Pathologies liées à des anomalies de la signalisation

Signalisation physiologique
Introduction
humain = organisme pluricellulaire
Certaines pathologies anomalies communication entre cellules ou tissus.
⇒ niveau - réception du message (les récepteurs),
- interprétation ( aval récepteur = effecteurs)
- sein message qui couple ligand.

Types de communication cellulaire

- par facteur sécrété (paracrine, endocrine et synaptique)

- par contact direct
- par contact direct entre 2 cytoplasmes.
tous types : cellule émettrice et cellule réceptrice
- aussi autocrine et intracrine (auto : message sort pour aller sur mb vs intra : tout dans cytoplasme)

Architecture des communications cellulaires

- activité directe : sécrète message ⇒ reçu directement par cellule ⇒ réponse.
rétro-inhibitions et rétro-activations
- cascades endocrines : stimulus /= activité directe (hypothalamus TSH)
Aussi cascade endocrine de rétro-inhibition et de rétro-activation.

Liaison ligand-récepteur
- non covalente, réversible.
fonction couple ligand-récepteur considéré
selon quantité d’hormones libres et quantité d’hormones liées à son récepteur
(regarder diapo avec Kd et graphe)
- même récepteur peut recevoir plusieurs types ligands, et un même ligand peut se lier plusieurs types récepteurs ⇒
compétition entre ligands même récepteur⇒ réponse cellulaire différente.
- même récepteur peut recevoir plusieurs chimiokines.
- cellule peut varier sa capacité à recevoir des messages en variant quantité récepteurs.

Récepteurs couplés aux protéines G

- ligand reçu ⇒ RCPG change conformation ⇒ activation protéine G ⇒ perd son GDP pour GTP.
+ dissociation: dimère β γ et monomère α (toujours liée à son GTP ⇒ active protéine effectrice ⇒réponse cellulaire)
Fin quand α hydrolyse GTP en GDP.
- plusieurs protéine G :
● Gs ⇒ activation PKA : α ⇒ adénylate cyclase ⇒ ATP en AMPc⇒ activer PKA ⇒ phosphoryle autres
protéines⇒ réponse cellulaire.
● Gq : α active la phospholipase C ⇒ cliver PIP2 en DAG + IP3 (se fixe à récepteur sur RE (canal calcique) ⇒
sortie du calcium endoplasmique ⇒ réponse.
● Gi inhibe voie adénylate cyclase.

Récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK)

- peut agir sous forme monomère ou dimère (soit homo-dimères soit récepteur qui dimérise avec co-
récepteur).
- ligand est fixé : si dimérisation ⇒ dimérisation puis phosphorylation
 groupements phosphates reconnus par protéines cytoplasmiques ⇒ réponse cellulaire.
- phosphorylation/déphosphorylation = mode important contrôle activité des protéines.
besoin groupe hydroxyde sur acide aminé a/n résidu (sérine,thréonine et tyrosine)

Récepteurs à activité nucléaire

- Ex: hormone peut traverser membrane plasmique ⇒ récepteur⇒ dissociation du récepteur avec inhibiteur ⇒ exposition
du NLS ⇒ couple hormone-récepteur importé dans noyau ⇒ activation, soit inhibition de la transcription.

Anomalies de la signalisation

Récepteurs membranaires
Récepteurs couplés aux protéines G

- altération récepteur: peut être autoactivé constitutivement : toujours activité même si pas ligand ou le
rendre insensible au ligand habituel ou anormalement sensible à ligand inhabituel.
- altérations protéine G: autoactivée constitutivement
- altérations effecteurs qui peuvent eux aussi être autoactivés constitutivement.

- Ex: récepteur vasopressine: AVP (antidiurétique) sur récepteur(7 domaines transmembranaires) ⇒ mise à membrane
luminale de l’aquaporine II (TC rein) : lorsque l’AVP ⇒ Gs activée ⇒ α active adénylate cyclase ⇒ ATP en AMPc ⇒
PKA⇒ exocytose ⇒ fusion vésicules de recyclages où aquaporine enchâssée ⇒ exocytose ⇒ mise à membrane
aquaporine II ⇒ eau prélevée de urine et réabsorbée
module perméabilité membrane luminale à eau ⇒ concentration des urines.
gène code récepteur peut avoir anomalie
● mutations peut causer résistance du tube collecteur à vasopressine⇒ incapacité rein à concentrer urines cas
diabète insipide ou néphrogénique: mutation perte de fonction dans gène code récepteur V2 de la
vasopressine ⇒ diabète insipide néphrogénique congénital lié à l’X.
● mutations perte de fonction dans gène codant pour Aquaporine II ⇒ diabète insipide néphrogénique
autosomique (codée sur chromosome 12)
dominante ou récessive fonction mutation.

- récepteur TSH
produite par hypophyse ⇒ stimule prod T4 via PKC.
reçue a/n récepteur couplé à Gs ⇒ active adénylate cyclase⇒ AMPc ⇒ active PKA
récepteur couplé Gq ⇒ active phospholipase C ⇒ clive PIP2 en DAG (==> PKC) + IP3 ( sortie calcium du RE)
● mutations somatiques avec gain fonction récepteur ⇒ nodules thyroïdiens.
germinales avec gain fonction⇒ hyperthyroïdie
germinale avec perte de fonction ⇒ hypothyroïdie.
Ex : activation constitutive récepteur, même si pas TSH : : transduction signal alors que pas reçu signal
(graphique)

- Gs peut être mutée

● anomalie somatique ⇒ stimulation (comme bcp GH-RH par hypothalamus ⇒ tumeurs épiphysaires ⇒
acromégalie
● anomalies germinales (fonction du stade embryonnaire mutation) anomalies +- diffuses avec
tumeurs +- nombreuses
hypersécrétion hormones ⇒ résistance certaines hormones
● anomalie mosaïque = Syndrome de McCune- Albright
Germinale = dystrophie d’Albright.
- Ex: hyperthyroïdie femme enceinte car mutation récepteur TSH ⇒ réception ligand inhabituel : l’hCG.

Récepteurs à activité tyrosine kinase

 - fixation ligand GDNF à récepteur RET et co- récepteur GFRα1 ⇒ dimérisation récepteur + autophosphorylation
récepteur ⇒ phosphorylation multiples cibles ⇒ la réponse cellulaire.
- mutations ponctuelles avec gain fonction RET ⇒ réponse même sans GDNF⇒ néoplasique endocrinien multiple de type
2 (NEM2) : tumeurs dans 3 glandes : médullosurrénale : phéochromocytome, parathyroïde : hyperparathyroïdie,
thyroïde : cancer médullaire de la thyroïde (CMT) + parfois maladie digestive de Hirschprung

Récepteur à activité nucléaire

Action des récepteurs à activité nucléaire
- gènes peu transcrits ou pas transcrits si pas translocation récepteur à activité nucléaire ou dans noyau pour
activer transcription.
- gène exprimé à niveau bas MAIS si récepteur glucocorticoïdes fixe hormone glucocorticoïde ⇒ de cytoplasme au
noyau ⇒ se lier à régulateur cis ⇒ augmenter transcription
- peut moduler sensibilité au ligand, affinité pour co-facteurs ou alors moduler affinité pour ADN, pour la
séquence modulatrice en cis.

Mutation des récepteurs à activité nucléaire

- Ex 1: mutation qui diminue sensibilité au ligand (que dans hypophyse) ⇒ augmentation sécrétion hormone par rétro-
contrôle positif
panachage d’hyperstimulation cellules avec récepteurs normaux et récepteurs mutés hypo-stimulées
Selon tissus : hyperstimulation ou hypostimulation.
- Ex 2 : mutation récepteurs androgènes (récepteur activité nucléaire)
si diminuent sensibilité récepteur ⇒ syndrome insensibilité complète aux androgènes (SICA).
1/20 000 à 1/60 000 naissances.
● caryotype normal masculin, gonades mâles , phénotype féminin pour insensibilité complète.
autres mutations peut ⇒ partielle
● déficit de virilisation des embryons, enfants, adultes avec caryotype masculin (46 XY) : androgènes sécrétés
par testicules mais pas reçus ⇒ phénotype féminin.

Ligands
Anomalies liées aux ligands
- Quantitatives : anomalies concentration ligand
- Qualitatives : anomalies structure ligand
- causes : hypersécrétion ou hyposécrétion ligand ou mutation ⇒ structure anormale ligand ou ligand inhabituel
endogène ou exogène.

Leptine
- sécrétée par TA et reçue par hypothalamus a/n noyau arqué ⇒ signalisation noyau para-ventriculaire ⇒ régulation
prise alimentaire
- Ex fille obésité modérée avec parents non obèses: mutation position 72 sur protéine ⇒ remplacement Leucine par
Sérine ⇒ leptine mutée
TA sécrète pas leptine mutée (prod mais pas sévrète) ⇒ pb régulation de la prise alimentaire.
- existe mutations inactivatrices leptine ⇒ non-signalisation par noyau arqué ⇒ moindre signalisation noyau arqué vers
noyau para-ventriculaire ⇒ perception déficit énergétique ⇒ mauvaise régulation faim et dépenses énergétiques.
phénotype similaire si mutation inactivatrice récepteur leptine.
- déficience congénitale leptine = très rare
taux indétectable leptine dans sérum car mutation non-sens homozygote causant décalage cadre lecture gène leptine ⇒
production protéine de la leptine tronquée non sécrétée
- plusieurs autres types mutations peuvent empêcher sécrétion.

Anomalies FasL
 - se lient à récepteur Fas (surface lymphocytes) ⇒ signalisation, transduction signal avec cascades activation caspases ⇒
apoptose lymphocyte.
⇒ limiter prolifération lymphocytes (physiologiques)
- mutations inactivatrices FasL ou Fas ⇒ développement syndrome lymphoprolifératrif.
pas du tout le récepteur Fas ou pas fonctionnel ⇒ pas cascade d’activation caspases ⇒ pas apoptose ⇒ défaut de
prolifération

Anomalies dues à des anticorps ciblant les récepteurs à la TSH

- A/n récepteur TSH: peut maladies auto-immunes ⇒ production auto-anticorps stimulants
fixent récepteur ⇒ stimule ⇒ signalisation alors que pas reçu TSH
⇒ hyperstimulation thyroïde (hyperthyroïdie) : maladie de basedow (petits souvenirs sympas)
- peut aussi avoir clones lymphocytaires ⇒ prod auto-anticorps qui bloquent récepteur ⇒ empêche récepteur recevoir
TSH ⇒ empêcher signalisation ⇒ hypothyroïdie.
- fonction taux anticorps activateurs/inhibiteurs, fonction clone qui s’exprime le +, ⇒ alternance entre hyperthyroïdie et
hypothyroïdie.

Anomalies dues à des anticorps ciblant les récepteurs à l’Ach

- PA a/n du bouton synaptique motoneurone ⇒ exocytose acétylcholine ⇒ reçue par récepteur sur sarcomère ⇒ ouvre
canal ⇒ dépolarisation et formation PA musculaire ⇒ véhiculé jusqu’au tubule transverse ⇒ libération du Ca qui ++

sort du RS ⇒ contraction du sarcomère.

- peut production auto-anticorps ⇒ bloque récepteur acétylcholine ⇒ pas fixation acétylcholine
+ peut avoir auto-anticorps ⇒ dégradation récepteur
Quand se lie récepteur ⇒ endocytose et dégradation dans protéasome
+ peut activation complément ⇒ dégradation récepteur acétylcholine.
Cas dans myasthénie auto-immune : faiblesse musculaire intensité variable et réversible par repos.

Conclusion
Il est important de connaître et de comprendre les anomalies de la signalisation pour identifier spécifiquement les
maladies et donc mieux envisager les thérapeutiques.