Faculté des sciences de la nature et de la vie

Département de biotechnologie
Signalisation et Activité Génique

Travail personnel :
Synthèse d’un article scientifique.

Réalisé par :
Mohammedi Asmaa. (groupe n°02)

Chargé de cours et de TD : Dr Staali. L

Lorsqu’une molécule signal extracellulaire se fixe à un GPCR, le récepteur subit
un changement de conformation qui lui permet d’activer une protéine trimérique
fixant le GTP (protéine G) qui couple le récepteur à des enzymes ou à des
canaux ioniques membranaire. Dans certains cas, la protéine G est physiquement
associée au récepteur avant qu’il ne soit activé, dans d’autres, elle ne se fixe
qu’après activation du récepteur. Il existe divers types de protéines G, chacune
spécifique d’un ensemble particulier de GPCR et d’un ensemble particulier de
protéines cibles de la membrane plasmique. Cependant, elles ont toutes une
structure et un mode de fonctionnement similaire.
Les protéines G hétérotrimériques, sont composées de trois sous-unités
protéiques : α, β et ϒ. A l’état non stimulé, la sous-unité α est fixée au GDP et la
protéine G est inactive. Quand un GPCR est activé, il agit comme un facteur
d’échange de nucléotides à guanine, et provoque la libération par la sous-unité α
de son GDP fixé, permettant au GTP de se fixer à sa place. La fixation du GTP
provoque alors un changement de conformation activateur de la sous-unité Gα,
qui libère la protéine G du récepteur et déclenche la dissociation de la sous unité
Gα (portant la GTP) de la paire Gβϒ. Ces deux sous-unités interagissent ensuite
avec différentes cibles, telles que des enzymes et des canaux ioniques dans la
membrane plasmique, qui relaient le signal vers l’avant.
La sous-unité α est une GTPase qui devient inactive après avoir hydrolysé son
GTP fixé en GDP. Le temps requis pour l’hydrolyse du GTP est habituellement
court parce que l’activité GTPase est très augmenté par la fixation de la sous-
unité α à une deuxième protéine qui peut être soit la protéine cible, soit un
régulateur spécifique de la signalisation par une protéine G (RGS regulator of G
protein). Les protéines RGS agissent comme des protéines activant les GTPases,
spécifique de la sous-unité α, et elles facilitent l’extinction des réponses
dépendant des protéines G.
La fixation d’une molécule signal extracellulaire à un GPCR modifie la
conformation du récepteur, ce qui lui permet de fixer la protéine G trimérique et
de modifier la conformation de celle-ci. La sous-unité α de la protéine G se
déplace vers l’extérieur pour ouvrir le site de fixation du nucléotide, favorisant
ainsi la dissociation de GDP. La fixation du GTP favorise alors la fermeture du
site de fixation de nucléotide, ce qui déclenche des changements de
conformation qui provoquent la dissociation de la sous-unité α du récepteur et
du complexe βϒ. La sous-unité α avec le GTP fixé et le complexe βϒ régulent
indépendamment les activités de molécules de signalisation. Le récepteur reste
actif tant que la molécule signal extracellulaire y est fixée, et il peut donc
catalyser l’activation de nombreuses molécules de protéine G.
La régulation des protéines G hétérotrimérique se fait en quatre principales
étapes. La première étape est initiée par l’activation d’un récepteur à sept
segments transmembranaires dont le changement de conformation conduit à une
interaction avec la protéine G. Cette première étape se termine par l’échange de
GDP en GTP sous la forme inactive de Gα (GαGDP) pour donner la forme
active de Gα (GαGTP) qui se dissocie du complexe hétérodimérique Gβϒ vont
directement interagir avec les effecteurs membranaires. Dans la troisième étape,
l’action de GαGTP sur ses effecteurs peut être interrompue par sa propre activité
GTPasique intrinsèque et/ou par celle des protéines RGS. Dans la quatrième et
dernière étape l’inactivation de GαGTP en GαGDP favorise sa réassociation
spontanée avec les complexe hétérodimères Gβϒ.
Les protéines cibles des sous-unités des protéines G sont soit des canaux
ioniques, soit des enzymes liées à la membrane. Les différents types de protéines
G visent des cibles différentes. Ces différentes protéines G sont elles-mêmes
activé par différentes classes de récepteurs membranaires. Ce qui explique que
la liaison d’un signal extracellulaire à un récepteur lié à une protéine G
provoque des effets sur un ensemble particulier de protéines cibles, et une
réponse appropriée au signal en question dans un type de cellule donnée. Les
battements de cœur, chez les animaux, sont contrôlés par deux fibres nerveuses :
les unes accélèrent le cœur, les autres le ralentissent. Les nerfs qui contrôlent le
ralentissement le font en libérant de l’acétylcholine, qui se lie à un récepteur lié
à une protéine G à la surface des cellules musculaire cardiaques. Quand
l’acétylcholine se lie à ce récepteur, une protéine G est activée et se dissocie en
sous-unité α et complexe βϒ, c’est le complexe βϒ qui est le composant actif de
signalisation : il se lie à la face intracellulaire d’un canal K+ dans la membrane
plasmique de la cellule musculaire cardiaque, forçant le canal à s’ouvrir, ce qui
permet aux ions K+ de sortir de la cellule. Les propriétés électriques de la
cellule musculaire cardiaque s’en trouvent altérées, et leur activité inhibée.
Quand a sous-unité α s’inactive en hydrolysant le GTP lié et en se réassociant du
complexe βϒ pour former à nouveau une protéine G inactive, le signal s’éteint et
le canal K+ se referme.
L’interaction d’une protéine G avec un canal ionique crée un changement
immédiat d’état et de comportement de la cellule. L’interaction avec des cibles
enzymatiques a des conséquences plus complexes, conduisant à la production
d’autres molécules de signalisation intracellulaires. Les enzymes qui
représentent les cibles les plus courantes pour une protéine G sont l’adényl
cyclase, enzyme responsable de la production de la petite molécule de
signalisation intracellulaire AMP cyclique, et la phospholipase C, enzyme
responsable de la production des petites molécules de signalisation
intracellulaire inositol phosphate et diacylglycérol. Ces deux enzymes sont
activées par différents types de protéine G, et les cellules sont donc capables
d’associer la production de ces petites molécules de signalisation intracellulaire
à des signaux extracellulaires différentes. Comme nous l’avons déjà vu, cette
association peut être activatrice ou inhibitrice. Les petites molécules de
signalisation intracellulaire qui sont produites sont souvent appelées second
messager (le premier messager étant le signal extracellulaire), elles sont
produites en grandes quantités quand une enzyme de la membrane (comme
l’adényl cyclase ou la phospholipase C) est activée, et elles s’éloignent
rapidement de leur source par diffusion, dispersant le signal à travers les
cellules.
La fixation de ligands tels qu’hormones et facteurs de croissance protéiques
stimule des récepteurs à activité tyrosine-kinase (RTK) en induisant leur
dimérisation et leur autophosphorylation subséquente sur des résidus Tyr
spécifique dans la boucle d’activation de leur domaine tyrosine-kinase. Ceci est
d’habitude suivi de l’autophosphorylation de résidus Tyr dans d’autres domaines
cytoplasmiques. L’immortalité des cellules cancéreuses et leur prolifération
incontrôlée leur confère la capacité de former des tumeurs invasives et
métastatiques.