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Les produits pharmaceutiques et les médicaments sont des préparations médicales utilisées dans la
médecine moderne et traditionnelle, qui sont indispensables pour prévenir et traiter les maladies ainsi
que pour protéger la santé publique.
L'utilisation de produits inefficaces, de qualité inférieure ou dangereux peut causer l'échec
thérapeutique, aggraver la maladie, entraîner une pharmacorésistance, voire se révéler mortelle. Un tel
usage sape également la confiance du public envers les systèmes et les personnels de santé, ainsi que
les entreprises qui fabriquent et distribuent les médicaments.
Assurer l'accès régulier à des médicaments de qualité, sûrs et abordables reste une difficulté pour de
nombreux pays. Le Bureau régional de l'OMS pour la Méditerranée orientale fournit une expertise et
un appui technique aux États Membres de la Région dans les domaines suivants : assurance de la
qualité, réglementation et législation, innocuité et efficacité des médicaments
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Antibiotique
molécule naturelle ou semi-synthétique détruisant ou bloquant la croissance des bactéries
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Un antibiotique[1] (du grec anti : « contre », et bios : « la vie ») est une substance naturelle ou
synthétique qui détruit ou bloque la croissance des bactéries. Dans le premier cas, on parle
d'antibiotique bactéricide et dans le second cas d'antibiotique bactériostatique. Lorsque la
substance est utilisée de manière externe pour tuer la bactérie par contact, on ne parle pas
d'antibiotique mais d'antiseptique.
Gélules d'amoxicilline, l'un des antibiotiques les plus prescrits au monde, appartenant à la famille
des bêta-lactamines
Les antiseptiques ne sont pas des antibiotiques. Leur fonction est de tuer un maximum
de germes (bactéries, champignons, virus), leur mode d'action n'est pas spécifique, ils ne
s'utilisent que localement en application externe et mal employés (trop concentrés par
exemple) ils peuvent provoquer des lésions et/ou retarder la cicatrisation.
Les antibiotiques ne sont généralement pas actifs contre les virus. Un produit luttant contre les
virus est un antiviral. Toutefois, des études en cours tendent à démontrer une certaine
efficacité de quelques antibiotiques dans des cas particuliers comme l'effet de
la teicoplanine sur la maladie à virus Ebola[4].
DécouverteModifier
structure du peptidoglycane présent dans la paroi des bactéries et qui contribue à sa solidité
mécanique. Les antibiotiques de la famille des bêta-lactames comme la pénicilline bloquent la
synthèse de ce polymère et fragilisent la cellule
Article connexe : bêta-lactame.
Certaines bactéries sont protégées de l'environnement extérieur par une paroi, qui doit croitre
quand la bactérie se divise. Cette paroi contient en particulier une couche
de peptidoglycane plus ou moins épaisse, un polymère spécifique comportant des acides
aminés et des sucres. Il existe une machinerie de synthèse qui fabrique les composants de
cette paroi et qui est composée d'enzymes et de systèmes de transport acheminant les
composants à la surface cellulaire.
Il existe un ensemble d'antibiotiques qui bloquent différentes étapes de cette machinerie. Le
blocage de la synthèse de la paroi fragilise fortement l'enveloppe externe des bactéries, qui
deviennent très sensibles à des stress extérieurs (pression osmotique, température, stress
mécanique) provoquant la lyse cellulaire. In vitro, on peut maintenir ces cellules sans paroi
avec un stabilisant osmotique, on obtient alors un protoplaste.
Ces antibiotiques agissent sur des cibles extracellulaires. Ils n'ont donc pas besoin de pénétrer
dans la cellule, ce qui les rend insensible aux mécanismes de résistance liés à la perméabilité
ou à l'efflux (voir plus bas). En revanche, ils ne sont en général actifs que sur les germes en
croissance. Les bactéries quiescentes (qui ne se divisent pas) ne sont pas perturbées par
l’action de ces molécules, parce que le peptidoglycane n'est produit que lors de la croissance
cellulaire, pour s'adapter à l'augmentation du volume précédant la division cellulaire.
Les principaux antibiotiques ayant ce mode d'action correspondant à la famille appelée
les béta-lactames (pénicillines et céphalosporines)[7]. Ceux-ci agissent sur les enzymes de la
machinerie de synthèse du peptidoglycane que l'on appelle pour cette raison les « protéines
fixant la pénicilline » (penicillin binding proteins ou PBP).
La catégorie des antibiotiques inhibant la synthèse de la paroi bactérienne comprend entre
autres :
la bacitracine
les pénicillines: amoxicilline
les céphalosporines
les glycopeptides comme la vancomycine
Action sur la membrane des cellulesModifier
L'existence d'une membrane plasmique intacte est nécessaire à la survie bactérienne. Son rôle
est double, d'une part elle permet de séquestrer métabolites et ions nécessaires à l'intérieur du
cytoplasme, d'autre part, elle permet de maintenir un gradient de protons entre l'intérieur et
l'extérieur de la cellule, généré par la chaîne respiratoire et le cycle de Krebs et qui permet le
stockage de l'énergie cellulaire. Ce gradient de protons alimente l'ATP synthase qui fabrique
l'ATP. Toute perturbation de l'imperméabilité de la membrane rompt ces confinements,
l'énergie chimiosmotique est dissipée et le contenu du cytoplasme fuit dans le milieu
extracellulaire. Il existe un certain nombre de molécules antibiotiques qui agissent sur la
membrane des cellules, soit en agissant comme des détergents qui désorganisent les lipides,
soit en formant un pore (un trou) dans la membrane qui va permettre la fuite des composés
cellulaires.
Parmi ces composés attaquant la membrane des cellules bactériennes, on trouve :
La synthèse des acides nucléiques, ADN et ARN est absolument vitale pour les cellules, sans
elle, la division cellulaire et la fabrication des protéines est impossible. Un certain nombre de
composés peuvent bloquer de manière directe ou indirecte ces voies de biosynthèse des acides
nucléiques et ont en conséquence une activité antibiotique.
Chez les bactéries, le ou les chromosomes sont souvent circulaires et se trouvent dans un état
topologique particulier caractérisé par un surenroulement négatif. Ce surenroulement négatif
est essentiel à la réplication de l'ADN (et aussi à la transcription de l'ARN) et constitue une
caractéristique de l'ADN bactérien. C'est l'ADN gyrase qui introduit ce surenroulement
négatif dans l'ADN. Cette enzyme, de la famille des topoisomérases est essentielle à la survie
des bactéries, mais n'a pas d'équivalent chez les eucaryotes. Il existe des antibiotiques qui
bloquent l'action de l'ADN gyrase, il s'agit des aminocoumarines et des quinolones[8]. Plus
récemment, ces dernières ont été supplantées par les fluoroquinolones, molécules de synthèse
permettant de contourner les mécanismes de résistance aux quinolones.
D'autres molécules bloquent la réplication de l'ADN en introduisant des pontages covalents
entre des bases voisines, soit sur le même brin soit entre les deux brins de l'ADN. Ces
pontages déforment l'ADN, peuvent empêcher l'ouverture des brins et bloquent l'action de
différentes enzymes agissant sur l'ADN. Ceci a en particulier pour conséquence d'empêcher la
progression de la fourche de réplication et du réplisome et rendent donc la réplication
impossible.
Ces molécules, comme la mitomycine ou l'actinomycine, si elles ont bien une activité
antibiotique sur les bactéries, ne sont pas utilisées comme telles chez l'humain car elles ne
sont pas sélectives et agissent aussi sur l'ADN des cellules eucaryotes. Leur capacité à ponter
également notre ADN bloque aussi la réplication de nos propres cellules, ce qui leur confère
en plus des propriétés antimitotiques chez l'humain. Pour cette raison, on les a utilisées
en chimiothérapie anticancéreuse.
Il existe enfin des inhibiteurs spécifiques de l'ARN polymérase bactérienne qui bloquent
la transcription des gènes et la synthèse des ARN messagers. Parmi ces antibiotiques, on
trouve en particulier la rifampicine qui est aujourd'hui utilisée en association avec d'autres
antibiotiques pour le traitement de la tuberculose.
Inhibition de la synthèse protéiqueModifier
structure du sulfanilamide, un antibiotique sulfamidé et analogie avec le PABA, précurseur des folates
Article connexe : vitamine B9.
Une voie particulièrement importante qui est fréquemment ciblée est celle de la synthèse des
folates (vitamine B9). Ses dérivés, notamment le dihydrofolate et le tétrahydrofolate,
interviennent dans des réactions de transfert de groupements à un atome de carbone (méthyle,
formyle) et en particulier dans des réactions de méthylation. Ces réactions sont essentielles à
la synthèse de la thymine et par voie de conséquence, celle de l'ADN. Ces transferts de
carbone dépendant du folate interviennent également de façon centrale dans le métabolisme
de certains acides aminés : méthionine, glycine, sérine et donc indirectement dans la synthèse
des protéines.
Plusieurs classes de composés antibiotiques ciblent différentes étapes de cette voie des
folates :
Exemple d'antibiogramme. Sur une boite de culture, on dispose des disques imprégnés d'une solution de
chaque antibiotique. Après incubation, on observe des disques d'inhibition de croissance. Plus le
disque est grand, plus l'antibiotique correspondant est efficace.
Face à une infection bactérienne, le choix d'un antibiotique à utiliser dépend d'un ensemble de
paramètres. Deux types de critères doivent être pris en compte : ceux qui dépendent du germe
responsable lui-même et ceux qui dépendent du patient et du site de l'infection. Les premiers
sont liés au spectre d'activité des différents antibiotiques, il est en effet nécessaire d'utiliser
une molécule qui soit efficace sur le germe responsable de l'infection, en particulier lorsqu'on
a affaire à des bactéries multirésistantes. Les seconds concernent l'interaction du médicament
antibiotique avec le patient. Ceci concerne par exemple la capacité de l'antibiotique à atteindre
efficacement le site de l'infection, l'existence d'un terrain allergique à certains antibiotiques ou
encore la toxicité du composé utilisé (voir plus bas).
Les différents antibiotiques disponibles possèdent des spectres d'activité variés, certains étant
plus actifs sur les bactéries gram positives ou gram négatives, sur les
germes aérobies ou anaérobies ou encore sur les bactéries capable de pénétrer à l'intérieur des
cellules infectées. Pour déterminer les antibiotiques efficaces, en particulier en cas d'échec du
traitement de première intention, on réalise souvent un test antibiogramme : le germe
responsable est mis en culture dans une boîte de gélose Müller-Hinton contenant plusieurs
pastilles d’antibiotique qui vont inhiber plus ou moins le développement du micro-organisme,
ce qui permet de comparer la sensibilité des bactéries à tel ou tel antibiotique.
Pour les infections sévères ou difficiles, on peut être amené à utiliser des combinaisons
d'antibiotiques (poly-antibiothérapies). C'est en particulier le cas actuellement pour le
traitement de la tuberculose, en raison des résistances acquises par le bacille de Koch pour
lequel on utilise dans la phase initiale une
quadrithérapie : isoniazide, rifampicine, pyrazinamide et éthambutol[10].
Enfin, en raison de l'émergence progressive de germes multirésistants, certaines molécules de
génération récente sont réservées au traitement d'infections « difficiles », résistantes aux
traitements traditionnels utilisés en première intention. C'est en particulier le cas des
carbapenems comme l'imipenem ou des oxazolidinones comme le linezolide. Cette restriction
a pour objectif de retarder la propagation de résistance à ces nouveaux composés et donc de
prolonger l'efficacité de l'arsenal thérapeutique disponible.
Paramètres d'activitéModifier
L'analyse de l'activité d'un antibiotique donné sur une bactérie a conduit à définir un certain
nombre de paramètres qualitatifs et quantitatifs. Le premier d'entre eux est le spectre d'activité
qui définit la liste des espèces bactériennes sur lesquelles un antibiotique agit. Le spectre est
propre à chaque antibiotique, et peut varier dans le temps à la suite de l'apparition de
nouvelles résistances chez les différentes espèces bactériennes. L'autre concept majeur
en antibiothérapie est celui de concentration minimale inhibitrice ou CMI (en anglais MIC,
pour Minimal inhibitory concentration). Dans la pratique, on définit la CMI comme la
concentration minimale d'antibiotique permettant d'inhiber (bactériostase) totalement la
multiplication bactérienne, après 18 à 24 heures de contact à 37 °C. Ceci se décline en
plusieurs variantes :
la CMI50 est la plus faible concentration inhibant, en 18 à 24 heures, la multiplication de
50 % des bactéries ;
la CMI90 est la plus faible concentration inhibant, en 18 à 24 heures, la multiplication de
90 % des bactéries.
On définit également la concentration minimale bactéricide (CMB), qui est la plus faible
concentration permettant de détruire ou de tuer (bactéricidie) 99,99 % des bactéries après 18 à
24 heures de contact avec l'antibiotique. La CMI et la CMB sont caractéristiques d'un
antibiotique pour une souche donnée. L'analyse de la concentration minimale bactéricide et de
la concentration minimale inhibitrice (CMB/CMI) permet de caractériser l'effet de
l'antibiotique étudié sur une souche bactérienne donnée. Lorsque le rapport CMB / CMI = 1,
l'antibiotique est dit « bactéricide absolu », s'il est proche de 1, l'antibiotique est dit
« bactéricide », s'il est supérieur à 2, l'antibiotique est dit simplement « bactériostatique ». En
dépit d'efforts de standardisation des méthodes de détermination des CMI, il subsiste des
différences d'un auteur à l'autre qui sont liées à la variabilité des conditions expérimentales
utilisées : divers facteurs peuvent jouer : Composition des milieux, taille de l'inoculum,
souches de phénotypes différents, etc.
Il existe également d'autres paramètres qui servent à caractériser le mode d'action d'un
antibiotique et en particulier sa pharmacologie chez le patient :
la concentration sérique maximale après l'administration de l'antibiotique, ou C max ;
l'index thérapeutique sérique est égal à Cmax / CMI50. Plus ce paramètre est élevé, plus
l'antibiotique sera efficace ;
le temps d'antibiotique utile est la durée pendant laquelle la concentration sérique d'un
antibiotique donné est supérieure à sa CMI pour un germe donné. Il correspond à la durée
pendant laquelle il va avoir une activité sur les bactéries infectieuses dans l'organisme du
patient ;
le Tmax est le temps qu'il faut attendre pour atteindre la concentration sérique maximale C max ;
la surface sous la courbe est un très bon indicateur de l'activité d'un antibiotique. On trace la
courbe de l'évolution de la concentration de l'antibiotique dans le temps ; on place la ligne
horizontale qui correspond à la CMI90. La surface sous la courbe est celle comprise entre la
courbe des concentrations et la ligne de la CMI90. La surface sous la courbe est propre à un
antibiotique pour un germe donné.
Effets secondairesModifier
MécanismesModifier
Plusieurs mécanismes peuvent expliquer les effets indésirables liés à la prise d'antibiotique,
parmi lesquels on trouve :
Manifestations hématologiquesModifier
Comme d'autres médicaments, les antibiotiques peuvent parfois induire des syndromes
hématologiques[29] :
Cytopénies observées avec les bêta-lactamines, les sulfamides et sont en général réversibles.
On estime à 1 % la prévalence d'une neutropénie induite par la prise de bêta-lactamines, chez
les patients ayant une fonction hépatique normale et pour une prise de moins de 10 jours[30].
À noter, les effets myélotoxiques des oxazolidinones, notamment pour les traitements au long
cours[31]
Des anémies hémolytiques (immune, déficit en G6PD) sont décrites après la prise
de sulfamides, de céphalosporines. La sulfasalazine peut provoquer une anémie
mégaloblastique
Les sulfamides peuvent entraîner une agranulocytose, une anémie hémolytique, une aplasie
médullaire. Le chloramphénicol provoque rarement une aplasie médullaire ou une anémie
sidéroblastique.
Des coagulopathies sont décrites, en particulier des hypoprothrombinémies à la suite de la
prise de bêta-lactamines, de cyclines mais aussi la prise de sulfamides, de chloramphénicol.
La dapsone peut provoquer une méthémoglobinémie.
Par ailleurs, selon un mécanisme allergique, les antibiotiques peuvent induire un syndrome
d'hypersensibilité médicamenteuse, lequel s'accompagne en règle générale
d'une hyperéosinophilie.
Manifestations hépatiquesModifier
Parmi les effets secondaires documentés au niveau hépatique, on peut citer[32] :
Hépatites cytolytiques avec les kétolides, l'isoniazide, la rifampicine,
Hépatites cholestatiques avec l'amoxicilline-acide clavulanique, l'érythromicine
L'acide fusidique ou la rifampicine peuvent entraîner une hyperbilirubinémie.
AllergiesModifier
Les antibiotiques sont parmi les médicaments ceux pour lesquels les réactions allergiques sont
les plus fréquentes[33]. C'est en particulier le cas des bêta-lactames et des macrolides.
L'allergie à l'un des antibiotiques d'une famille rend probable l'existence d'une allergie aux
autres antibiotiques de la même classe. En revanche, il n'y a pas de raison qu'il existe des
allergies croisées entre molécules de classes différentes, compte tenu des différences
importantes de structure chimique, de mode d'action et de biodisponibilité. Les allergies aux
pénicillines sont particulièrement fréquentes mais peuvent disparaître après plusieurs
années[33].
Les manifestations allergiques peuvent inclure des éruptions cutanées (rash), de l'urticaire, de
l'œdème, de la gêne respiratoire et plus rarement des manifestations plus graves (œdème de
Quincke, choc anaphylactique...). Indiquons l’effet Antabuse qui peut être provoqué par
les imidazolés.
Système digestifModifier
Des nausées, des vomissements peuvent être observées avec toutes les classes d'antibiotiques.
Lorsqu'une population de bactéries est soumise à l'action d'un antibiotique dans son milieu,
elle subit une pression de sélection, qui favorise les cellules qui sont les mieux capables de
résister à l'effet de ces molécules. Petit à petit, l'émergence de modifications génétiques
permettant un niveau de résistance plus élevé se trouve ainsi sélectionnée. L'action des
antibiotiques sur les bactéries induit ainsi un processus d'évolution darwinienne « en
accéléré » que l'on peut observer à l'échelle de temps humaine. Les premiers antibiotiques ont
été introduits à la fin des années 1930; et aujourd'hui, la résistance à ces composés de
première génération pénicilline, streptomycine, s'est très largement répandue chez les
bactéries, si bien que l'on a cessé de les utiliser à des fins thérapeutiques. Le tableau suivant
indique les dates d'introduction des grandes familles d'antibiotiques dans l'arsenal
thérapeutique et les dates d'apparition des premières résistances sur des souches cliniques[43].
Apparition des
Année
Antibiotique premières
d'introduction
résistances
De nombreux antibiotiques sont des produits naturels ou dérivés de produits naturels, souvent
synthétisés par des bactéries elles-mêmes pour éliminer leur compétiteurs dans le milieu
environnant. Ces bactéries productrices d'antibiotiques ont en général développé en même
temps des mécanismes de résistance leur permettant d'éviter les effets du composé qu'elles
produisent. Des gènes de résistance aux antibiotiques pré-existaient donc souvent dans la
biosphère bactérienne, avant leur utilisation par l'humain. L'émergence plus ou moins rapide
de résistance chez les organismes pathogènes n'est donc pas surprenante, elle est souvent liée
soit à l'acquisition par transfert d'un de ces gènes de résistance, soit à une adaptation d'un de
ces gènes de résistance à une modification des molécules utilisées. Ainsi, l'amélioration
progressive des bêta-lactames par l'industrie (exemple : céphalosporines de 1re, de 2e puis
de 3e génération) s'est accompagnée d'une évolution concomitante des bêta-lactamases qui se
sont progressivement adaptées aux nouveaux composés, sous l'effet de la pression de
sélection.
Mécanismes de résistanceModifier
Rifampicine fixée à sa cible, l'ARN polymérase bactérienne. La surface de l'enzyme est indiquée en
vert. Les mutations conférant la résistance à la rifampicine correspondent aux acides aminés en rouge
Contournement métaboliqueModifier
La bactérie active une voie métabolique alternative qui prend le relai de voie métabolique
bloquée par l'antibiotique. La fonction biologique est ainsi maintenue.
Modification de l'antibiotiqueModifier
De nombreuses souches résistantes fabriquent une enzyme qui modifie ou qui clive la
molécule d'antibiotique, la rendant inactive. C'est le mécanisme principal de résistance aux β-
lactamines (famille de la pénicilline et des céphalosporines) qui implique les enzymes de la
famille des β-lactamases.
Réduction de la perméabilité membranaireModifier
La bactérie « ferme » les pores membranaires par lesquels l'antibiotique pénètre dans la
cellule. Ces pores sont normalement constitués par des protéines qui forment des canaux et
que l'on appelle des porines. Les bactéries résistantes réduisent leur nombre de porines[45].
Efflux des antibiotiquesModifier
Les bactéries sont capables d'éliminer les antibiotiques par pompage actif hors de la cellule,
qui « recrache » littéralement les composés toxiques au dehors. C'est l'un des principaux
mécanismes de résistance de Pseudomonas aeruginosa, pathogène opportuniste responsable
de nombreuses infections nosocomiales.
Défense altruisteModifier
Des bactéries très résistantes sont capables de synthétiser l’indole en très grande quantité pour
subvenir aux besoins des bactéries sensibles. Ce composé organique possède une double
fonction de résistance : efflux des antibiotiques et activation d’une voie métabolique
empêchant la synthèse de radicaux libres qui peut être favorisée par l’antibiotique[46].
Résistance naturelleModifier
On peut parler de résistance naturelle si toutes les souches d’une même espèce sont résistantes
à un antibiotique. C’est l’expression d’une propriété innée reflétant l’empêchement d’accéder
à la cible ou l’absence de la cible. Exemple : l'imperméabilité des parois des bactéries Gram-
ou leur absence de paroi.
On rencontre ce type de résistance chez les souches sauvages, n'ayant jamais été en contact
avec un antibiotique.
Résistance acquiseModifier
ChromosomiqueModifier
La résistance acquise survient lorsqu'un individu d'une population de bactéries normalement
sensibles devient résistant. Cette résistance lui confère un avantage sélectif qui lui permet de
se multiplier en présence de l'antibiotique, tandis que les autres sont inhibées ou tuées.
L'apparition de la résistance est en général la conséquence d'une mutation qui apparaît dans
le chromosome, c'est pourquoi on parle de résistance chromosomique. En conditions
normales, l'apparition de mutation est un processus spontané avec des fréquences d’apparition
variables, comprises entre 10−6 et 10−9, suivant l'antibiotique, la souche et la nature du
mécanisme de résistance. C’est un événement rare. L’antibiotique n’est pas l’agent mutagène,
il sélectionne seulement les mutants devenus résistants. Cela peut conduire à la résistance
simultanée à toute une famille d'antibiotiques.
La mutation peut par exemple se produire dans le gène qui code la protéine ciblée par
l'antibiotique. La protéine mutante ne fixe plus aussi bien l'antibiotique qui ne peut plus agir.
Les mutations apparaissent de manière indépendante, donc les risques de sélectionner
simultanément par mutation spontanée des résistances multiples à plusieurs antibiotiques sont
très faibles. Une double résistance multiplie les probabilités d’apparition de résistance à
chaque molécule, c’est-à-dire 10−12 à 10−18.
La résistance chromosomique est en général largement confinée à l'espèce chez laquelle elle
apparaît, car elle n'est pas facilement transférable à une autre cellule, faute de mécanisme
spécifique de transfert.
PlasmidiqueModifier
Les plasmides sont des petits ADN circulaires capables de réplication autonome dans les
bactéries, à côté du chromosome. Les plasmides naturels portent en général un certain nombre
de gènes et en particulier des gènes de résistances à des antibiotiques, ainsi que des gènes de
transfert permettant le passage du plasmide d'une bactérie à une autre. Ce transfert s'effectue
en général par conjugaison, un processus par lequel la bactérie émettrice fabrique un pilus,
sorte de filament creux au travers duquel l'ADN du plasmide est injecté pour passer dans une
autre cellule bactérienne. La synthèse du pilus est en général aussi sous le contrôle de gènes
portés par le plasmide.
Il peut s'agir d'un transfert entre bactéries de la même espèce, mais aussi entre bactéries
d'espèces voisines. Ce mécanisme de conjugaison est un mécanisme de transfert actif d'ADN
très efficace et permet une propagation rapide des résistance. Souvent, plusieurs gènes de
résistance sont regroupés sur le même plasmide qui est ainsi transféré de cellule en cellule.
Le premier cas de résistance fut observé en 1951 sur un patient japonais. Il souffrait d'une
infection à Shigelle (une entérobactérie, c’est-à-dire un bacille gram négatif, mobile). La
Shigelle provoquait une dysenterie qui pouvait être soignée par des sulfamidés, mais elle était
devenue résistante à ces sulfamidés. Les chercheurs ont démontré que cette résistance était
accompagnée par des résistances in vitro à d’autres antibactériens.
Ils ont isolé dans le tube digestif d’autres malades, des souches d’Escherichia coli (une autre
Entérobactérie, très répandue dans l’eau, le sol, le lait et les selles) qui avaient acquis une
résistance aux sulfamidés par un transfert horizontal entre les deux espèces.
Il existe d'autres mécanismes de transfert d'ADN entre espèces bactériennes qui permettent la
propagation de gènes de résistance aux antibiotiques entre bactéries. Ces mécanismes ne sont
toutefois pas spécifiques des plasmides et peuvent également intervenir pour le transfert de
résistances chromosomiques.
par l’usage de doses trop faibles (y compris dans des médicaments en vente libre) [47]
ou sur une durée trop courte (moins de 8 jours), ou trop longues
ou par l'absorption de petites quantités d'antibiotiques contenues dans certains aliments,
notamment des viandes ou poissons d'élevage.
Les antibio-résistances ont conduit les épidémiologistes et les autorités sanitaires à préconiser
un usage plus raisonné des antibiotiques (un peu à la manière de la gestion internationale
concertée par l’OMS des médicaments antipaludéens).
Les antibiotiques sont sans effet sur les virus ; toutefois, il arrive que ceux-ci soient prescrits
dans le cas où l’organisme est affaibli, pour éviter que celui-ci ne devienne vulnérable à
des surinfections bactériennes. Cependant, nombreux (en France) sont les médecins qui
prescrivent systématiquement des antibiotiques pour des affections virales, alors qu'ils ne
seront pas efficaces et qu'ils ne font que renforcer la résistance des bactéries aux antibiotiques.
Ces résistances aux antibiotiques deviennent extrêmement préoccupantes, elles sont l'objet
d'avertissements réguliers des agences gouvernementales et internationales. Par exemple :
plus d'un tiers des affections au staphylocoque doré sont désormais impossibles à traiter avec
les antibiotiques, causant amputations et décès. Il est probable que les 3/4 des 4 200 décès par
an, en France, pour infections nosocomiales soient le fait de bactéries multirésistantes aux
antibiotiques[48].
la résistance du pneumocoque à la pénicilline G est passée en France, de 0,5 % à 45 % entre
1984 et 2001. La France — qui est un des pays les plus grands consommateurs
d'antibiotiques[9] — compte le plus grand nombre d’échecs thérapeutiques contre des
pneumocoques totalement résistants à la pénicilline [49].
En 2015 a été publiée par l'Institut National de la Veille Sanitaire l'Étude Burden BMR sur la
morbidité et la mortalité des infections à bactéries multi-résistantes aux antibiotiques en
France en 2012. Cette étude chiffre à 158 000 (127 000 à 245 000) les infections à BMR
survenues en 2012, dont près de 16 000 infections invasives. Les SARM et entérobactéries
résistantes aux C3G étaient responsables de 103 000 (90 000 à 172 000) infections, soit 65 %
(70 à 75 %) du total. Le nombre de décès attribués à ces infections était de 12 500 (11 500 à
17 500), dont 2 700 liés à des infections invasives[50].
En médecine vétérinaireModifier
En 1997, 48 % du total des ventes européennes d'antibiotiques est destiné à un usage
vétérinaire[réf. nécessaire]. En 2013, d'après l'OMS, au moins 50 % des antibiotiques mondiaux
sont destinés aux animaux[51].
Les antibiotiques peuvent être utilisés en élevage comme médicaments vétérinaires, à des fins
curatives ou préventives, ainsi qu'à des fins de «facteurs de croissance » :
Ve
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Bovi Lap & Porc Vola Tota
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525 104 108 8 0 273 231
é 9 59 0 60 3 14 30 3 43
249 770 806 27 824 361
(ton 3 7 7 0 8
nag
e)
ALE 0,30 2,6 0,6 0,3 0,1 2,7 0,4 0,95 0,11 0,5 0,55
A 5 28 68 66 78 01 04 1 7 25 0
a. ↑ Estimation, traitements de groupe uniquement (les sachets repas, boli et pâtes orales ont été
exclus de l'analyse)
Chaque année, la Direction générale de l’alimentation contrôle plus de 20 000 prélèvements
de produits animaux ou d’origine animale pour rechercher d’éventuelles traces de résidus de
médicaments vétérinaires.
Fin 2017, une association Adelie a été créée par six organisations professionnelles
vétérinaires[67] pour gérer les échanges de données (données sur les cessions d’antibiotiques)
entre la profession vétérinaire et la DGAL[68]. Cette plate-forme informatique devra refléter
les processus “métier” des vétérinaires pour toutes leurs activités, à la suite d'un décret
(du 1er avril 2017) qui vise notamment à évaluer les quantités d’antibiotiques cédés par les
ayants droit du médicament vétérinaire[69].
Et début 2018 afin de freiner l'usage abusif d'antibiotique en élevage, l’École nationale
vétérinaire de Toulouse (ENVT) et l’Institut national de la recherche agronomique (Inra) ont
créé une unité « Innovations thérapeutiques et résistances » (InTheRes, basée à Toulouse),
dédiée à la recherche d'alternatives innovantes sous la direction du Pr Alain Bousquet-
Mélou[70].
L'antibiorésistance a aussi pour conséquence le passage de gènes résistantes à l'humain
(pollution des eaux et sols par les excréments, cuisson pas assez forte pour les détruire) et la
présence d'antibiotiques dans la viande si le délai légal de fin de traitement avant abattage n'a
pas été respecté. D'après la Direction générale de l'alimentation, cela se produisait déjà avec
moins d'un prélèvement positif sur deux cents en 1998 (ce qui n'est pas négligeable à l'échelle
nationale)[71].
AlternativesModifier
BactériophagiquesModifier
Les bactériophagiques sont des médicaments à base de cocktails de phages ou bactériophages,
des virus qui dévorent la bactérie cible. Découverts par le Français Félix d'Hérelle en 1916, ils
ont été immédiatement utilisés, notamment pour traiter les blessés de la Première Guerre
mondiale, jusqu'à l'essor des antibiotiques qui étaient plus faciles d'emploi et qui les ont
remplacés. Les bactériophagiques sont cependant encore en usage dans l'ancien bloc
soviétique. La phagothérapie fait l'objet de nombreuses recherches partout dans le monde. En
France ils ne peuvent être prescrits que dans le cadre d'une ATUn (Autorisation Temporaires
d'Utilisation nominative).
Il existe une synergie lorsque l'on combine les traitements par antibiotique et par
bactériophagique[72],[73].
PolymèresModifier
Nature Microbiology a publié en 2016 une étude consacrée à l'emploi de polymères
microscopiques en forme d'étoiles pour tuer des bactéries résistantes aux antibiotiques. Ces
polymères SNAPP (structurally nanoengineered antimicrobial peptide polymers) sont formés
de courtes chaînes protéiques. Ils se sont révélés efficaces pour détruire des bactéries à Gram
négatif. Le polymère était par contre inoffensif pour l'organisme. Il n'induirait pas de
résistance chez les microbes[74].
Thérapie à l'aide de CRISPR/Cas9Modifier
Une découverte récente d'un outil moléculaire trouvé initialement chez les bactéries pourrait
s'avérer être un espoir thérapeutique. La technologie CRISPR se sert d'une enzyme
appelée Cas9 qui agit à la façon de ciseaux moléculaires pouvant couper des séquences
spécifiques de l'ADN. L'enzyme est en mesure de trouver une séquence cible grâce à un ARN
guide pouvant être construit de sorte qu'il corresponde à la séquence cible que l'on désire
éditer[75].
L'idée serait donc de concevoir un système CRISPR qui viserait uniquement les gènes de
résistances bactériens dans le but de supprimer les parties du génome responsables de
résistances aux antibiotiques. Le point fort de cette méthode est qu'elle permettrait de
s'adapter constamment aux nouveaux gènes de résistances qui apparaissent avec l'évolution
des bactéries. Des études suggèrent[75] que cette technologie pourrait vaincre la résistance à
la Méthicilline chez le staphylocoque doré (Staphylococcus aureus) MRSA, responsable
d'infections dans les hôpitaux.
Cette méthode prometteuse se veut non seulement efficace mais également peu coûteuse. Par
exemple, le coût associé aux éléments nécessaires pour faire une expérience à base de
CRISPR revient à un coût d'environ trente dollars contre un coût annuel aux États-Unis de
trente milliards de dollars pour remédier aux infections associées à des résistances
bactériennes aux antibiotiques[75].
ÉligobiotiquesModifier
D'autres antibiotiques, baptisés éligobiotiques[76] (du latin eligo, élire, choisir), seraient
capables de ne détruire que certaines bactéries sélectionnées, contrairement aux antibiotiques
qui s'attaquent à des classes plus larges de bactéries. Ils pourraient notamment éliminer de
manière ciblée les bactéries devenues résistantes aux antibiotiques traditionnels.
HistoriqueModifier
Les antibiotiques avant les sulfamides et la pénicillineModifier
Depuis l'antiquité on a pu recourir empiriquement à des moisissures se développant sur le
pain, le soja... pour soigner des infections ; c'est cependant après l'adoption de la théorie des
germes, puis sous l'impulsion de la théorie de l'évolution[77], que commence véritablement
l'histoire de ce qui allait s'appeler les antibiotiques[78] : les micro-organismes ayant été
identifiés comme causes de maladies, les scientifiques se mirent à chercher des substances qui
pourraient en inhiber, partiellement ou totalement, le développement. La diffusion des
antibiotiques à partir de la fin des années 1940 eut un impact considérable sur la santé des
populations, la pratique médicale et la recherche scientifique. Leur utilisation en médecine
vétérinaire ainsi qu'en agriculture conduisirent à des changements également conséquents.
Certaines observations, fortuites ou provoquées, incitèrent différents scientifiques à identifier
des bactéries inoffensives qui pourraient s’opposer au développement de bactéries
pathogènes. En 1877 déjà, Pasteur et Jules Joubert observèrent que l’injection à des rats d’une
solution contenant de l’anthrax ainsi que diverses bactéries du sol ne conduisait pas les rats à
développer la maladie du charbon. Par ce travail, Pasteur apporta la première description
claire et univoque de l’antagonisme microbien que d’autres avaient pu indiquer avant lui. En
outre, il entrevit les possibilités thérapeutiques de ce phénomène[79] J.-A. Auzias-Turenne,
mort en 1870, avait déjà prôné l’utilisation des antagonismes microbiens à des fins
thérapeutiques. Ses idées à ce sujet se trouvent dans son ouvrage posthume La
Syphilisation[80]. En 1885, Arnaldo Cantani traita des cas de tuberculose pulmonaire par des
pulvérisations de Bacterium termo dans les poumons[81]. En 1887, Rudolf Emmerich montra
quant à lui que des animaux auxquels on avait préalablement injecté le streptocoque ne
développaient pas le choléra.En 1888 Victor Babeş montre que certaines bactéries
saprophytes inhibent le développement de Mycobacterium tuberculosis[82]. En 1889,
Bouchard montra que l’injection de Pseudomonas aeruginosa prévenait le développement de
l’anthrax chez les rats[83].
C’est en 1888 qu’une substance antibactérienne fut extraite de Bacillus pyocyaneus par E. von
Freudenreich. En 1889, Rudolf Emmerich et Oscar Löw effectuent des essais cliniques sur
une substance antibiotique, la pyocyanase produite par Bacillus pyocyaneus une bactérie
appelée aujourd’hui Pseudomonas aeruginosa[84]. Instable et toxique, le médicament fut
abandonné (mais connut quelques applications sous forme de pommade pour les dermatoses)
[85].
Plusieurs centaines d’exemples d’antagonisme microbien furent ainsi mis en évidence sans
avoir de suite pratique[86]. Cela est en partie dû à l’attention accordée alors à une autre voie de
recherche, chimiothérapique, à la suite de la découverte de l’arsphénamine (Salvarsan). Par
ailleurs l’utilisation des bactériophages, découverts en 1917 par Félix d'Hérelle et employés
immédiatement à des fins thérapeutiques, semblait également une voie prometteuse.
Origine de la dénomination « antibiotique »Modifier
Si le terme d’antibiose fut proposé en 1889 par Paul Vuillemin, en opposition au phénomène
de symbiose, pour décrire le phénomène d’antagonisme entre deux espèces microbiennes, la
paternité du terme antibiotique (sous forme adjective ou substantive) est discutée : certains en
créditent René Dubos (dès 1940)[87], d’autres Selman A. Waksman (en 1941, à la suite de sa
découverte de la streptomycine qualifiée par lui de « médicament antibiotique » ; voire dès
1932[88]).
Waksman proposa en 1947 les définitions suivantes afin de diminuer les ambiguïtés sur le
sens du terme antibiotique :
antibiotique : « inhibition de la croissance ou des activités métaboliques de bactéries ou
d’autres micro-organismes par une substance chimique d’origine microbienne »
une substance antibiotique biochimique ou un antibiotique biochimique : « une substance
chimique d’origine microbienne, possédant des propriétés antibiotiques »[89], définition qui
exclut les antibiotiques chimiques contenant de métaux lourds toxiques
(ex. : mercurescéine en solution aqueuse du mercurochrome, ou autres organomercuriels tels
que dans l'ancienne formule du mercryl, ou calomel (chlorure mercureux), de moins en moins
utilisés en raison de la toxicité durable de certains de leurs composants et de leur
caractère sensibilisant (Le Mercurochromet, la Mercurescéine sodiquet, le Mercryl laurylé ou
mercurobutol, le Merfènet teinture composé de borate de phénylmercure), le Merseptyl ou le
thiomersal (= mercurothiolate de sodium) se sont avérés sensibilisants et facteurs
de dermatoses[90]
L’apparition d'antibiotique de synthèse mena à une nouvelle définition énoncée en 1957 par
Turpin et Velu :
« Tout composé chimique, élaboré par un organisme vivant ou produit par synthèse, à
coefficient chimiothérapeutique élevé dont l’activité thérapeutique se manifeste à très
faible dose, d’une manière spécifique, par l’inhibition de certains processus vitaux, à
l’égard des virus, des micro-organismes ou même de certaines cellules des êtres
pluricellulaires[91]. »
On relèvera dans cette définition la mention d’usages à destination non seulement de
bactéries, mais aussi de virus, et même d’êtres pluricellulaires qui pourrait surprendre tant les
récentes campagnes à destination du public — du moins en France — ont rappelé la
destination exclusivement antibactérienne des antibiotiques. De nos jours plusieurs définitions
coexistent, elles différent par la présence ou non des concepts de toxicité sélective, d’origine
bactérienne et de limitation de cible aux seules bactéries.
Notes et références
Annexes
PAGES ASSOCIÉES
Pénicilline
antibiotique utilisé dans le traitement d'infections bactériennes
Antibiotique bêta-lactamine
Famille d'antibiotiques
Conditions d’utilisation
Version de bureau
Conclusion de la partie sur les médicaments
En conclusion, les médicaments par leur composition et leur mode d’action sont des ensemble
complexes qui possèdent des bénéfices mais aussi des contraintes.
L’efficacité des médicaments, malgré qu’elle soit en partie remise en question en ce moment, est
démontré depuis longtemps et des tests cliniques sont effectuées régulièrement pour mesurer
l’efficacité de celui-ci. Par exemple, un test clinique a mise en évidence que la concentration de CRP
(une protéine) est proportionnel au degré d’inflammation et que l’administration d’anti-
inflammatoire comme la prednisone 30 mg par jour pendant 14 fait chuter la concentration de CRP
de 63%.
Cependant les médicament peuvent également avoir des effets néfastes pour l’organisme, il est donc
nécessaire de suivre l’évolution d’un médicament dans son utilisation et ses effets, c’est la
pharmacovigilance.
Les médicaments sont donc plus bénéfique que les aliments dans le traitement d’une maladie, en
effet les médicaments sont plus efficaces et ont un plus larges spectre d’action.