donne des cancers, des carcinomes qu’on appelle la
cellule de Merckel.
Depuis 2008, on à découvert cette grande famille
qui continue d’évoluer avec des tropismes, prévalences
et pathologies assez variable.
Le polyomavirus de Merkel (MCPyV) appartient à la

famille des Polyomaviridae. Littéralement, « Polyoma »
signifieplusieurs tumeurs. C’est une famille de tout petits
virus à ADN double brins circulaire, proches des
papillomavirus. Ce sont des virus non enveloppés très
résistants dans le milieu extérieur.
6
Ce sont des virus paradoxalement très simple, au niveau structurel car ils ont de tout petit génome (5000 bases). Ils sont
constitués de quelques protéines. On distingue les gène précoces, gènes exprimés très rapidement après l’infection dans
une cellule, codant des protéines régulatrices. Et des gène tardif (VP1, VP2 et VP3), codant les protéines de structure.
Les deux régions précoce et tardive sont séparées par une 3e région variable non codante. Il comporte aussi des gènes
oncogènes notamment ceux codant pour la protéine LT (grand T). Celle-ci va être à l’origine de l’immortalité de la
cellule et de sa transformation.
b. Le Polyomavirus de Merkel
Les cellules de Merkel (cellules cutané neuroendocrine) ont été découverte il y a longtemps, par un pathologiste
autrichien (Mr Merkel).
Elles sont présentes en faible quantité dans la peau. Elles représentent environ
1 % des cellules cutanées.
Ces cellules sont retrouvées au niveau des couches basales et supra-basales
de l’épiderme ainsi qu’au niveau des follicules pileux. Elles sont en contact des
terminaisons nerveuses avec lesquelles elles interagissent. Ont pour rôle de participer
à la sensibilité cutanée.
C’est en 2009, qu’un polyomavirus, le MCPyV donc, a été identifié dans ces cellules
cancéreuses. Le génome du MCPyV est intégré dans le génome cellulaire. MCPyV est
considéré comme un virus oncogène. Les mécanismes oncogénétiques ne sont pas encore totalement élucidé, en
dehors de ce gène Grand T, qui participe au développement des tumeurs
c. Le Carcinome à cellules de Merkel

Le carcinome à cellules de Merkel est un cancer rare de type neuroendocrine, touchant les sujets âgés de
plus de 60 ans, de phototype clair, laissant présager un rôle synergique du rayonnement ultra-violet dans
l’oncogenèse.
Cliniquement, le carcinome à cellules de Merkel se présente sous la forme
d’une papule pourpre, luisante et indolore. D’apparence bénigne.
Cette lésion évolue en nodules envahissant le derme et le tissu sous–cutané
sous-jacent. Ce cancer est agressif et de mauvais pronostic. Il évolue
rapidement et les métastases sont fréquentes.
L’incidence est faible avec 1 cas pour 100 000 habitants. Mais la population
vieillit (l’incidence a tripléen 20 ans), il faut donc y penser lorsqu’on examine
la peau d’un sujet âgé ou immunodéprimé et traiter assez tôt étant donné
l’agressivité du cancer.
III. Papillomavirus humains (HPV)
a. Classification
FAMILLE : Papillomaviridae
GENRE : Papillomavirus
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On compte plus de 442 types d’HPV, dans lequel on retrouve 5 genres : α, β, γ, μ et ν

• Tropisme cutané : β, γ, μ et ν
• Tropisme muqueux : α
La classification taxonomique des papillomavirus est fondée sur la séquence du gène de la protéine majeure de la capside
(L1).
Ils infectent un seul type de cellule : les kératinocytes. Ils sont très résistantsdans le milieu extérieur. Ce sont des
virus très ubiquitaires. Nous sommes tous infectés par des dizaines d’HPV (beta et gamma essentiellement...) depuis
notre naissance (transmission intra-familiale), ils font partie de notre microbiote cutanéo-muqueux. Ils induisent des
infections silencieuses+++, mais parfois, ils provoquent des papillomes (tumeurs le plus souvent bénignes) de la peau
ou des muqueuses dérivant d’une cellule épithéliale. Ces papillomes peuvent évoluer en cancer (rare) et on appelle ça
des carcinomes, car la cellule touchée est le kératinocyte.
C’est un virus qui déclenche rarement des maladies (des cancers), une minorité est responsable.
 A bien comprendre qu’on est tous infecté par des virus commensaux qui ne donne pas de maladie
b. Génome
Le génome des HPV est un ADN bicaténaire circulaire de 8 kpb, non envelopper. Tous les HPV sont construits de la
même façon et certain HPV s’intègrent dans les cellules tumorales.
- Une région codant pour les protéines dites « précoces » (early

portein) : E1, E2, E4, E5, E6 et E7
- Une région codant pour les protéines dites « tardives » (late
protein) : L1 et L2 (à la fin du génome) qui codent les protéines de
la capside, les protéines majeures et mineures. Elles sont donc
produites à la fin du cycle de réplication virale.
- Une région non codante appelée LCR (long control region), pas
importante.
Les gènes précoces et tardifs sont exprimés selon des phases
chronologiques.
En effet, le cycle de réplication viral a un sens horaire avec les

protéines précoces au début et les tardives à la fin.
1. Gènes précoces
E6 et E7 sont les oncogènes d’HPV. Ils sont exprimés très tôt au cours du cycle cellulaire. Ils sont responsables de
l’immortalisation et de la transformation des kératinocytes infectés.
• La protéine E7 interagit avec les membres de la famille du rétinoblastome pRB et induit leur dégradation par le
protéasome. La protéine pRB est un régulateur négatif du cycle cellulaire qui maintient les cellules en état de
quiescence.En détruisant pRB, E7 permet l’entrée des kératinocytes en mitose.
• La protéine E6 est capable de dégrader la protéine suppresseur de tumeur p53, ce qui empêche l’apoptose
des cellules maintenues en phase S du cycle cellulaire. Elle complémente le rôle de E7. La protéine p53 est
un facteur de transcription activé en cas de stress qui entraîne la mort cellulaire par apoptose
8
Donc un kératinocyte une fois infecté, il va être immortalisé et subir un pouce vers la prolifération ce qui nous montre
comment se déclenche les lésions enclenchées par ces virus. Il y a donc une synergie de fonctionnement entre E6 et E7.
E7 va déréguler le cycle cellulaire et E6 va bloquer l’apoptose et le signal de danger va être supprimé ce qui va aboutir
à la prolifération
La professeure est passé très rapidement, je vous laisse l’explication de l’année dernière :
• E1 initie la réplication de l’ADN viral. Cette enzyme n’est pas une polymérase. Elle a plutôt une activité hélicase
: elledémasque les sites de fixation des polymérases cellulaires qui multiplient le génome viral. L’ADN du virus
est répliquépar des polymérases cellulaires.
• E2 est un facteur de transcription. Elle inhibe la transcription de E6 et E7 lorsque le virus n’en a plus besoin, en
se fixant sur la LCR. Elle stabilise la fixation de E1 sur l’origine de réplication et fixe la molécule d’ADN viral à la
chromatine cellulaire.
2. Gènes tardifs
Les gènes tardifs codent les deux protéines de la capside L1

(majeure) et L2 (mineure). La capside est une coque creuse
et extrêmement rigide.
Elles sont immunogènes et suscitent la production

d’anticorps par l’organisme infecté.
L1 est utilisée dans les vaccins anti HPV. Dans les vaccins anti
HPV c’est donc une multitude de protéines L1 qui vont
automatiquement s’auto-assembler sous forme de capside
vide. Cela va proteger les kératinocytes qui sont la cible des
HPV
 L1 provoque donc la synthèse d’anticorps

neutralisants par voie naturelle et par voie vaccinale.
Les vaccins sont extrêmement efficaces
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c. Multiplication virale
Le tissu cutané est constitué :

• Du derme : tissu conjonctif, matrice de fibroblastes, vaisseaux etc.
• De l’épiderme : organisé en couches se renouvelant progressivement toutes les 2 à 3 semaines depuis les
couchesprofondes de la peau vers les couches superficielles.
On connait très mal la multiplication du virus. On sait qu’elle commence dans les couches profondes de la peau mais
on ne sait pas très bien comment le virus atteint ces couches.
L’entrée des HPV se fait donc probablement par des microfissures dans la peau.
Le cycle viral démarre toujours par la couche la plus profonde de l’épiderme : la couche basale (cellules peu
différenciées se divisant pour former les couches supra-basales successives). `
Pour se multiplier, les HPV suivent la différenciation des kératinocytes et le renouvellement cutané qui se fait «
comme un tapis roulant » vers l’extérieur. En effet, les épithéliums se renouvellent complètement depuis la couche
basale vers la couche cornée en quelques semaines (tous les 21 jours).
Les cellules rouges sont les cellules infectées sur les images.
L’infection commence par la couche basale qu’ils atteignent par la brèche. Ils vont ensuite pousser les kératinocytes à
se multiplier et on observe alors un maintien du génome viral sous sa forme épisomale (dans la couche supra-basale),
avec les protéines précoces qui effectuent leur travail de régulation et de réplication (E1, E2, E4 et E5) du cycle et
celles qui s’occupent de l’immortalisation (E6 et E7). Le cycle viral n’est pas encore productif et il n’y a aucune trace
de virions.
Dans la deuxième partie de l’épiderme, dans les couches épineuses et granuleuses, la prolifération s’arrête, on se sers
de la différenciation des kératinocytes. On a la formation, à ce stade, des nouveaux virions avec une réplication du virus
et la formation de nouvelles capsides grâce à L1 et L2 qui s’auto-assemblent pourencapsider l’ADN viral. Les cellules
sont extrêmement chargées en virions (près de 1000 par cellule).
Puis, ces cellules infectées et porteuses des virions arrivent dans la couche cornée et c’est donc la desquamation des
cellules de la couchée cornée infectées qui provoquent la propagation dans la population humaine.
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C’est grâce à la synthèse « par paliers » de ces protéines que les

HPV accomplissent leur multiplication.
1. E6 et E7 immortalisent les cellules de la couche basale (ils les

font se multiplier et bloquent leur élimination par apoptose).
2. Un peu plus tard, ce sont les protéines précoces (E1, E2, E4 et
E5) favorise la répliquent du génome viral par la cellule
(ADN) et régulent la croissance virale.
3. Enfin, la synthèse des protéines de capside achève le cycle viral :
L1 et L2 s’auto-assemble, encapside l’ADN pour former de
nouveaux virions
Il est donc « furtif », intra épithélial strict, il n’y jamais de

virémie, les charges virales sont faibles sans lésions, pas de
morts cellulaires et surtout pas d’inflammation (car ils sont
transparent vis-à-vis du système immunitaire)
Il est donc entré en commensalité depuis longtemps comme

ça grâce à une co-évolution avec tous les vertébrés.
d. Pathogénèse
Parmi les 442 type d’HPV certain sont devenu célèbre à cause des pathologies qu’ils induisent.
Sur un plan génétique et sémiologique, on peut classer ces virus en deux types :
• Virus à tropisme « cutané »
• Certains types (HPV1) causant des pathologies
bénignes à type de verrues vulgaires
• D’autres types (HPV5 et HPV8) causant de rares
lésions précancéreuses et cancéreuses de la peau
sous forme de petites verrues planes. Elles
apparaissent dans le contexte d’une maladie
génétique nommé : l’épidermodysplasies
verruciforme (évolution en cancers dans un contexte
d’immunodépression).
• Virus à tropisme « muqueux »
• Certains sont à bas risque cancéreux (HPV6 et
HPV11) causant des papillomatoses bénignes
(n’envahit pas les tissu voisins) à type de
condylomes/verrues génitaux/ales
• Certains sont à haut risque cancéreux (HPV16 et
HPV18) et sont associés aux cancers du col de
l’utérus, du canal anal et des voies aéro-digestives
supérieures (oropharynx).
Cette famille de virus varie entre virus commensaux et pathogenèse. C’est le terrain génétique particulier qui peut
faire basculer de l’un à l’autre.La plupart des HPV réalisent des infections cutanées asymptomatiques. Mais certains
types sont donc plus à haut risquede déclencher des lésions.
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Verrues cutanées : en gris ce qui n’a pas été dit cette année
Type
Genre Papillomavirus Type de lésions Aspect des lésions
Papillomavirus
Sur les doigts, autour des ongles
Verrues vulgaires
Les verrues
cutanées ont des
apparences
sémiologiques
différentes en
Mu HPV1
fonction de leur
localisation et du
type d’HPV
impliqué dans leur
développement
Profonde et unique
Verrues plantaires
uniques
Mu, Alpha HPV1, HPV2
(myrmécies) ou en
mosaïque
Sur le visage et le cou (zones de rasage)
Alpha HPV2 Verrues filiformes
Modification de la coloration des téguments
HPV3
Verrues planes
Alpha HPV10
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Bêta
Les HPV du genre bêta

sont rarement
responsables de Carcinome
cancers de la peau sauf épidermoïde ou
HPV5, HPV8
en cas spinocellulaire
d’immunodépression (cancer de la peau)
(ex : maladie
génétique) auquelcas
ils sont associés au
rayonnement UV
Épidermodysplasie verruciforme (possible

transformation en cancer) : donne d’abord
des lésions pré-cancéreuse qui peuvent
dévier en cancer dans ce contexte
d’immunodépression.
Donne des cancers en synergie avec les
ultraviolets
HPV5, HPV8
La plupart de ces pathologies dermatologiques sont bénignes (genres mu et alpha).
Condylomes
Les condylomes sont des proliférations de kératinocytes se

manifestant au niveau des muqueuses anogénitales. Ces lésions
empoisonnent la vie sexuelle des gens avec des problèmes
d’accouchement chez les femmes, des examens
gynécologiques. Causés par HPV 6 et 11 qui vont donner des
condylomes acuminés chez la femme et condylome peri-anal
chez l’homme et la femme.
Levaccin nonavalent, en plus de protéger contre les HPV à potentiel

oncogène (16,18, 31, 33, 45, 52 et 58), protège contre ces deux types
(HPV 6 et 11).
Papillomes laryngés
13
L’HPV 6 et 11 peuvent aussi se greffer au niveau des cordes vocales, donc au niveau du larynx. Elle va donner des
proliférations de kératinocytes, mais qui ne sont pas transformés, ça reste bénin.
Cliniquement, le symptôme révélateur est une dysphonie (modification de la voix qui devient plutôt rauque suite à une
lésion en relief qui perturbe le flux d’air au niveau des cordes vocales) isolée (le plus souvent) pouvant s’aggraver
progressivement (Peut se traiter par chirurgie).
Chez les immunodéprimés, ça peut prendre d’autres formes qui peuvent causer des dyspnées.
Cancers
Ces tumeurs malignes sont liées à des types d’HPV plus agressifs (muqueux à haut risque) tels que HPV16, HPV18 de
type alpha.
Ces HPV ont un lourd impact en termes de santé publique (660 millions de personne
dans le monde) et sont impliquésdans :
• 99% des cancers du col de l’utérus (4ème cancer féminin)

• 90% des cancers du canal anal
• 40% des cancers du pénis
• 40% des cancers des voies aéro-digestives supérieures (tumeur des amygdales,
langue…)C’est un gros problème de santé public.
IV. Cancers du col de l’utérus
a. Epidémiologie
Le cancer du col de l’utérus est un grave problème de santé

publique puisqu’on dénombre 500 000 nouveaux cas et 270
000 décès par an. 4ème cancer féminin dans le monde avec
une répartition hétérogène, et la 1ère cause de décès par
cancer chez les femmes des paysen voie de développement.
En France : 3 000 nouveaux cas/an.
Les cancers du col de l’utérus sont causés essentiellement

par HPV16 et HPV18. On considère qu’il y a 13 types
d’HPV qui sont dangereux qui sont responsables de cancer
qui sont couvert par la vaccination mais on peut tout à fait
faire un cancer avec un HPV plus rare, c’est pour cela que,
même vacciné, il est important de se faire dépister.
L’âge médian de la contamination se situe aux alentours de 20 ans (début de la vie sexuelle). 70% des hommes et
des femmes font au moins une infection génitale HPV dans leur vie.
En général, les infections par HPV sont transitoires et bénignes : le virus est définitivement éliminé en quelques mois
ou quelques années (régression spontanée des lésions précancéreuses et clairance virale).
14
Dans plus de 60% des cas, cette primo-infection par HPV se fait dans les 5 ans suivant les premiers rapports sexuels.
Une femme sur dix infectées évoluera vers un cancer en

lien avec la persistance virale (incapacité à atteindre la
clairance virale). L’évolution de la maladie est très lente
(plusieurs dizaines d’années) : l’âge médian de
diagnostic du cancer est 40-50 ans. Le taux de survie à5
ans est de 62% et l’âge médian de décès par ce cancer
est 64 ans.
Ce cancer est peu symptomatique dans les premières

phases et il évolue silencieusement (intérêt des
campagnes de dépistage +++). Il peut s’étendre aux
parois pelviennes, au vagin, au rectum et à la vessie et
métastaser par voie lymphatique dans des stadesavancés.
Donc : infection vers 20 ans, cancer vers 50 ans, décès 64 ans (en moyenne). Cancer peu symptomatique donc le
diagnostic est souvent tardif
b. Cancérogénèse
L’infection est éliminée dans 90% des cas dans les

années qui suivent l’infection.
Prenons l’exemple de l’HPV 16 : L’HPV16 arrive à se
multiplier, forme des nouveaux virions, et là, la
personne est infectante. Cette infection peut persister
plusieurs années, mais dans 90% des cas, elle
disparaitra. La progression va se faire chez certaines
personnes. Ça peut prendre jusqu’à 20 ans. Et là, on ne
va trouver que des cellules très peu différenciées des
basses couches de la muqueuse. Le virus va tellement
faire proliférer ces couches que l’épithélium normal va
complètement disparaitre et on va avoir un
envahissement des tissus par ces cellules infectées où
il n’y a que des oncogènes E6 et E7.
Voici l’explication de la ronéo de l’année dernière :
La progression et l’expression des protéines virales se font vers le

haut. Dans les couches les plus profondes de la muqueuse, se sont E6
et E7 qui entrent en jeu.
Chez certaines personnes, une anomalie de la régulation du cycle

cellulaire s’opère, et au lieu d’avoir une progression du tissu vers le
haut, on observe un envahissement du tissu par les cellules profondes
(cellules basales peu différenciées) dû à la surexpression des
oncogènes E6 et E7. C’est le stade de lésion précancéreuse.
15
Au stade ultime de cancer, les cellules tumorales issues de la transformation des cellules des couches basales ou
supra-basales de l’épithélium qui n’expriment que les oncogènes E6 et E7, et aucune autre protéine virale, envahissent
l’ensemble du tissu, infiltrent le derme après rupture de la membrane basale, puis les tissus avoisinants.
Le système de Bethesda est utilisé pour décrire les anomalies cellulaires : les SIL (squamous intraepithelial lesion) sont
des LSIL « de bas grade » ou des HSIL « de haut grade ». D’autres systèmes emploient les termes de néoplasie intra-
épithéliale cervicale (CIN). Les CIN sont de grade 1, 2 ou 3. Les SIL de bas grade (LSIL) correspondent aux CIN 1
La dysplasie cervicale est légère, et les cellules ont subi des changements qui ne les rendent qu’un peu différentes des
cellules normales Les SIL de haut grade (HSIL) correspondent aux CIN 2 et 3 : la dysplasie cervicale est modérée (CIN2)
ou sévère (CIN3) et les cellules sont considérées comme plus anormales. La CIN 3 est une dysplasie sévère et comprend
aussi le carcinome in situ
A retenir ++ :
- CIN 1 = lésion de bas grade.
- CIN 2 et 3 = lésion de haut grade.
- LSIL = lésion de bas grade.
- HSIL = lésion de haut grade.
c. Dépistage
Il se fait par un frottis de dépistage.
1. Frottis
Deux moyens préviennent le cancer du col de l'utérus :

- Le frottis vaginal de dépistage des lésions précancéreuses
- La vaccination
16
Le frottis permet de prélever les cellules de l’endocol/exocol/zone de jonction qu’on va

pouvoir examiner au microscope pour y déceler des atypies. L'examen se fait au cours
d’un examen gynécologique après mise en place d’un speculum. Les cellules du col sont
prélevées à l’aide d’une petite brossette puis déchargées dans un milieu liquide. Le
dépistage est recommandé chez la femme de 25 à 65 ans.
Puis on va faire :
1. Un test HPV par PCR qui vise à détecter des HPV à haut risque oncogène (HPV16 et
HPV18++)
2. Si le test HPV est positif, un examen cytologique reflexe à la recherche de cellules

anormales.
❖ Test HPV
La PCR permet l’amplification d’une petite portion du gène L1 et

le classement en fonction de la séquence génétique des HPV à hauts
risques.
Il est remboursé par la sécurité sociale en dépistage primaire du
cancer du col de l’utérus.
En France, ce dépistage est recommandé chez les

femmes âgées de 25 à 65 ans. Le diagramme
représente le schéma à suivre depuis juillet 2018
Si le test HPV est négatif, la patiente est surveillée à
un rythme de 5 ans, jusqu’à ses 65 ans.
Si le test HPV est positif, le liquide est examiné en
cytologie pour la recherche de cellules anormales,
appelées « ASC-US » (Atypical squamous cells of
undetermined Significance ou anomalies cellulaires
de signification indéterminée).
Si le cytologiste voit des anomalies cellulaires, on

effectue des explorations plus poussées comme des
colposcopies ou des biopsies (conisation) visant à
éliminer les lésions avant l’apparition du cancer et la
patiente est directement mise en contact avec un
gynécologue spécialisé.
Si la cytologie ne détecte rien d’anormal, la patiente sera convoquée 1 an plus tard pour une nouvelle série de tests, en
refaisant d’abord le test HPV.
C’est une stratégie graduelle débutant par le test HPV, puis l’examen cytologique, puis la colposcopie, puis la biopsie
qui permet de curer la lésion s’il y a des anomalies pré cancéreuses.
17
❖ Examen cytologique
L’examen cytologique consiste en l’analyse

morphologique par des anatomo-cyto-pathologistes des
cellules du col pour détecter précocement la présence de
cellules anormales qui pourraient progresser en lésions
cancéreuses. La lecture du test est qualitative et permet une
description des anomalies cellulaires observées lors de
l’examen microscopique (après coloration). Ces cellules se différencient par leur pH et possèdent de grandes
vacuoles facilement reconnaissables sur un frottis. La sévérité de ces anomalies est classée en utilisant le
système de Bethesda (HSIL/LSIL).
2. Vaccin anti-HPV
Il existe 3 vaccins sur le marché :

- Le vaccin Gardasil® protège de l’infection contre les deux HPV à plus haut risque (HPV 16 et 18)
ainsi que contre les deux HPV-6 et HPV-11 responsables d’environ 90% des condylomes : 4
valences. Il est très courant dans les pays ayant une grande couverture vaccinale tels que
l’Australie, l’Italie et Portugal (pays où on ne voit quasiment plus de condylomes).
- Le vaccin Cervarix® protège contre les HPV 16 et 18 : 2 valences.
- Le vaccin Gardasil®9 protège contre les HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 et 58 : 9 valences, le plus
recommandé aujourd’hui.
La vaccination HPV est recommandée pour toutes les jeunes filles de 11 à 14 ans : 2 ou 3 injections sont
nécessaires enfonction du vaccin utilisé et de l’âge. Les recommandations s'appliqueront également à tous les
garçons à partir de janvier 2021 (date retardée à cause de notre cher covid19). Toute nouvelle vaccination
doit être initiée avec le vaccin Gardasil 9 pour les jeunes filles, jeunes femmes et jeunes hommes non
antérieurement vaccinés.
La France a une couverture vaccinale

parmi les moins bonnes d’Europe. On
commence à voir une diminution des
lésions cancéreuses mais unelégère hausse
est à prévoir dans les années à venirdû à un
faible taux de vaccination chez la
population actuelle (certains pays
nordiques sontproches de l’éradication des
lésionsprécancéreuses avec une couverture
de 80/90%), malgré les bons chiffres de la
vaccination qui montrent une réduction
importante de l’incidence des pré-cancers
ANNALES :
Pas d’annales sur ce cours
18

Infectiologie Cours 28 Les Virus Oncogenes

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UE Agents infectieux, Virologie Ronéo n°11 Cours n°28

Dr Claire DEBACK De 10h30 à 11h30 24/11/2022

a. Introduction et rappels de biologie cellulaire sur l’oncogenèse virale

Aujourd’hui, on a la chance d’avoir, comme

b. Virus et cancers associés

Les Papillomavirus (HPV16 et 18) sont les plus

La prof lit le tableau ci dessus

Il existe 3 mécanismes par lesquels un virus peut devenir oncogène :

Diapo de l’année dernière représentant les éléments des mécanismes indirects

e. Rappels sur les capacités d’altération fonctionnelle

- Stimulation du réseau vasculaire environnant

L’immortalisation est un phénomène bénin mais

Ces caractéristiques sont celles des cellules

A retenir : Les virus oncogènes sont capables à

f. Gènes suppresseurs de tumeurs

PRB est une protéine qui interagit pendant le phase

PRB, est une protéine du rétinoblastome, qui est

Tout se fait en dialogue avec la protéine p53 qui est

PRB et p53 dialoguent pour décider ou non de la

On a les 7 virus oncogènes et on va relever les points communs et différences de l’oncogenèse.

II- Le polyomavirus de Merkel

La prof lit les 2 premières lignes du tableau

C’est un virus responsable de maladies rares qui

Le polyomavirus de Merkel (MCPyV) appartient à la

c. Le Carcinome à cellules de Merkel

III. Papillomavirus humains (HPV)

On compte plus de 442 types d’HPV, dans lequel on retrouve 5 genres : α, β, γ, μ et ν

- Une région codant pour les protéines dites « précoces » (early

En effet, le cycle de réplication viral a un sens horaire avec les

Les gènes tardifs codent les deux protéines de la capside L1

Elles sont immunogènes et suscitent la production

 L1 provoque donc la synthèse d’anticorps

Le tissu cutané est constitué :

C’est grâce à la synthèse « par paliers » de ces protéines que les

1. E6 et E7 immortalisent les cellules de la couche basale (ils les

Il est donc « furtif », intra épithélial strict, il n’y jamais de

Il est donc entré en commensalité depuis longtemps comme

Sur le visage et le cou (zones de rasage)

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Épidermodysplasie verruciforme (possible

La plupart de ces pathologies dermatologiques sont bénignes (genres mu et alpha).

Les condylomes sont des proliférations de kératinocytes se

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• 99% des cancers du col de l’utérus (4ème cancer féminin)

IV. Cancers du col de l’utérus

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