Les Herpesviridae

Dr. ILES FZ

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I. Classification:
 Il existe plus de 100 espèces isolés dans la majorité des espèces
vivantes
On distingue trois sous familles
A -Alphaherpesvirinae:
Genres: Herpes simplex (HSV1 et HSV2), Varicellovirus (VZV)
B- Betaherpesvirinae:
Genres: Cytomégalovirus (HCMV), Roseolovirus (HHV-6)
C- gammaherpesvirinae:
Genres: Lymphocryptovirus (EBV), Rhadinovirus (HHV-8)

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II- Structure:
 Acide nucléique : ADN bicaténaire linéaire (150.000 Pb) avec des
répétitions directes inversées.
Capside : symétrie cubique de 150 à 200 nm de diamètre, 162
capsomères
Tégument : assure la jonction entre la capside et l’enveloppe avec
une structure fibrillaire.

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Il possède une douzaine de protéines
• Enveloppe : nature lipidique, origine nucléaire, elle contient
une dizaine de protéines : gp B, D, G qui interviennent dans la
fixation et la pénétration des virus dans la cellule. Ils jouent
un rôle dans l’infectiosité du virus
 

Sensibles aux solvants organiques et donc virus fragile

Donc ce peplos est thermolabile
Désagrégation dans le TD par action des enzymes
Désagrégations dans le milieu extérieur
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III- Multiplication
La multiplication est intranucléaire

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 Au niveau moléculaire la réplication des Herpesviridae comporte trois
phases : « très précoce » avec synthèse de protéines activatrices ; « précoce
» avec synthèse de protéines enzymatiques dont une ADN polymérase
virale ; et « tardive » avec synthèse des composants protéiques de la capside
et des glycoprotéines d’enveloppes. La réplication de l’ADN viral sépare
les phases précoces et tardives.

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9
IV. Physiologie de l’infection virale
Elle est dominée par un phénomène de latence et de récurrence
Latence :
Après la primo-infection manifeste ou inapparente, le virus persiste
toute la vie à l’état latent dans :
ganglions nerveux sensitifs (dermoneurotropes) :HSV1, HSV2 et VZV

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sang, le tissu lymphoïde et réticuloendothélial, les glandes
sécrétoires, le rein : CMV, HHV-6
lymphocytes (leucotropes) et certaines cellules épithéliales ou
endothéliales : EBV, HHV-8

Pendant la latence il n ya pas de réplication, l’expression du

génome est limitée à quelques gènes dits de latence, les autres
étant réduits au silence.
Pendant cette étape le virus échappe aux antiviraux et à la
réponse immunitaire humorale.

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Réactivation :
Les réactivations de l’infection sont à l’origine de réinfections
endogènes qui donnent des excrétions intermittentes du virus.

  La réactivation peut avoir lieu suite à des stimuli tel que :
UV, émotions, menstruations, grossesse, infections,
immunodépression.

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V. Pouvoir oncogène
Le génome des herpes virus possède des informations qui
sont capables de transformer les cellules normales (EBV,
HHV-8)

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 A. Herpes virus simplex: HSV
Famille : Herpesviridae
Genre : Herpes simplex
Serotypes : HSV1, HSV2

Ils sont sérologiquement différents

 

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Caractères culturaux :
Systèmes cellulaires Iaires, II aires et lignées continues mais préfère
les lignées continues
Effet cytopathique :
- Etat frais : après un à deux jours d’incubation, on observe des
cellules rondes et réfringentes en grappe.
- Coloration : cellules géantes avec marginalisation de la
chromatine.il n’ y a plus de nucléoles. cytoplasme

N
CC

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Pouvoir pathogène
L’herpe simplex est responsable d’infections aigues- latentes et
récurrentes.
Ce sont des virus dermoneurotropes. Après l’infection aigue le virus
se réfugie dans le corps cellulaire des neurones des ganglions
sensitifs :
HSV1 dans les ganglions de Gasser
HSV2 dans les ganglions sacrés

Les infections herpétiques diffèrent selon l’âge, le statut immunitaire

et selon qu’il s’agisse d’une PI ou d’une récidive.

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Formes bénignes (communes)
Herpes oral : i1 apparait lors d’une primo-infection à HSV1 dans
l’enfance après la disparition des AC maternels.
Cette infection est souvent asymptomatique.
L’herpès, à l’occasion d’une primo-infection, peut toucher l’intérieur
de la bouche et provoquer une gingivo-stomatite importante avec des
ulcérations douloureuses dans toute la bouche,
La récurrence se manifeste par l’herpes labial récidivant ou bouton de
fièvre.

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19
 Herpes génital : L’herpès génital est une infection sexuellement
transmissible
C’est une infection fréquente, elle est contractée souvent au début de
l’activité sexuelle. Elle est surtout due à l’HSV2.
Son incidence augmente avec la multiplicité des partenaires
Elle touche les organes sexuels, mais peut aussi se développer sur les
cuisses, le périnée et la région anale.

La contamination se fait par contact direct avec des

lésions herpétiques ou des secrétions génitales
contaminées. Si un partenaire présente des lésions
herpétiques externes le seul contact avec les lésions
herpétiques est contaminant et les préservatifs ne
protègent pas.

La contamination se fait le plus souvent lors d'un

rapport sexuel avec une personne porteuse du virus et
présentant une lésion herpétique ou non mais
porteuse du virus.
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Infections graves 
la kératite herpétique
Au niveau de l’œil, l’herpès peut provoquer des lésions irréversibles
et une cécité. Il atteint alors la cornée, entraîne une inflammation
de ce tissu qui laissera des cicatrices opaques provoquant des
troubles de la vue parfois majeurs.

 
 

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L’herpès du nouveau-né
Un nouveau-né peut être contaminé par le virus de l’herpès,
qu’il soit labial ou génital.
Il peut être contaminé par sa mère :
 pendant la grossesse
au moment de l’accouchement  
 après la naissance par la mère elle-même ou par une autre
personne.

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Encéphalite chez l’adulte (souvent lors de réinfections)
Elle se manifeste par : coma fébrile et troubles psychiques.
En absence de traitement : décès dans 80% des cas
 

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Diagnostic:
 Diagnostic direct (MEE du virus)
Prélèvements: liquide vésiculaire, LCR, Fiche de renseignement ++++
 CAT:
Diagnostic rapide ( IF-IP)
 Frottis à partir du liquide vésiculaire qu’on fixe à l’acétone à froid
 Isolement sur culture cellulaire: Iaires, II aires, lignées continues (Véro,
BGM).les plus sensibles fibroblastes humains ou rein de lapin
 ECP/ 1à4j: état frais, coloration à l’hématéine-éosine.
 Typage HSV1/HSV2: IF
 Biologie moléculaire: atteintes neurologiques (PCR)

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Diagnostic indirect ou sérologique
Sans intérêt: en Algérie 70% ont des Ac anti HSV1, 25% anti HSV2
IGM aucun intérêt sauf primo-infection

Techniques: IF, ELISA, séroneutralisation

On recherche les Ac dans le LCR et le sérum (encéphalite herpétique)

On recherche le rapport R=Ac sérum/Ac LCR=100 valeur normale

Dans l’ encéphalite R ≤ 20

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Traitement
Des médicaments antiviraux, comme l’acyclovir, le
famciclovir et le valacyclovir, sont les plus efficaces pour
les personnes infectées par le virus de l’herpès. Ils aident à
réduire la gravité et la fréquence des symptômes mais ne
peuvent pas guérir l’infection.

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B. Virus de la varicelle et du
zona: VZV
Famille: Herpesviridae
Genre :Varicellovirus
Un seul type

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Le virus comme les herpes virus est très fragile et très labile a
température ambiante , rapidement inactivé en dehors des cellules.
Homme=seul réservoir.
Infection latente dans les ganglions sensitifs
Primo-infection: varicelle
Latence: zona

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Epidémiologie: nous avons deux pathologies :
La varicelle et le zona (strictement humains et existe a l’état
endémique dans le monde entier)

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A/ LA VARICELLE : infection de l’enfance bénigne.
Elle se manifeste par petites épidémies a la fin de l’hiver
et au printemps.
Elle intervient généralement dans les collectivités
d’enfants et les familles, dont l’âge moyen est de 6 à 8 ans
(âge scolaire).
Les formes inapparentes sont rares.
A l’âge adulte 90 à 95% de la population est immunisée
contre le virus.
Elle est très contagieuse

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La transmission
elle se fait par contact direct a partir de la salive et surtout les
vésicules cutanées qui disséminent le virus pendant les 5
premiers jours de l’infection.
Pour la salive 1 a 2 jours avant l’éruption et quelques jours
après la maladie.
La contamination par voie aérienne est possible et la
contamination indirecte est rare.

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Physiopathologie

Multiplication a la porte d’entrée dans les cellules du tractus

respiratoire, ensuite le virus gagne les tissus lymphatiques et
s’associe aux cellules lymphocytaires et se généralise par
virémie.

Il atteint la peau ou il se multiplie dans les cellules de

l’épiderme réalisant la lésion vésiculeuse caractéristique.
Il persiste a l’état latent dans les ganglions des  racines
rachidiennes postérieurs et les ganglions sensitifs des nerfs
crâniens .

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Manifestations cliniques
La  varicelle  est une pathologie infectieuse commune de l’enfant.
Elle survient 14 jours (10 à 23j) après la contamination.

Il s’agit d’une éruption vésiculeuse généralisée associée à un prurit

(démangeaisons) et à une fièvre modérée. Les vésicules contiennent
un liquide transparent riche en virus. Les vésicules deviennent
troubles puis forment des croûtes.

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La guérison survient sans traitement en 7 jours à 2 semaines
environ avec une immunité protectrice durable empêchant de
refaire une varicelle
• Les complications les plus fréquentes sont les surinfections
bactériennes cutanées et les lésions de grattage.
• Les varicelles néonatales peuvent être sévère en cas de varicelle
survenant chez la mère moins de 5 jours avant l’accouchement.

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• Le  zona est la forme clinique d’une réactivation endogène du
virus (une seule fois dans la vie) provoquant une éruption
cutanée localisée et des douleurs à type de brûlures.

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Virus de la varicelle et du zona

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• Le zona est le plus souvent thoracique mais d’autres localisations
sont possibles. Elle survient uniquement chez les sujets ayant fait
une varicelle.

Après la varicelle le virus reste latent dans le système nerveux

central. Dans certaines circonstances (maladies malignes,
leucémies, ID) ou avec l’âge, il peut recommencer à se répliquer
et regagner la peau pour donner un zona

La contamination dans ce cas est faible car le virus est absent des
voies respiratoires. cependant les vésicules contiennent du virus
susceptible de transmettre la varicelle à un sujet réceptif.

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Le diagnostic: Virus de la varicelle et du zona
est essentiellement clinique en pratique quotidienne.
Le diagnostic biologique n’est effectué que dans les formes sévères.
Le virus peut être recherché dans les lésions cutanées (liquide de
vésicules) par:
- Culture sur cellules MRC5 (culture longue)
- Recherche d’antigènes viraux par immunofluorescence -
- Détection du génome viral par PCR (varicelle neurologique). .

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 Diagnostic indirect
 Les anticorps anti-VZV peuvent être recherchés dans le sang mais cela ne
présente peut d’intérêt en cas de varicelle ou de zona.
 PI: - séroconversion ou augmentation signicative des Ac
- IgM+
 Zona: IgM inconstants mais IgG et IgA élevés
 Varicelle congénitale:
- sang du cordon:IgM+, IgG+ après 6 mois
-Varicelle néonatale: isolement du virus (vésicules)
IgM

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 Virus de la varicelle et du zona
Traitement
Le traitement est en général symptomatique, avec la désinfection
des lésions.
Dans les formes graves de varicelle ou d’infections à VZV chez
des sujets immunodéprimés, des antiviraux peuvent être prescrits.

L’Aciclovir, le valaciclovir et le famciclovir sont les plus utilisés.

Le traitement antiviral diminue les douleurs résiduelles après un

zona.

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 Virus de la varicelle et du zona
Prévention
Vaccin vivant atténué

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 C. Le cytomegalovirus CMV
 Famille : herpesviridae
 s/famille :betaherpesvirinae
 Genre : cytomegalovirus ( herpes virus humain 5)

 Un seul type avec spécificitè d’hote étroite .

1. Introduction:
Le cytomegalovirus humain (CMVH) appartient à la famille
des herpesviridae
Ce virus n’ infecte que l’ homme
Virus ubiquitaire, responsable d’ infections répandus dans le
monde entier.
Premiere cause d’ infections virales congénitales et perinatales
Comme pour les autres herpesvirus , la primo-infection est
suivie d’ une infection latente et de réactivations.
Principales proteines du virion
 Multiplication du virus
a). Animaux sensibles
- l’ homme est le seul réservoir connu du CMVH.
- l’ infection d’ éspèces animales par leur CMV sert de modéle ,
comme celle de la souris pour la physiopathologie.

b). Cultures cellulaires

- CMV : cycle complet de replication que dans des cellules
humaines.
- cellules de choix : fibroblastes humains (dans les autres cellules
humaines ou animales l’infection y est abortive).
- ECP (délai moyen 8-20 j): foyers de cellules augmentées de
volume et refringentes,avec formation d’ inclusion
intranucleaire refoulant la chromatine et le nucléole et
l’accumulation de proteines néoformées refoulent le noyau .
 Epidemiologie:

 Infections à CMV sont endémiques et surviennent tout au long de l’ année

 Favorisées par des conditions socio- économiques précaires
 Pays en voie de developpement 90 -100 % des adultes ont des Ac.
 Unique réservoir du virus est l’ homme
Transmission se fait par contact étroit
Excrétions intermittentes dans la salive,sécretions pharyngées,
larmes,urines ,sécretions cervicovaginales et le sperme sont des
sources de contamination
Chez les receveurs de gréffe la contamination se fait par le
virus latent present dans les leucocytes. 2/3 des receveurs font
une infection que ce soit une primoinfection, réinfection ou
une réactivation.
La transmission verticale touche environ 1% des nné ce qui fait
de l’infection à CMV la plus fréquente des infections virales
congénitales.
Physioptahologie:
o Le CMV a un tropisme cellulaire trés large expliquant que tout
organe peut etre infecté.
o La déssimination du virus est hématogene.
Pouvoir pathogene:

Les consequences cliniques de l’ infection à CMV varient

considérablement selon le statut immunitaire du sujet.
Bénigne chez le sujet immunocompetent, peut etre severe chez les
immunodéprimès.
Infection du sujet immunocompetent:
- asymptomatique dans 90% des cas et bien tolerée lorsqu’ elle est
symptomatique.
- les signes cliniques: fiévre associée a des céphalèes et des
myalgies et il y a un syndrome mononucléosique avec
hyperlymphocytose.
- tous ces signes cliniques sont bien
tolerés et chez les enfants de
moins de 4 ans l’ atteinte
pulmonaire domine dans un
tableau de bronchite.
• Transmission matérno-foetale :
- l’ infection chez la mére passe inapercue.
Les atteintes caractéristiques du CMV au niveau du fœtus sont :
• une atteinte neurologique plus ou moins sévère, retard mental, une
calcification cérébrale à l'échographie ;
• une atteinte des nerfs sensoriels : surdité, choriorétinite ;
• une atteinte hépatique (ictère, troubles hémorragiques) ;
Transmission materno-foetale
Infection chez le sujet immunodéprimè :
- meme chez les patients immunodéprimès, l’ infection peut n’avoir
aucun signe clinique et se limite à la présence d’ un ou plusieurs
marqueurs virologiques de replication virale signant l’ infection
active.
- chez les patient infectés par l’ HIV et depuis les traitement
antirétroviraux ont réduit l incidence de 80%. ( atteintes les plus
fréquentes : choriorétinite, ulcerations gastrointestinales,atteintes
neurologiques).
 - chez les receveurs de gréffe d’organe : l’ incidence de
l’infection à CMV depend de la nature et de l’ intensité du
traitement immunosuppresseur.
le risque est le rejet aigue du gréffon dans les 2 mois ceci
depend de l’ organe greffé (cardiaque ou cardio pulmonaire plus
grave que rénale ) et depend aussi de l’ etat sérologique du
couple donneur receveur (infection est symptomatique dans 40%
en cas de primo-infection)

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DIAGNOSTIC AU LABORATOIRE

 Diagnostic direct
- examen cytologique : recherche de cellules infectées
caracteristiques par leur grande taille et la presence d’ une
inclusion intranucleaire
- culture pour isolement viral : recherche de l’ ECP ( 8-20 j) sur
des cultures cellulaire de fibroblastes embryonnaires humaines.

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- detection des antigénes viraux : se fait par immunofluorescence
par des anticorps monoclonaux spécifiques tels que l’ antigénemie
pp65 (pUL83) dans le noyau des polynucleaires du sang
circulant. technique sensible rapide et simple.

- detection du genome viral par technique PCR en temps reel.

Diagnostic indirect ou serodiagnostic
- recherche d’ anticorps spécifique de type IgG par technique ELISA
permet d’ établir le statut immunitaire vis a vis du CMV .la primo
infection est démontre par une séroconversion ou par presence d’ IgM

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Traitement:

- la toxicité des 3 molécules antivirales actuellement disponibles

hématologique pour le ganciclovir,rénale pour le foscarnet et
cidofovir ,limite leur emploi au traitement des atteintes séveres.

- émergence de mutants résistants ,favorisée par des traitements

prolongés ,une charge virale élèvee et une faible activité
antivirale du traitement.
 D. L’ Epstein Barr Virus: EBV
 EBV ou HHV-4
 Famille: herpesviridae
 Sous famille gammaherpesvirinae
 Genre: lymphocryptovirus
Historique

• 1950 : Burkitt décrivit un lymphome survenant chez l’ enfant entre

2 et 14 ans en Afrique dans des zones géographiques très précises
(zone à endémie palustre)

• Epstein et Barr mettent en culture des cellules de tumeurs de Burkitt

et découvrent un nouveau virus ayant la morphologie des
herpesvirus.

• EBV n’apparaissait associés à un processus malin que chez très peu

d’ individus dans des situations particulières.
 Multiplication virale:
 Interactions entre l’ EBV et les lymphocytes B

 Fixation du virus sur la membrane cellulaire par gp virale 350 /220

 La gp d’ enveloppe virale gp42 est responsable de la fusion entre la

membrane cellulaire et l’ enveloppe virale

 La fixation du virus sur son récepteur active le lymphocyte B.

 Apres pénétration du virus dans la cellule, le génome linéaire se

circularise et reste en phase de latence qui est associée à l’expression de
protéines de latence :
- 6 EBNA (epsteinbarr nuclear antigen) 1,2,3A,3B,3C,LP
- 3 LMP( late membran protein(LMP1,LMP2A,LMP2B)
- 2 gènes sont transcrits en 2 ARN non polyadenylés et non traduits
EBR1 et 2
 - EBNA2 et EBNA-LP : EBNA 2 est une protéine nucléaire nécessaire à
l’ immortalisation des lymphocytes B .EBNA-LP potentialise le pouvoir
transformant du virus. Sont exprimées dans les lymphoproliferations du
sujet immunodéprimé.
- EBNA 3 : sont nécessaires au processus d’ immortalisation.
- EBNA 1 : nécessaire à la réplication et au maintien de l’ épisome viral
dans les cellules immortalisées.
- LMP rôle dans la transformation cellulaire.
- ARN EBER 1 -2 : abondants dans les cellules transformées et s’ opposent à
l’action de l’ interféron.

 Le cycle réplicatif (lytique) comporte 3 phases :

- gènes très précoces sont transcrits donnant les protéines très précoces :
protéine zebra joue rôle dans la réplication de l’ ADN viral.
- réplication et transcription des gènes précoces (enzymes)
- transcription des gènes tardifs en protéine tardive (LMA et VCA).

 Assemblage des capsides virale dans le noyau –puis les gp d’enveloppe se fait au
niveau de golgi et bourgeonnement final à travers la membrane cytoplasmique
les différents types de latence:
Latence type I : caractérise les lymphomes de Burkitt et correspond à
l’ expression virale limitée à la protéine EBNA et aux ARN EBER

 Latence type II: décrits dans les biopsies du CNP et l expression

virale est limitée aux protéines: EBNA1-LMP1-LMP2A-LMP2Bet
aux ARN EBER

 Latence type III: caractérise les tumeurs du sujet immunodéprimés

toutes les protéines de latence sont exprimées.

 Latence type 0 : chez le sujet séropositif et correspond a l expression

d la seule protéine LMP2A
65
.PHYSIOPATHOLOGIE
 . ÉPIDÉMIOLOGIE
 virus ubiquitaire
L infection a lieu très tôt dans l’ enfance , d’ autant plus tôt que les
conditions socio-économiques soient précaires.
Plus de 90% des adultes ont l’ anticorps.
La transmission est interhumaine directe, par la salive
Transmission par transfusion et transplantation d’ organe est
possible.
Transmission sexuelle a été évoquée.
.POUVOIR PATHOGÈNE

 Faut opposer l’ infection du sujet immunocompétent : très souvent

asymptomatique ou MNI d’ évolution bénigne, et les infections ou
réinfections des sujets immunodéprimés pouvant êtres graves.
 EBV est associé de façon plus ou moins étroite à certaines maladies
malignes.
 MNI : survient chez adolescent et adulte jeune se traduisant par la
présence d’ une fièvre accompagnée d’ une angine, avec
biologiquement un syndrome mononucleosique : hyperlymphocytose
et des lymphocytes atypiques de grande taille, évolution est le plus
souvent favorable avec guérison.
Chez immunodéprimés:
- syndrome de purtilo : forme grave de la primo infection à
EBV survenant chez des garçons atteint de déficit
immunitaire lié au chromosome X.
- prolifération lymphoïdes chez les transplantés d’organes.

69
Manifestations malignes associées à l’ EBV
- lymphome de Burkitt : prolifération monomorphe
lymphoblastique B dans les régions de haute incidence tels
Afrique de l’ est équatoriale

70
• - carcinome du nasopharynx : touchant essentiellement les
adultes , 2 fois plus souvent l’ homme que la femme.
Incidence particulièrement élevée en chine du sud. Il est
associé à L’ EBV dans 100% des cas.

71
Diagnostic:
A. diagnostic indirect

- la sérologie: recherche les anticorps hétérophiles de la MNI ce

sont des IgM produites par stimulation polyclonale des
lymphocytes B secondaire à EBV .retrouvés chez l’adolescent et
adulte jeune. Apparaissent vers le 8eme jour et disparaissent en
quelque mois.

- réaction de Paul- Bunnell Davidson : recherche des ac

hétérophiles agglutinants les hématies de moutons .Ces Ac
hétérophiles de la MNI se distinguent des agglutinines naturelles
qui contrairement à ces dernières ne sont pas éliminés par
absorption préalable du sérum sur extrait de rein de cobaye.

- test sur lame : détecte Ac hétérophiles dirigés contre des

hématies de cheval.

- diagnostic sérologique spécifique des Ac anti EBV par IF ou

ELISA (plus sensible) on recherche les Ac anti EBNA – anti EA – anti
VCA.
B. Diagnostic direct
- isolement du virus en culture cellulaire: la multiplication
virale se traduit par l’ immortalisation des lymphocytes B d’
observation aisée.

- immunohistochimie : techniques de détection des Ag de latence

ou du cycle lytique recherche l’ expression des Ag viraux dans les
tissus Pathologiques. (définit les protéines exprimées)

- biologie moléculaire : hybridation in situ qui s’ applique aux

transcrits EBER( indique si tumeur est associée à EBV) . Et la PCR
en temps réel a un intérêt dans le suivi des transplantations d’ organe
et PCR a un intérêt dans le diagnostic des atteintes neurologiques.
.
Methodes de diagnostic virologique direct
75
76
 Anti VCA Anti EA Anti EBNA
IgG IgM IgA IgG IgM IgA IgG
séronégativité - - - - - - -
Primo-infection (début) - + - - + - -

Primo-infection (état) + ++ +/- + /- ++ - -

Primo-infection (récent) ++ + +/- +/- +/- - +

Infection ancienne ++ - - - - - ++

Réactivation possible ++ +/- - ++ +/- - +

Lymphome de BURKITT +++ - - ++ - - +

Carcinome du +++ - ++ ++ - ++ ++
nasopharynx

Profils sérologiques de l’ infection à EBV

TRAITEMENT

• On ne dispose actuellement ni de vaccination ni de traitement

antiviral reconnu

• Toutefois certains nucléosides anti herpétiques dont l’ acyclovir

bloquent la réplication de EBV in vitro justifiant des traitements des
infections graves des immunodéprimés.
MERCI