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MASTER
CHIMIE PHARMACEUTIQUE
Naturelle
2ème semestre
Matière : Production industrielle
de médicaments
d’origine
T
Présenter par : CHERIE
HAMERE /
L‟année universitaire
2019
2020
M1 Chimie Pharmaceutique Production Industrielle de Médicaments d'Origine Naturelle Dr. T. CHERIET
Introduction générale
La majorité des plantes utilisent la photosynthèse qui ne consiste pas simplement à produire des sucres et de l'oxygène mais aussi à
déclencher une succession de réactions chimiques et enzymatiques complexes afin de produire d‟autres molécules qu‟on appelle
métabolites secondaires. Ces derniers sont en général des composés de faible poids moléculaire, ayant souvent une structure complexe et
interviennent dans des fonctions diverses comme : les défenses immunitaires, la lutte contre les herbivores, l'attraction des pollinisateurs,
la communication entre plantes, le maintien d'associations symbiotiques avec la flore du sol, la fertilisation, etc. La diversité structurelle et
fonctionnelle de ces métabolites dans le royaume végétal est grande; on estime que des centaines de milliers d'enzymes sont mis en jeu
pour leur production, avec 15 à 25 % du génome codant pour ces enzymes, chaque espèce possède son lot unique de métabolites
secondaires. Nombre de ces derniers ont une importance médicale considérable pour les humains.
Quelle est la fonction d'une telle quantité de métabolites, dont la
production occupe une partie significative du métabolome ?
On a fait l'hypothèse que la majorité sert à des défenses immunitaires, et que leur diversité est la conséquence de la guerre permanente
entre les plantes et leurs parasites; il y a des indices de ce que cela doit être vrai dans beaucoup de cas, mais le coût reproductif pour
maintenir cet impressionnant inventaire semble élevé. Divers modèles explorant cet aspect de la question ont été suggérés, mais le
consensus sur l'importance de ce coût n'est pas atteint; on ne sait pas estimer l'avantage qu'aurait une plante ayant plus de métabolites
secondaires que ses voisines. La production de métabolites secondaires semble être apparue très tôt durant l'évolution; même les
bactéries possèdent la capacité de les fabriquer. Mais leur rôle est devenu plus important à partir des champignons, et surtout chez les
plantes, où ils semblent être diversifiés en utilisant différents mécanismes, comme la duplication de gènes et l'évolution de nouveaux
gènes; de plus, des études ont montré que la diversité de certains de ces métabolites a subi une sélection positive. Bien qu'on ne puisse
nier le rôle de ces grands changements génétiques, on connait plusieurs exemples où de nouveaux métabolites ont été formés par de
petites variations des réactions les produisant. Par exemple, on a suggéré que les hétérosides cyanogénétiques avaient évolué à plusieurs
reprises dans des lignées assez éloignées.
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On connait de nombreux exemples analogues d'évolution convergente; ainsi, on sait désormais que les enzymes synthétisant le limonène
(un terpène) sont plus semblables entre les angiospermes et les gymnospermes qu'avec ceux synthétisant d'autres terpènes chez les
mêmes plantes, ce qui suggère une évolution indépendante des chemins de la biosynthèse du limonène dans ces deux lignées. Comme ça,
les plantes développent des métabolites secondaires, une série après l‟autre avec des modifications seulement pour ses besoins
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1
Stratégies industrielles de sélection
des matières premières végétales
ou animales d'intérêt industriel
Chapitre
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Plante médicinale ?
La plupart des espèces végétales qui poussent dans le monde entier possèdent des vertus thérapeutiques, car elles
contiennent des principes actifs qui agissent directement sur l'organisme. On les utilise notamment en phytothérapie :
elles présentent en effet des avantages dont les médicaments sont souvent dépourvus. Une plante médicinale est définie
comme étant une plante dont au moins un organe est utilisé en médecine traditionnelle
Phytothérapie?
Désigne le traitement des maladies par les plantes sous forme galéniques ou des dérivés de plantes en excluant les
principes purs et isolés (molécules pures)
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Pharmacognosie?
Etude des drogues (médicaments) provenant de la matière première animale ou végétale; ces remèdes sont souvent
classés en végétaux ou organiques et minéraux
Pharmacologie?
Les chercheurs intéressés par les substances naturelles ont tenté de plus en plus de sélectionner les plantes en fonction
de leur activité biologique, celle de leurs extraits bruts d‟abord. II s‟agit particulièrement ici de leur activité
pharmacologique
L„ethnopharmacologue cherche à contrôler l‟efficacité réelle, sur tels ou tels symptômes pour valider les usages qui sont
connus
Ethnopharmacologie?
Cette science s‟intéresse aux usages médicinaux des plantes ou des animaux chez les groupes humains vivant très près de
la nature. Le but est de découvrir de nouvelles espèces ou de nouvelles substances biologiquement actives, mal connues
et peu employées jusqu‟à présent, pour en développer l‟utilisation
Elle s‟applique dans les pays tempérés ou dans les zones tropicales où la flore est bien plus riche et où la population vit
souvent en sociétés traditionnelles donc les connaissances sur les usages de la nature restent vivaces
Pour notre cas, Ces connaissances sont détenues par des vieux tradipraticiens, lesquels pour la plus part travaillent dans
une grande discrétion. Les vendeurs actuels de ces plantes n‟ont qu‟une connaissance très timide de leurs usages
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L’Algérie
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Étude ethnopharmacologique
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Extraction
Production Phytochimie
Médicament
Tests
Toxicologie
biologiques
Synthèse
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La bombe à disruption
Cette technique consiste à traiter l’échantillon avec de l’azote
à haute pression. La pression force l’azote à se solubiliser
Broyage mécanique
dans les liquides. Par la suite, la pression est libérée tout Les broyeurs mécaniques sont utilisés pour réduire la taille
d’un coup; l’azote en solution reprend son état gazeux, des particules de différents types de matériaux. Ils sont
forme des bulles à l’intérieur des cellules et les faits éclatés. utilisés dans le cas où le matériel est sous forme solide,
sèche ou congelée. Il existe deux type de broyeurs :
La Presse de French - L’homogénéisateur de type Dounce
un cylindre creux en métal un piston métallique doué Il ressemble à une éprouvette dans laquelle s’enfonce
de plusieurs o-rings d’un caoutchouc très solide. Il est Extraction un piston serré. Le renflement du piston et la zone
utilisé en expérimentation biologique pour de broyage du mortier sont souvent en verre fritté
interrompre la membrane plasmique des cellules en mécanique - L’homogénéisateur de type Potter-Elvehjem
les faisant passer à travers une valve étroite sous haute Il s’agit d’un pilon composé d’une tige d’acier et un
pression, ce qui déchire leur membrane. Plus que la pression est renflement de téflon ainsi que d’un mortier de verre épais
haute dans le cylindre, plus que la lyse est totale. Cette technique La congélation-décongélation
est fiable, efficace et respecte l’activité des enzymes présentes Des cycles de congélation (-20°C) et de décongélation (37°C)
dans les cellules biologiques. permettent de détruire les membranes plasmiques des
cellules surtout lorsqu’il s’agit d’une protéine ou d’une
enzyme bactérienne. Durant la congélation des cristaux de
glace se forment, ce qui provoque la désintégration de la
membrane cellulaire.
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Extraction
enzymatique
Lyse enzymatique
Pour lyser la paroi cellulaire qui protège la membrane
plasmique de plusieurs types de cellules (les levures, les
plantes et les bactéries), différentes enzymes comme le
lysozyme du blanc d’oeuf de poule ou la lyticase de S.
aureus peuvent être utilisées.
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Séparation
C‟est une technique qui nous permis l‟obtention de défirent phases (contient des particules purs) à partir d‟un à
partir d‟un mélange .On utilise divers procédés de séparation qui sont des techniques permettant de transformer un
mélange de substances en plusieurs composants distincts et ensuite analysables. Les buts de la séparation sont la
purification des impuretés, concentrer une solution ou le fractionnement d‟un mélange
Séparation classique Séparation avancée
-Distillation
Distillation sous pression atmosphérique
Distillation simple
Distillation fractionnée
Distillation sous pression réduite
-Cristallisation
Protocole de la recristallisation avec filtration à froid
Protocole de la recristallisation avec filtration à chaud
Cas d‟un mélange de solvant
-Filtration
Filtration normal
Filtration sous-vide
-Centrifugation
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Séparation
Séparation avancée
Électrophorétique Chromatographique
Une méthode de séparation de particules chargées électriquement La Chromatographie comme méthode physico-
chimique de séparation des mélanges complexes a
énergie électrique été découverte au début du XXe siècle par le
phoros (Grec) porter, avoir en soi botaniste Russe-Italien M. S. Tswett.
CP HPLC
En chimie, la purification est le fait de séparer, plus ou moins efficacement, la (les) substance(s)
voulue(s) du reste des molécules présentes. Dans l'idéal, on devrait pouvoir isoler n'importe quelle
molécule du reste du mélange.
chimie biologie
Purification des eaux Purification des protéines
Purification des produits naturels Purification des acides nucléiques
Purification des produits synthétisés Purification des enzymes
Purification industriels
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L‟identifica tion
L‟identification d‟une substance naturelle, produite par un organisme vivant n‟est que l‟une des toutes
premières étapes du développement d‟un nouveau médicament. Beaucoup de molécules à visée
thérapeutique développées par des sociétés pharmaceutiques ont en fait été découvertes dans des
laboratoires académiques. C‟est toujours un continuum de la recherche fondamentale vers la recherche
appliquée, souvent de la recherche publique vers la recherche privée, qui aboutit à la mise au
point d‟un médicament. Leur fabrication, directement à partir de substances naturelles, pose
fréquemment le problème de l‟approvisionnement en matière première. De nombreuses équipes du
monde entier se heurtent aux difficultés de synthèse de ces molécules naturelles complexes.
In Vitro In Vivo
de tissus ou cellules ou liquides biologiques de plantes ou d'animaux vivants
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Marquer Chimiotaxonomique
l‟effet de cette classe
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Biosynthèse
La biosynthèse est la formation de substances par un être vivant ou son symbiote, dans son milieu interne
ou dans les excrêtats que sont le mucus, les coquilles des œufs ou des mollusques, l‟écorce, etc.
Synthèse Hémisynthèse
C‟est la synthèse chimique d‟une molécule réalisée à partir de composés naturels possédant déjà
une partie de la molécule visée. Ce procédé a été utilisé pour modifier l‟insuline de porc : elle a été
humanisée, c‟est-à-dire que le seul acide aminé qui distingue le porc de l‟homme est remplacé par
hémisynthèse. L‟insuline de porc devient humaine
Synthèse totale
La synthèse totale est en principe la synthèse chimique complète de molécules organiques à partir de morceaux
plus simples et habituellement sans recourir à des processus biologiques. Dans la pratique, ces morceaux plus
simples sont commercialement disponibles en grandes quantités. Les molécules finales peuvent être des molécules
déjà présentes dans la nature (des biomolécules), des complexes moléculaires médicalement importants ou des
composés qui ont une importante théorique en chimie ou en biologie.
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Hémisynthèse
La (-)-galanthamine, un alcaloïde tertiaire isolé des Amaryllidaceae (perce-neige et jonquille), est un inhibiteur compétitif et
réversible de l‟AChE, agissant au niveau du système nerveux central. La galanthamine est le dernier médicament
(Réminyl®, Razadine®) anticholinestérasique commercialisé pour le traitement symptomatique de la maladie d‟Alzheimer.
Des analogues de la galanthamine pouvant interagir avec les sites catalytique et périphérique de l‟AChE ont été préparés
par hémisynthèse à partir de la galanthamine naturelle. Cette stratégie a été basée sur la structure cristallographique de
l‟AChE isolée de Torpedo californica
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Hémisynthèse
Certains de ces composés sont plus actifs que la galanthamine. La co-cristallisation de certains de ces bis-ligands a
confirmé leurs doubles interactions avec les sites catalytique et périphérique de l‟enzyme et ont permis de fournir des
informations sur le mécanisme d‟action de cette protéine.
Docking
Le docking est une méthode qui prédit l'orientation d'une molécule par rapport à une autre pour avoir le complexe le
plus stable.
Il est fréquemment utilisé sur l'étude de la cible moléculaire des médicaments et réduire les essais expérimentaux.
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Synthèse totale
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L‟utilisation des plantes en thérapeutique (Phytothérapie) est très ancienne et connaît actuellement un regain d‟intérêt
auprès du public soucieux de traitement “ naturels ”. On utilise soit la plante entière, soit les produits d‟extraction
qu‟elles fournissent
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végétale
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Hémisynthèse du morphine
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Synthèse totale
Rétrosynthèse
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Rétrosynthèse
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animale
L‟utilisation d‟organes ou de glandes fraîches en Thérapeutique (l‟opothérapie) est aussi ancienne que les plantes
Des organes, glandes ou tissus humains ou animaux : en régression mis à part le sang et ses éléments
Foie pour traiter les anémies Moelle osseuse fraîche pour les asthénies Testicule de taureau pour l‟insuffisance masculine
Des principes actifs obtenus après extraction : essentiellement des hormones et des enzymes
Captopril Tirofiban Cortisone Prialt
un médicament contre Une molécule qui fluidifie le La cortine, extraite des Le ziconotide, le principe actif
l'hypertension artérielle sang réduit le risque de glandes surrénales, a des du prialt, un puissant antalgique
commercialisé à grande formation de caillots et propriétés anti-inflammatoires (100 fois plus actif que la
échelle, dérive de permet d‟opérer en toute Elle a été substituée depuis morphine) isolé d‟un coquillage
l'étude d'une petite sérénité en limitant le 1939 par un produit de tropical. Ce médicament est
protéine du venin de risque de coagulation synthèse, la cortisone (36 utiliser pour le traitement des
jararaca excessive étapes chimiques) douleurs intenses, chroniques
chez les patients nécessitants une
analgésie intrarachidienne
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microbiologique
Il s‟agit essentiellement de :
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minérale
Ce sont souvent des produits minéraux naturels employés comme principes actifs ou excipients de
médicaments (Eau, Talc, Argiles, Bicarbonate de sodium, Sulfate de magnésium)
Traitement des hypokaliémies, en indiqué pour répondre aux besoins quotidiens en azote
particulier médicamenteuses (acides aminés), glucose, électrolytes et besoins liquidiens des
(salidiurétiques, corticoïdes, adultes et des enfants de plus de 2 ans, nécessitant une
laxatifs). nutrition parentérale (c'est-à-dire lorsque la nutrition orale ou
entérale est impossible, insuffisante ou contre-indiquée).
C’est particulièrement adapté aux patients avec tolérance au
glucose limitée
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biotechnologique
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Substance naturelle
Synthèse
Tests biologiques
Es ce que c‟est la bonne vois de recherche ou bien non ?
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Toxicologie
La toxicologie est l‟étude des substances toxiques et, plus précisément, l‟identification et l‟évaluation quantitative des
conséquences néfastes liées à l‟exposition à des agents physiques, chimiques ou de toute autre nature. Comme telle, elle
fait appel, tant pour ses connaissances que pour sa démarche de recherche ou ses méthodes, à la plupart des sciences
biologiques fondamentales, aux disciplines médicales, à l’épidémiologie et à divers domaines de la chimie et de la
physique
Elle s‟étend de la recherche fondamentale sur le mécanisme d‟action des agents toxiques à la mise au point et à
l‟interprétation de tests normalisés permettant de caractériser les propriétés toxiques de ces agents
Elle fournit à la médecine et à l‟épidémiologie des informations indispensables pour comprendre l’étiologie et établir le
lien entre les expositions, y compris professionnelles, et les pathologies observées
La toxicologie peut être scindée en spécialités :
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Production
Les opérations de production suivent des instructions et des procédures bien définies préétablies. Elles répondent aux
principes des Bonnes pratiques de fabrication en vue d‟obtenir des produits de la qualité requise et correspondant à leur
dossier d‟autorisation de mise sur le marché et à l‟autorisation de fabrication.
Les termes ci-après sont fréquemment employés dans l‟industrie pharmaceutique :
Agents biologiques
vaccins d‟origine bactérienne ou virale, antigènes, antitoxines et produits analogues, sérums, plasmas et autres dérivés
sanguins utilisés à des fins préventives ou curatives chez l‟humain et chez l‟animal
Agents diagnostiques
produits utilisés pour aider à dépister les maladies et les troubles chez l‟humain ou chez l‟animal. Il peut s‟agir de produits
chimiques inorganiques destinés à étudier le tractus digestif, de produits chimiques organiques permettant de visualiser
l‟appareil circulatoire ou le foie, ou encore de composés radioactifs pour étudier le fonctionnement d‟un système
organique
Excipients
constituants inertes incorporés à des substances médicamenteuses dans une présentation pharmaceutique. Les
excipients peuvent influer sur la vitesse d‟absorption, la dissolution, la libération, le métabolisme et la distribution chez
l‟humain ou chez l‟animal
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Production
Pharmacocinétique
étude du devenir des médicaments dans l‟organisme, c‟estàdire des processus métaboliques liés à l‟absorption, la
distribution, la biotransformation et l‟élimination d‟un médicament chez l‟humain et chez l‟animal
Pharmacodynamie
étude de l‟action exercée par les médicaments sur l‟organisme sain, en fonction de leur structure chimique et de leur
lieu d‟action, et analyse de leurs répercussions biochimiques et physiologiques chez l‟humain et chez l‟animal
Principes actifs
substances ayant un pouvoir thérapeutique
Produits chimiques de base
principes actifs utilisés pour fabriquer des produits sous forme pharmaceutique (galénique), des aliments pour animaux
ayant des propriétés thérapeutiques, ou encore des médicaments ne pouvant être délivrés que sur ordonnance
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