Maîtrise d’Immunologie

Cytokines

Pr Pierre Miossec
Unité d’Immunologie Clinique
Pavillon F
Hôpital Edouard Herriot
69437 Lyon Cedex 03
E-mail: miossec@univ-lyon1.fr
Cytokines: une famille très prolifique

Molécules de communication entre cellules de différents systèmes

Formes solubles et membranaires

Interactions spécifiques avec des récepteurs membranaires et solubles

Facteurs non-spécifiques

Classification:
Interleukines: 1 à 35
TNF/ lymphotoxines
Interférons
Facteurs de croissance hématopoïétiques
Chémokines
Les interleukines

• IL-1, IL-8, IL-6, IL-23, IL-17: Inflammation,

destruction de la matrice
• IL-4, IL-10, IL-13: Anti-inflammation, fibrose
• IL-4, IL-13: Allergie, production d’IgE
• IL-5: Allergie, activation des éosinophiles
• IL-10: Production d’IgG et d’autoanticorps
Les facteurs de croissance

• TGFβ: Inflammation, fibrose

• FGF: Inflammation, fibrose
• G-CSF, GM-CSF: Chimiothérapies, greffes de
cellules souches
• EPO: Anémie
Les membres de la famille du TNFα

• TNFα : Inflammation, destruction de la matrice

• TNFα, LTα, LTβ: Αpoptose, fonctionnement des
organes lymphoïdes
• Ligand de Fas : Αpoptose, prolifération
• Ligand de RANK : Activation des ostéoclastes,
dégradation osseuse
• Ligand du CD40 : Mémoire immunologique,
production d’IgG, IgA, IgE
 IL4 / IL13 ALLERGÈNE

IgM
Activation de la
CTLA-4 transcription
CD80 / CD86 du gène
CD28

CD4

CELLULE T
Récepteur T CMH
c Classe I I
Activation de la
commutation IgE
isotypique
CD40 CELLULE B
Ligand CD40

CELLULE T
CYTOKINES
CELLULES STROMALES

PLASMOCYTE
Interactions between RANK and RANKL

IL-17 IL-1
Osteoblasts TNF-α
Monocytes
IL-6
RANKL
T lymphocytes

OPG

RANKL RANK

IL-1
TNF-α
RANK Osteoclasts
OPG
IL-6
Les Interférons

• α, fibroblastes: anti-viral, hépatites virales

• β, leucocytes: anti-inflammatoire, sclérose en
plaques
• γ, lymphocytes Th1, cellules NK: inflammation,
immunité cellulaire
Les chémokines

• Nomenclature: positions des cystéines CC, CXC, CXXC

• MIP3α=CCL-20: migration des cellules dendritiques immatures
• MIP3β=CCL-19: migration des cellules dendritiques matures
• SDF-1=CXCL-12: Ligand du récepteur CXCR4, corécepteur de HIV sur
les lymphocytes T
• MIP-1α=CCL-3: Ligand du récepteur CCR5, corécepteur de HIV sur les
monocytes
Cytokines et récepteurs
Immunité innée et cytokines

LPS

TLR-4

NF-KB

TNFα
IL-1
Modulation of TNFα action
anti-TNF antibody Remicade
Humira
LT α / TNFα
soluble R p55

R TNF α
p55
R TNFα
soluble R p75 p75
Target
Enbrel

Biological effects
 Modulation de l’action de l’IL-1

Type I IL-1
IL-1R
Type II
soluble
IL-1R
soluble
Protéine
AcP
Type I Accessoire
IL-1R
IL-1
Anakinra
IL-1RA
Type II
IL-1R
Type II Kineret
IL-1R
soluble
Activation gènique
Modulation de l’action de l’IL-6 au niveau de ses récepteurs
A. Signalisation classique B. Trans-signalisation
Hépatocytes Synoviocytes
Inhibition Inhibition
Elimination Elimination

IL-6 sIL-6R

gp130 gp130

IL-6R
Adams 17
Signalisation Signalisation
Neutrophiles C mésenchymateuses
Cytokines et manifestations systémiques

TNF + IL-1 + IL-17

IL-6 PGE chimiokines

FIEVRE
CERVEAU
ASTHENIE

SYNDROME INFLAMATOIRE
FOIE
VS, CRP

HYPERLEUCOCYTOSE
MOELLE OSSEUSE
HYPERPLAQUETTOSE

AMYOTROPHIE
MUSCLES
RAIDEUR
Cytokines et manifestations locales
TNF + IL-1 + IL-17

IL-6 PGE2 chimiokines

NEAOVASCULARISATION
VAISSEAUX
MOLECULES D'ADHESION

SYNOVITE
MIGRATION
INTERACTIONS CELLULAIRES

SYNOVIALE PROLIFERATION CELLULAIRE

ENZYMES, CYTOKINES

OS / CARTILAGE DEGRADATION
DE LA MATRICE
Conséquences de la sécrétion de cytokines

 Situation normale, activation aigue transitoire :

 Réponse inflammatoire protectrice
 Lutte anti-infectieuse
 Effet anti-inflammatoire des protéines de
l’inflammation
 Induction d’inhibiteurs (IL-1RA, sR TNF, IL-1, IL-6)
Cinétique de la réaction inflammatoire normale

+ Pro-inflammatoire
Activateurs
Réaction inflammatoire

Anti-inflammatoire
- Inhibiteurs
Conséquences de la sécrétion de cytokines

 Situation normale, activation aigue transitoire :

 Réponse inflammatoire protectrice
 Lutte anti-infectieuse
 Effet anti-inflammatoire des protéines de
l’inflammation
 Induction d’inhibiteurs (sR TNF, IL-1, IL-6)

 Situation anormale, chronique, prolongée :

 Conséquences de l’inflammation chronique
 Catabolisme osseux avec défaut de réparation
 Risque infectieux accru
 Anémie inflammatoire
 Lien entre mortalité cardio-vasculaire, CRP, IL-6
Cinétique de la réaction inflammatoire
chronique
+ Pro-inflammatoire majoritaire
Réaction inflammatoire

- Anti-inflammatoire insuffisante
Equilibre des cytokines et immunité

TH 1 TH 2

IL 2 IFN γ IL 4 IL 13 IL 5 IL 10

INHIBITION

Immunité cellulaire Immunité humorale (IgE, IgG)

Activation de cytotoxicité Activation des éosinophiles
Activation des monocytes Déactivation des monocytes

Induction des cytokines Induction des cytokines

proinflammatoires anti-inflammatoires
 Th17 a new Th subset

T-bet IFN-γ
NK cells,
macrophages Th1
IL-12
IL-12 IL-18 IL-12R
IL-18 IFN-γ

IL-17A, IL-17F
RORgammat

Neutrophils Th17
TGF-β + IL-6 + IL-23
IL-1 IL-23R
Naive
CD4+ IL-4
IL-4 GATA-3 IL-4
T cells

Eosinophils, Th2
IL-4 basophils
IL-4R
IL-23 and IL-12 as family members
Interactions cellulaires et maladies inflammatoires
avec destruction

Cellules pathogènes
IL-23
IFN-γ T cells IL-17
IL-18
IL-12 IL-15
IL-1 TNF-α
Monocytes Cellules
mésenchymateuses

Destruction Cytokines IL-6

Enzymes
 Interactions cellulaires et maladies inflammatoires

Cellules pathogènes
Lymphocytes T IL-17
IL-18
IFN-γ
IL-12 IL-1 TNF-α
Monocytes Cellules
Lymphocytes B mésenchymateuses
Cellules dendritiques

TGFβ
IL-6 Destruction Cytokines IL-6
IL-23 Enzymes
Interactions cellulaires et régulation
Lymphocytes Th1 pathogènes

IL-23 IFN-γ IL-17

IL-18 Destruction
IL-12 IL-1 TNF-α
Monocytes C mésenchymateuses
IL-1-Ra Récepteurs
IL-10 solubles Réparation

IL-4 TGF-β
Lymphocytes Th2 protecteurs
Effects of IL-17 on joint targets

IL-6, IL-8, LIF,

MIP3α, GRO,
fibroblast GM-CSF
Inflammation
IL-1, TNF,
IL-6
IL-17
MMP’s
macrophage
memory T cell
Cartilage damage
NO

chondrocyte

RANKL osteoclastogenesis Bone

osteoblast erosion
Cytokines T et maladies
TH 1/17 TH 2

IL 2 IFNγ IL 17 IL 4 IL 13 IL 5 IL 10

INHIBITION

Arthrite de Lyme Maladies allergiques

Tuberculose Asthme
Lèpre Sclérodermie

Polyarthrite rhumatoïde Lupus

Sclérose en plaques Infection VIH
Crohn Grossesse
Psoriasis
Endocrinopathies auto-immunes
Effets d’interactions entre cytokines
0

Cytokine 1

Cytokine 2

Cytokine 1 + cytokine 2 Effet additif

Cytokine 1 + cytokine 2 Effet synergique
Cytokine 3

Cytokine 2 + cytokine 3 Effet inhibiteur

0 5 10 15 20 25

Effet biologique
T cell contribution to immune response

Cell-mediated immunity
Pathogen DTH
IL-12 Th1 RA
IL-18 Multiple sclerosis
T-bet
IFNγ
DC
Naive T cell Humoral immunity
allergic reactions
Mast cell Th2
IL-4
NKT cell IL-4
GATA-3
γδ T cell Parasite IL-5
IL-13
IL-18 signaling and its regulation

IL-18 IL-18BP
IL-1
IL-1R IL-18R

IL-1R AcP
IL-18Rα IL-18Rβ
(IL-1Rrp) (AcPL)

cell membrane

MyD88

IRAK
TRAF6
IkB

NF-κB JNK

nuclear membrane
Up-regulation of IL-18 receptor α and β chain expression
by IL-12

Healthy PBMC RA synovium

β-actin
α
IL-18Rα

β
IL-18Rβ
IFNγγ

IL-17
Cont. IL-12 IL-18 IL-12 Cont. IL-12 IL-18 IL-12
+IL-18 +IL-18
Synergistic effect of IL-1, TNF and IL-17 on
MIP3-alpha/CCL20 production by RA synoviocytes
medium

*
CCL-20 attracts immature DC and Th17 cells
IL-1
*
Top gene induced by Il-17 in synoviocytes
α
TNF-α

IL-17

IL-1 + IL-17

#
α
IL-1 + TNF-α

#
α
IL-17 + TNF-α

α
IL-1 + IL-17 + TNF-α #

0 5 10 15 20 25
α
MIP-3α (ng/ml)
 Effects of pro-inflammatory cytokines on c-fos mRNA
transcription in osteoblast-like cells

IL-1 10 pg/ml 50 pg/ml TNF 10 pg/ml 100 pg/ml IL-17 50 ng/ml 100 ng/ml

IL-1 10 pg/ml IL-17 50 ng/ml IL-1 10 pg/ml

TNF 10 pg/ml TNF 10 pg/ml IL-17 (50 ng/ml

IL-1 10 pg/ml + TNF 10 pg/ml + IL-17 50 ng/ml

Interactions between pro- and anti-inflammatory cytokines