J Cell 2010 01 022

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Bord d'attaque
Revoir
Récepteurs de reconnaissance de
formes et inflammation
Osamu Takeuchi1,2 et Shizuo Akira1,2, *
1Laboratoire de défense de l'hôte, WPI Immunology Frontier Research
Center 2Research Institute for Microbial Diseases Osaka University, 31
Yamadaoka, Suita, Osaka 5650871, Japon *Correspondance :
sakira@biken .osakau.ac.jp DOI 10.1016/j.cell.2010.01.022
L'infection des cellules par des microorganismes active la réponse inflammatoire. La détection initiale de l'infection est
médiée par les récepteurs de reconnaissance de formes innés (PRR), qui comprennent les récepteurs de type Toll, les
récepteurs de type RIGI, les récepteurs de type NOD et les récepteurs de lectine de type C. Les cascades de
signalisation intracellulaire déclenchées par ces PRR conduisent à l'expression transcriptionnelle de médiateurs
inflammatoires qui coordonnent l'élimination des pathogènes et des cellules infectées. Cependant, l'activation aberrante
de ce système entraîne une immunodéficience, un choc septique ou l'induction d'une autoimmunité. Dans cette revue,
nous discutons du rôle des PRR, de leurs voies de signalisation et de la manière dont ils contrôlent les réponses inflammatoires.
Introduction Ces PRR sont exprimés non seulement dans les macrophages et les DC
L'inflammation est une réponse protectrice du corps pour assurer l'élimination mais aussi dans diverses cellules immunitaires non professionnelles. À
des stimuli nuisibles, ainsi qu'un processus de guérison pour réparer les l'exception de certains NLR, la détection des PAMP ou des DAMP par les
tissus endommagés (Medzhitov, 2008). L'inflammation est causée par PRR régule à la hausse la transcription des gènes impliqués dans les
divers facteurs tels qu'une infection microbienne, une lésion tissulaire et un réponses inflammatoires. Ces gènes codent pour des cytokines pro
infarctus du myocarde. Classiquement, l'inflammation se caractérise par inflammatoires, des interférons de type I (IFN), des chimiokines et des
cinq symptômes : rougeur, gonflement, chaleur, douleur et perte de fonction protéines antimicrobiennes, des protéines impliquées dans la modulation
tissulaire. Ces symptômes macroscopiques reflètent une perméabilité de la signalisation PRR et de nombreuses protéines non caractérisées. Les
accrue de l'endothélium vasculaire permettant la fuite des composants modèles d'expression des gènes inductibles diffèrent parmi les PRR activés.
sériques et l'extravasation des cellules immunitaires. La réponse La réponse inflammatoire est orchestrée par des cytokines pro
inflammatoire est alors rapidement interrompue et les tissus endommagés inflammatoires telles que le facteur de nécrose tumorale (TNF), l'interleukine
sont réparés. Cependant, la surproduction de cytokines (une tempête de (IL)1 et l'IL6. Ces cytokines sont des protéines pléiotropes qui régulent la
cytokines) par les cellules immunitaires pour submerger les agents mort cellulaire des tissus inflammatoires, modifient la perméabilité
pathogènes peut être fatale. Une tempête de cytokines peut également être endothéliale vasculaire, recrutent des cellules sanguines dans les tissus
causée par des maladies non infectieuses telles que la maladie du greffon enflammés et induisent la production de protéines de phase aiguë. Bien que
contre l'hôte (GVHD). Les réponses inflammatoires sont également le TNF et l'IL6 soient principalement régulés aux niveaux transcriptionnel et
essentielles pour la pathogenèse des maladies autoimmunes. traductionnel, la production d'IL1b est régulée par un mécanisme en deux
Le système immunitaire inné est le principal contributeur à l'inflammation étapes. La première étape est l'expression d'un zymogène IL1b, proIL1b,
aiguë induite par une infection microbienne ou une lésion tissulaire (Akira qui est régulé par la synthèse de son ARNm de manière dépendante du
et al., 2006 ; Beutler et al., 2006). De plus, l'immunité innée est également signal TLR. Cependant, la maturation de l'IL1b nécessite le clivage de la
importante pour l'activation de l'immunité acquise. Bien que les cellules proIL1b par une protéase, cas pase1, qui est activée indépendamment
immunitaires innées, y compris les macrophages et les cellules dendritiques de la signalisation TLR. Le complexe qui active la caspase1, appelé
(CD), jouent un rôle important, les cellules non professionnelles telles que inflammasome, est composé de NLR, d'ASC et de caspase1 (voir la revue
les cellules épithéliales, les cellules endothéliales et les fibroblastes de K. Schroder et J. Tschopp à la page 821 de ce numéro). Les IFN de type
contribuent également à l'immunité innée. Les récepteurs de reconnaissance I, y compris les formes multiples d'IFNa et les formes uniques d'IFNb, IFN
de formes codés par la lignée germinale (PRR) sont responsables de la u, etc., sont également impliqués dans la modulation de l'inflammation
détection de la présence de microorganismes. Pour ce faire, ils (Honda et al., 2006). Les IFN de type I jouent un rôle central dans les
reconnaissent les structures conservées parmi les espèces microbiennes, réponses antivirales en induisant la mort cellulaire apoptotique dans les
appelées modèles moléculaires associés aux agents pathogènes (PAMP). cellules infectées par le virus, en rendant les cellules résistantes à l'infection
Des preuves récentes indiquent que les PRR sont également responsables virale, en activant l'immunité acquise et en stimulant le renouvellement et la
de la reconnaissance des molécules endogènes libérées par les cellules prolifération des cellules souches hématopoïétiques. Les IFN de type I
endommagées, appelées modèles moléculaires associés aux dommages sécrétés alertent les cellules environnantes via les récepteurs IFN de type I
(DAMP). Actuellement, quatre classes différentes de familles de PRR ont été identifiées.
Ces familles
en déclenchant une cascade de signalisation qui conduit à la phosphorylation
comprennent des protéines transmembranaires telles que les récepteurs de et à la translocation nucléaire du facteur génique 3 stimulé par l'IFN (ISGF3),
type Toll (TLR) et les récepteurs de lectine de type C (CLR), ainsi que des un complexe composé de transducteurs de signal et d'activateurs de
protéines cytoplasmiques telles que les récepteurs de type I (RLR) du gène transcription 1 ( STAT1), STAT2 et facteur de régulation IFN (IRF) 9. ISGF3
inductible par l'acide rétinoïque (RIG) et NOD like receptors (NLR).
Cellule 140, 805–820, 19 mars 2010 ª2010 Elsevier Inc. 805
Tableau 1. PRR et leurs ligands
PRR Localisation Ligand Origine du ligand
TLR
TLR1 Membrane plasma Lipoprotéine triacyle Bactéries
TLR2 Membrane plasma Lipoprotéine Bactéries, virus, parasites, auto

TLR3 Endolysosome ARNdb Virus
TLR4 Membrane plasma SLP Bactéries, virus, soi

TLR5 Membrane plasma Flagelline Bactéries
TLR6 Membrane plasma Lipoprotéine diacyle Bactéries, virus
TLR7 (TLR8 humain) Endolysosome ssARN Virus, bactéries, soi

TLR9 Endolysosome CpGADN Virus, bactéries, protozoaires, soi
TLR10 Endolysosome Inconnue Inconnue
TLR11 Membrane plasma Molécule de type profiline Protozoaires
RLR
RIGI Cytoplasme ARNdb court, 50 ARNdb triphosphate Virus à ARN, virus à ADN

MDA5 Cytoplasme ARNdb long Virus à ARN (Picornaviridae)
LGP2 Cytoplasme Inconnue virus à ARN
NLR
NOD1 Cytoplasme iEDAP Bactéries
NOD2 Cytoplasme MDP Bactéries
CLR
Dectine1 Membrane plasma bglucane Champignons
Dectine2 Membrane plasma bglucane Champignons
MINCLER Membrane plasma SAP130 Soi, champignons
induit l'expression de gènes antiviraux inductibles par l'IFN tels que structures et que leurs ligands apparentés interagissent avec des poches
la protéine kinase R (PKR) et la 20 50 oligoadenylate synthase internes formées par les hétérodimères TLR1/TLR2 ou TLR6/TLR2 (Jin et al.,
(OAS) entre autres. La PKR supprime la prolifération des cellules 2007). La stimulation avec des ligands de TLR2, tels que les lipoprotéines
infectées par le virus et la 20 50 OAS active la RNase L, qui clive triacyles et diacyles, induit la production de diverses cytokines proïnes
les nucléotides viraux afin d'inhiber la réplication du virus. inflammatoires (mais pas les IFN de type I) dans les macrophages et les DC.
Dans cette revue, nous discutons de la façon dont les PRR distincts (avec Cependant, un autre rapport a montré que TLR2 dans les monocytes
un accent particulier sur les TLR et les RLR) détectent la présence d'agents inflammatoires induisait des IFN de type I en réponse à une infection virale,
pathogènes et d'insultes cellulaires et les mécanismes par lesquels ces signaux suggérant que les réponses cellulaires aux ligands de TLR2 diffèrent selon les
PRR provoquent une inflammation. types de cellules impliquées (Barbalat et al., 2009). TLR10 est lié à TLR1 et
TLR6 sur la base de la similarité des séquences.
Les TLR et leurs ligands La Le TLR10 semble être fonctionnel chez l'homme, bien que le TLR10 de la souris
famille des TLR est l'une des familles de PRR les mieux caractérisées et est soit perturbé par l'insertion d'un rétrovirus endogène.
responsable de la détection des agents pathogènes envahissants à l'extérieur Le ligand du TLR10 n'a pas été identifié.
de la cellule et dans les endosomes et lysosomes intracellulaires (Akira et al., TLR4 reconnaît le lipopolysaccharide (LPS) avec le facteur de différenciation
2006). Les TLR sont caractérisés par des répétitions Nterminales riches en myéloïde 2 (MD2) à la surface des cellules. Le LPS est un composant dérivé de
leucine (LRR) et une région transmembranaire suivie d'un domaine d'homologie la membrane externe des bactéries Gram négatives et est connu pour être une
cytoplasmique Toll/IL1R (TIR). Dix TLR ont été identifiés chez l'homme et 12 cause de choc septique.
chez la souris. Différents TLR reconnaissent les différents modèles moléculaires La structure cristalline d'un complexe comprenant TLR4, MD2 et LPS a révélé
des microorganismes et des autocomposants (tableau 1). que deux complexes de TLR4MD2LPS interagissent de manière symétrique
pour former un homodimère TLR4 (Park et al., 2009).
TLR2 détecte divers composants provenant de bactéries, de mycoplasmes, TLR4 est également impliqué dans la reconnaissance des virus en se liant aux
de champignons et de virus. Ces composants comprennent les protéines lipo protéines de l'enveloppe virale. De plus, TLR4 module la pathogenèse de
des bactéries et des mycoplasmes. TLR2 reconnaît ses ligands en formant un l'infection par le virus de la grippe aviaire H5N1 en reconnaissant un DAMP
hétérodimère avec TLR1 ou TLR6 (Figure 1). Les complexes résultants TLR1/ plutôt que le virus luimême (Imai et al., 2008). Une lésion pulmonaire aiguë
TLR2 et TLR6/TLR2 reconnaissent des ligands distincts (triacyl et diacyl causée par une infection par le virus de la grippe aviaire produit des
lipoprotéines, respectivement). Les structures cristallines des domaines phospholipides endogènes oxydés, qui stimulent le TLR4.
extracellulaires de TLR2, TLR1 et TLR6 ont révélé qu'ils forment des Les souris dépourvues de TLR4 se sont avérées résistantes à la létalité induite
par la grippe aviaire.
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différenciation des cellules T naïves en cellules Th17 et Th1 spécifiques de
l'antigène (Uematsu et al., 2008). Le TLR11, qui est présent chez la souris
mais pas chez l'homme, présente une étroite homologie avec le TLR5.
Le TLR11 reconnaît les bactéries uropathogènes et une molécule de type
profiline dérivée du protozoaire intracellulaire Toxoplasma gondii (Yarovinsky
et al., 2005).
Un ensemble de TLR, comprenant TLR3, TLR7, TLR8 et TLR9, reconnaît
les acides nucléiques dérivés de virus et de bactéries, ainsi que les acides
nucléiques endogènes dans des contextes pathogènes (Akira et al., 2006).
L'activation de ces TLR conduit à la production d'IFN de type I en plus des
cytokines proinflammatoires. TLR3 détecte l'ARN viral double brin (ds) dans
l'endolysosome.
TLR3 est impliqué dans la reconnaissance de l'acide polycytidylique
polyinosinique (poly I:C), un analogue d'ARNdb synthétique. Bien que
l'inoculation de souris avec poly I:C induit la production de cytokines ainsi
que d'IFN de type I chez la souris, TLR3 est essentiel pour la production de
cytokines telles que l'IL12p40, mais pas d'IFN de type I dans le sérum
(Kato et al., 2006). La structure cristalline du TLR3 lié à l'ARNdb a révélé
que l'ARNdb se lie aux parties Nterminale et Cterminale des LRR de TLR3,
et cette liaison de ligand dimérise deux molécules de TLR3 (Choe et al.,
2005 ; Liu et al., 2008). Le TLR7 de souris et le TLR7/8 humain reconnaissent
les ARN simple brin (ss) des virus à ARN, ainsi que les petits composés
analogues de la purine (imidazoquinoléines). TLR7 détecte également les
ARN de bactéries telles que le streptocoque du groupe B dans les
endolysosomes des DC conventionnelles (cDC) (Mancuso et al., 2009).
TLR9 détecte l'ADN non méthylé avec des motifs CpG dérivés de bactéries
et de virus.
Bien que le motif CpG ait été considéré comme essentiel pour la stimulation
de TLR9, le squelette de sucre d'ADN du 20 désoxyribose assure également
la reconnaissance de TLR9 (Haas et al., 2008). En plus de l'ADN, TLR9
reconnaît également l'hémozoïne, un métabolite cristallin de l'hémoglobine
produit par le parasite du paludisme (Coban et al., 2005). Le TLR9 se lie
directement à l'hémozoïne et un extrait brut du parasite du paludisme
provoque des réponses immunitaires spécifiques à l'antigène du parasite
Figure 1. Voies de signalisation TLR2, TLR3 et TLR4 Les
via le TLR9 (Coban et al., 2010). Cependant, un autre rapport montre que
lipoprotéines et le LPS sont reconnus à la surface cellulaire par un hétérodimère TLR9 reconnaît l'ADN du parasite du paludisme contenu dans l'hémozoïne
de TLR1/6 et TLR2, et par 2 ensembles de complexes TLR4/MD2, respectivement. purifiée, et que l'hémozoïne ne transporte l'ADN du parasite du paludisme
La stimulation du ligand recrute MyD88 et TIRAP dans le TLR, et un complexe que vers l'endosome, où TLR9 est présent (Parroche et al., 2007). D'autres
d'IRAK et de TRAF6 est ensuite formé. TRAF6 agit comme une ligase d'ubiquitine études clarifieront le rôle de TLR9 dans la reconnaissance des composants
E3 et catalyse la formation d'une chaîne de polyubiquitine liée à K63 sur TRAF6 du parasite du paludisme. TLR7 et TLR9, mais pas TLR3, sont fortement
luimême et la génération d'une chaîne de polyubiquitine non conjuguée avec
exprimés dans les DC plasmacytoïdes (pDC), un type cellulaire qui produit
un complexe E2 ubiq uitine ligase de Ubc13 et Uev1A. L'ubiquitination active un
de grandes quantités d'IFN de type I en réponse à une infection virale.
complexe de TAK1, TAB1 et TAB2/3 entraînant la phosphorylation de NEMO et
l'activation d'un complexe IKK. L'IkB phosphorylé est dégradé et le NFkB libéré
est transloqué vers le noyau où il entraîne l'expression des gènes de cytokines. L'accumulation de preuves souligne l'importance de la localisation des
Simultanément, TAK1 active les cascades de MAP kinases conduisant à TLR dans la cellule pour leur reconnaissance par le ligand (Barton et Kagan,
l'activation de AP1, qui est également critique pour l'induction des gènes de cytokines.
2009). Étant donné que les autonucléotides sont de puissants ligands des
Le LPS induit la translocation de TLR4 vers l'endosome avec TRAM.
TLR et peuvent faciliter l'autoimmunité, les TLR qui reconnaissent les
TLR3 est présent dans l'endosome et reconnaît l'ARNdb. TLR3 et TLR4 activent
autonucléotides sont compartimentés pour éviter une activation indésirable.
la signalisation dépendante de TRIF, qui active NFkB et IRF3 entraînant
l'induction de gènes de cytokines proinflammatoires et d'IFN de type I. TRAF6 Bien que TLR1, TLR2, TLR4, TLR5 et TLR6 soient présents sur la membrane
et RIP1 activent NFkB, tandis que TRAF3 est responsable de la phosphorylation plasmique, TLR3, TLR7 et TLR9 sont principalement présents sur la
d'IRF3 par TBK1/IKKi. NAP1 et SINTBAD sont requis pour l'activation de TBK1/ membrane du réticulum endoplasmique (RE).
IKKi. L'IRF3 phosphorylé se transloque dans le noyau pour induire l'expression Il a été proposé que les acides autonucléiques soient dégradés par des
des gènes IFN de type I. DNases extracellulaires ou endosomales avant la reconnaissance par les
TLR. Les TLR à détection d'acide nucléique sont recrutés du RE aux
Le TLR5 est fortement exprimé par les CD de la lamina propria (LPDC) endolysosomes après stimulation par leurs ligands (Figure 2).
dans l'intestin grêle, où il reconnaît la flagelline des bactéries flagellées. En Le mécanisme par lequel les TLR reconnaissant les nucléotides sont
réponse à la flagelline, les LPDC incitent les lymphocytes B à se différencier recrutés du RE vers le compartiment de l'endolysosome reste à clarifier.
en plasmocytes producteurs d'IgA et déclenchent la Cependant, un dépistage génétique en avant chez la souris
si TLR7 est également clivé dans l'endolysosome, bien qu'une acidification
endosomale soit nécessaire pour la détection des ligands de TLR7.
TLR7 et TLR9 sont essentiels pour la production d'IFN de type I induite par
le virus par les pDC (Kato et al., 2005). Les nucléotides viraux peuvent interagir
avec TLR7 et TLR9 dans les pDC après avoir été endocytosés. Alternativement,
une fois que les virus envahissent les pDC et que les virions sont présents
dans le cytoplasme, ils peuvent être délivrés à l'endo lysosome où TLR7 et
TLR9 sont recrutés pour la détection virale. Les pDC tirent parti d'un processus
cellulaire appelé autophagie dans lequel les protéines du soi et les organites
endommagés sont dégradés dans des vésicules à double membrane appelées
autophagosomes (Lee et al., 2007). En l'absence d'ATG5, une protéine
essentielle à la formation d'autophagosomes, les pDC ne produisent pas d'IFN
de type I en réponse à une infection virale, ce qui suggère que les virions
cytoplasmiques sont engloutis par les autophagosomes puis fusionnent avec
les lysosomes. Cependant, ATG5 est également requis pour les réponses à
l'ADN CpG. Par conséquent, l'autophagie peut contrôler soit la maturation
endosomale requise pour la détection de l'ADN CpG, soit les voies de
signalisation TLR9 dans les pDC, soit les deux.
La reconnaissance microbienne médiée par le TLR est très importante pour
la défense de l'hôte contre les agents pathogènes. D'autre part, des réponses
excessives aux ligands du TLR induisent un syndrome de choc septique létal.
Ces observations indiquent qu'une activation appropriée des TLR est essentielle
pour éradiquer les agents pathogènes envahissants sans causer de dommages
nocifs à l'hôte.
Voies de signalisation des TLR
La reconnaissance des PAMP par les TLR conduit à une régulation
transcriptionnelle positive de gènes distincts, en fonction des TLR et des types
cellulaires impliqués (Figure 1). La différence dans les cascades de signalisation
activées par les TLR individuels peut s'expliquer en partie par les molécules
adaptatrices contenant le domaine TIR recrutées dans les TLR (Akira et al.,
2006). Il existe cinq adaptateurs contenant le domaine TIR, y compris MyD88,
Figure 2. Nucleic Acid Sensing par TLR7 et TLR9 TLR7 l'adaptateur contenant le domaine TIR induisant l'IFNb (TRIF ; également
et TLR9 reconnaissent respectivement l'ARNss viral et l'ADN CpG. La
connu sous le nom de TICAM1), TIRAP/Mal, la molécule adaptatrice liée au
stimulation avec des ligands ou l'infection par des virus induit un trafic de
TRIF (TRAM) et le stérilealpha et Protéine contenant le motif tatou (SARM).
TLR7 et TLR9 du RE vers l'endolysosome via UNC93B1. TLR9 subit un
clivage par des protéases présentes dans l'endolysosome. Un complexe de La signalisation TLR est grossièrement divisée en deux voies distinctes en
MyD88, IRAK4, TRAF6, TRAF3, IRAK1, IKKa et IRF7 est recruté au TLR. fonction de l'utilisation des molécules adaptatrices distinctes, MyD88 et TRIF.
L'IRF7 phosphoré se transloque dans le noyau et régule à la hausse
l'expression des gènes IFN de type I. Les virus qui ont pénétré dans le La voie de signalisation dépendante de MyD88 MyD88 est
cytoplasme sont engloutis par les autophagosomes et délivrent des acides
composée d'un domaine de mort (DD) en plus d'un domaine TIR. MyD88 est
nucléiques viraux à l'endolysosome. Un complexe HMGB1ADN libéré des cellules endommagées est capturé par RAGE.
essentiel pour la signalisation en aval de divers TLR, à l'exception de TLR3.
Les autoanticorps reconnaissant l'autoADN ou ARN se lient au FcgRIIa.
LL37, un peptide antimicrobien, s'associe à l'ADN endogène. Ces protéines Les enfants déficients en MyD88 souffrent d'infections bactériennes
sont responsables de la livraison des acides nucléiques endogènes aux pyogéniques récurrentes. La signalisation TLR2 et TLR4 nécessite TIRAP/Mal
endolyosomes où ils sont reconnus par TLR7 ou TLR9. pour faire le pont entre TLR et MyD88. MyD88 interagit avec la kinase associée
à l'IL1R (IRAK)4, une sérine/thréonine kinase avec un domaine de mort N
terminal. IRAK4 active d'autres membres de la famille IRAK, IRAK1 et IRAK2
ont révélé que UNC93B1 (une protéine ER avec 12 domaines (Kawagoe et al., 2008). Les IRAK se dissocient ensuite de MyD88 et
transmembranaires) est responsable de la signalisation TLR3, TLR7 et TLR9 interagissent avec le facteur 6 associé au TNFR (TRAF6), qui agit comme une
en régissant la translocation de ces TLR du RE vers l'endolysosome (Kim et protéine ligase ubiquitine E3.
al., 2008; Tabeta et al. , 2006). Lorsque TLR9 est recruté du RE vers
l'endolysosome, il subit un traitement par des protéases, telles que les Avec un complexe d'enzymes de conjugaison d'ubiquitine E2 comprenant
cathepsines, dans l'endolysosome (Ewald et al., 2008 ; Park et al., 2008). La Ubc13 et Uev1A, TRAF6 catalyse la formation d'une chaîne de polyubiquitine
forme traitée de TLR9 est responsable de la reconnaissance de l'ADNCpG. Il liée à la lysine 63 (K63) sur TRAF6 luimême ainsi que la génération d'une
a été démontré que les cathepsines B, K et L et l'asparagine endopeptidase chaîne de polyubiquitine libre non conjuguée (Xia et al., 2009 ). Un complexe
sont nécessaires pour les réponses TLR9 (Asagiri et al., 2008 ; Matsumoto et de TGFbactivated kinase 1 (TAK1), TAK1binding protein 1 (TAB1), TAB2 et
al., 2008 ; Sepulveda et al., 2009). Pour l'instant, ça reste flou TAB3 est activé par la chaîne de polyubiquitine K63 libre non conjuguée et
phosphoryle la kinase IkB (IKK)b et la MAP kinase kinase 6. L'activation de TBK1 et IKKi est modulée par diverses protéines.
Par la suite, le complexe IKK, composé d'IKKa, d'IKKb et du modulateur TBK1 et IKKi interagissent avec l'activateur NFkB (TANK) associé au
essentiel de NFkB (NEMO), phosphoryle IkBa, une protéine inhibitrice membre de la famille TRAF (également appelé ITRAF), la protéine 1
de NFkB. L'IkB phosphorylé subit une dégradation par le système associée à NAK (NAP1) et l'adaptateur TBK1 (SINTBAD), qui est
ubiquitineprotéasome, libérant ainsi le NFkB pour qu'il se transloque similaire à NAP1 ( Guo et Cheng, 2007 ; Ryzhakov et Randow, 2007 ;
dans le noyau et active l'expression des gènes de cytokines pro Sasai et al., 2006). Ces molécules contiennent un motif de liaison TBK1
inflammatoires. L'activation de la cascade MAP kinase est responsable et présentent des similitudes dans leurs domaines enroulés. Cependant,
de la formation d'un autre complexe de facteurs de transcription, AP1, les cellules TANK / ne présentent pas de production d'IFN de type I
qui cible les gènes de cytokines. altérée en réponse à la stimulation de l'ARNdb (Kawagoe et al., 2009).
La signalisation TLR7 et TLR9 induit la production d'IFN de type I en Bien que l'inactivation de NAP1 ou de SINTBAD altère la signalisation
plus d'autres cytokines dépendantes de NFkB de manière dépendante TRIF, la relation entre ces molécules dans la signalisation TRIF n'est
de MyD88. Dans les pDC, MyD88 forme un complexe avec IRAK1, pas encore entièrement comprise.
TRAF6, TRAF3, IKKa et IRF7, et IRF7 phosphorylé se transloque vers
le noyau pour activer l'expression de gènes codant pour les IFN de type RLR et reconnaissance virale La
I (Figure 2). Dans les cDC, IRF1, mais pas IRF7, est activé en aval de famille des récepteurs de type RIGI (RLR) est composée de RIGI, du
TLR7 et TLR9, ce qui entraîne l'activation de l'expression du gène IFN gène 5 associé à la différenciation du mela noma (MDA5) et de LGP2
b (Negishi et al., 2006 ; Schmitz et al., 2007). (Takeuchi et Akira, 2009 ; Yoneyama et Fujita, 2008). Les RLR sont
composés de deux domaines de recrutement de caspase Nterminaux
La voie de signalisation dépendante de TRIF En (CARD), d'un domaine central hélicase/ATPase à boîte DEAD et d'un
réponse à la stimulation par l'ARNdb, TLR3 recrute une autre protéine domaine régulateur Cterminal. Ils sont localisés dans le cytoplasme et
adaptatrice, TRIF. TLR4 déclenche à la fois la signalisation dépendante reconnaissent l'ARN génomique des virus à ARNdb et l'ARNdb généré
de MyD88 et dépendante de TRIF. TLR4, mais pas TLR3, nécessite un comme intermédiaire de réplication des virus à ARNsb. L'expression
autre adaptateur, TRAM, pour activer TRIF. Une variante d'épissage de des RLR est grandement améliorée en réponse à une stimulation par
TRAM appelée adaptateur TRAM avec domaine GOLD (TAG) agit IFN de type I ou à une infection virale.
comme le régulateur négatif de la signalisation dépendante de TRIF Les fibroblastes de souris et les cDC dépourvus de RIGI sont
(PalssonMcDermott et al., 2009). TRIF s'associe à TRAF3 et TRAF6 défectueux dans la production d'IFN de type I et de cytokines
par l'intermédiaire de motifs de liaison à TRAF présents dans sa partie inflammatoires en réponse à divers virus à ARN (Kato et al., 2006).
Nterminale. TRIF contient également un motif d'interaction homotypique Ceuxci comprennent les Paramyxoviridae tels que le virus de la maladie
(RHIM) de protéine interagissant avec le récepteur Cterminal (RIP) et de Newcastle (NDV) et le virus Sendai (SeV), le virus de la stomatite
interagit avec RIP1 et RIP3 via ce motif. Chez l'homme, la SARM vésiculeuse (VSV), le virus de la grippe et le virus de l'encéphalite
fonctionne comme un inhibiteur de la signalisation dépendante du TRIF japonaise (JEV). En revanche, les cellules dépourvues de MDA5 répondent normalement à
(Carty et al., 2006). La protéine du domaine de la mort associée au Pendant ce temps, les réponses IFN à plusieurs Picornaviridae, y
TNFR (TRADD), un adaptateur essentiel pour la signalisation du TNFR, compris le virus de l'encéphalomyocardite (EMCV), le virus Mengo et le
est impliquée dans la voie de signalisation dépendante du TRIF virus de Theiler, sont abrogées dans les cellules MDA5/ , mais pas dans
(Ermolaeva et al., 2008 ; Pobezinskaya et al., 2008). TRADD forme un les cellules dépourvues de RIGI. En plus du JEV, un autre flavivirus, le
complexe avec la protéine contenant le domaine de mort associée au virus de l'hépatite C (VHC), est également reconnu par le RIGI, alors
FAS (FADD) et RIP1, et TRADD assure la médiation de l'ubiquitination que le RIGI et le MDA5 reconnaissent de manière redondante le virus
de RIP1, un événement requis pour l'activation de NFkB. FADD active de la dengue et le virus du Nil occidental (Loo et al., 2008 ; Sumpter et
la caspase8 ou la caspase10 en réponse à poly I:C, et la forme clivée al. , 2005). Un virus à ARN segmenté double brin, le réovirus, induit la
des caspases active NFkB (Takahashi et al., 2006). production d'IFN principalement par l'intermédiaire de MDA5. Cependant,
TRAF3 est important pour activer deux kinases liées à IKK, TANK l'absence de RIGI et de MDA5 annule complètement cette production
binding kinase 1 (TBK1) et IKKi (également appelée IKK3) d'IFN, ce qui suggère que RIGI et MDA5 sont impliqués dans la
(Hacker et al., 2006 ; Oganesyan et al., 2006). TRAF3 subit une auto reconnaissance du réovirus (Kato et al., 2008 ; Loo et al., 2008). Les
ubiquitination liée à K63 en réponse à TLR3 et agit comme une ubiquitine fibroblastes embryonnaires de souris (MEF) dérivés de souris RIGI/
ligase E3. L'activation de TRAF3 est régulée négativement par une MDA5/ n'ont produit d'IFN de type I pour aucun des virus à ARN testés,
enzyme de désubiquitination DUBA (Kayagaki et al., 2007), et la ce qui indique que RIGI et MDA5 sont essentiels et suffisants pour
signalisation dépendante de MyD88 déclenche l'ubiquitine liée à K48 de évoquer la production d'IFN de type I en réponse à l'ARN virus.
TRAF3. La dégradation de TRAF3 médiée par le protéasome est RIGI reconnaît l'ARNdb relativement court (jusqu'à 1 kb) et la
importante pour l'activation des MAP kinases et la production de présence d'une extrémité 50 triphosphate améliore considérablement
cytokines proinflammatoires (Tseng et al., 2009). Une étude récente a son activité d'induction d'IFN de type I (Figure 3). Il a été postulé que 50
identifié une ligase d'ubiquitine E2, Ubc5, comme une molécule ssRNA triphosphate synthétisés par transcription in vitro sont un ligand
nécessaire à l'activation de l'IRF3 en catalysant la formation de la chaîne RIGI (Hornung et al., 2006 ; Pichlmair et al., 2006).
de polyubiquitine de type K63 (Zeng et al., 2009). TBK1 et IKKi Cependant, des études récentes ont montré que la polymérase T7
phosphorylent IRF3 et IRF7 ; Les dimères IRF3 et IRF7 effectuent une produit couramment des sousproduits étendus générant de l'ARNdb
translocation vers le noyau, entraînant l'induction d'IFN de type I et (Schlee et al., 2009 ; Schmidt et al., 2009). L'ARNss de triphosphate 50
l'expression de gènes inductibles par l'IFN. IKKi phosphoryle également de la taille d'une synthèse chimique n'a pas réussi à stimuler RIGI, ce
STAT1 pour faciliter l'induction d'un ensemble de gènes inductibles par qui indique que l'ARN doit être double brin pour l'activation de RIGI.
l'IFN, notamment Adar1, Ifit3 et Irf7 (Tenoever et al., 2007). En ce qui concerne une longueur minimale, l'ARNdb 19mer ou 21mer
fin triphosphate. L'ARN génomique du VHC a été criblé pour les séquences d'ARN qui
activent RIGI. Les séquences riches en poly (U) ou poly (A) de la région non traduite
(UTR) de l'ARN 30 du VHC sont responsables de la production d'IFN médiée par RIGI,
basée sur des ARN générés par transcription in vitro à l'aide de la polymérase T7 (Saito
et al. , 2008). Cependant, les ARN transcrits in vitro à faible teneur en U/A activent
également puissamment RIGI. Par conséquent, d'autres études sont nécessaires pour
clarifier si des séquences d'ARN particulières sont importantes pour la reconnaissance
médiée par RIGI.
Le VSV produit de l'ARNdb dans les cellules infectées (Kato et al., 2008).
La perturbation de l'ARNdb parmi les ARN des cellules infectées par le VSV réduit
l'activité induisant l'IFNb, ce qui suggère que la présence d'ARNdb dans les cellules
infectées par le VSV est importante pour la reconnaissance par RIGI. Fait intéressant,
les fragments d'ARNdb produits par l'infection par le VSV mesurent environ 2,0 à 2,5 kb
et sont beaucoup plus courts que la taille de l'ARN génomique du VSV. Il a été rapporté
que des particules interférentes défectueuses (DI) sont générées dans les cellules
infectées par le VSV et que les tailles des ARNdb de particules DI sont d'environ 2,2 kb
(Pattnaik et al., 1995). Ainsi, l'ARNdb généré au cours de la réplication du VSV peut être
dérivé de particules DI, bien que d'autres études soient nécessaires pour clarifier la
source de cet ARNdb. Comme les particules DI sont connues pour induire fortement les
IFN de type I, RIGI peut jouer un rôle dans la détection de la présence d'ARNdb dans
les particules DI. En revanche, il est difficile de détecter l'ARNdb dans les cellules
infectées par le virus de la grippe. ARN génomique du virus de la grippe
a perdu son activité inductrice d'IFN après un traitement à la phosphatase qui a éliminé
l' extrémité 50 triphosphate. Les séquences des extrémités 50 et 30 de l'ARN viral sont
partiellement complémentaires l'une de l'autre, et il a été suggéré qu'une structure
panhandle puisse se former (Hsu et al., 1987). Ainsi, il est tentant de supposer que
l'ARNdb court panhandle avec un 50 triphosphate est responsable de la reconnaissance
par RIGI.
Contrairement à RIGI, MDA5 détecte les longs ARNdb (plus de 2 kb) tels que le poly
I:C. Les souris MDA5/ présentent une production sévèrement réduite d'IFN de type I en
réponse à l'inoculation poly I:C in vivo, alors que leur production d'IL12p40 n'est pas
altérée (Kato et al., 2006). Le raccourcissement de la longueur du poly I:C par traitement
avec une nucléase spécifique de l'ARNdb convertit le poly I:C d'un ligand MDA5 en un
ligand RIGI, indiquant que l'ARNdb long, mais pas court, est reconnu par MDA5. EMCV
produit des niveaux élevés d'ARNdb dans les cellules infectées, et l' extrémité 50 de
son ARN génomique est liée de manière covalente à une petite protéine, VPg. L'étude
Figure 3. Reconnaissance des virus à ARN par les RLR
de l'ARN de cellules stimulées par l'EMCV a révélé que l'ARN de structure d'ordre
RIGI et MDA5 reconnaissent différents virus à ARN en détectant respectivement
supérieur contenant à la fois de l'ARNdb et de l'ARNss, mais pas de l'ARNdb simple
les ARNdb courts à 50 extrémités triphosphate et les ARNdb longs. LGP2 fonctionne
comme un régulateur positif dans la reconnaissance virale médiée par RIGI et MDA5. comme intermédiaire de réplication, a une activité stimulante de MDA5 (Pichlmair et al.,
L'activation de RIGI est régulée positivement et négativement par les ubiquitine 2009).
ligases TRIM25 et RNF125, respectivement. RIGI et MDA5 interagissent avec
IPS1 par le biais d'interactions homophiles entre les domaines CARD. IPS1 active
alors des cascades de signalisation conduisant à l'expression des gènes IFN de
LGP2, le troisième membre de la famille RLR, n'a pas de CARD, et des études in
type I via EYA4, TRAF3, NAP1/SINTBAD, TBK1/IKKi et IRF3/7. La signalisation
vitro ont suggéré que LGP2 fonctionne comme un régulateur négatif des réponses RIG
RLR médie la polyubiquitination de TRAF3, qui est éliminée par une déubiquitinase, DUBA.
I et MDA5 en séquestrant l'ARNdb ou en inhibant les changements conformationnels de
Simultanément, la signalisation IPS1 induit une translocation nucléaire de NFkB
via TRADD et FADD et la caspase8/10. Un fragment clivé de caspase8/10 est RIGI (Rothenfusser et al., 2005 ; Saito et al., 2007 ; Yoneyama et al., 2005). Cependant,
responsable de l'activation de NFkB. la génération de souris LGP2/ et de souris avec une mutation ponctuelle, D30A, qui
perturbe l'activité ATPase de LGP2 a révélé que LGP2 régule positivement la production
avec une extrémité 50 triphosphate est capable d'induire puissamment les IFN de type I. d'IFN de type I en réponse aux virus à ARN reconnus à la fois par RIGI et MDA5 (Satoh
En revanche, une extrémité 50 triphosphate n'est pas toujours nécessaire, car les et al., 2010). Néanmoins, LGP2 est indispensable pour la production d'IFN de type I
ARNdb synthétisés chimiquement avec une extrémité 50 monophosphate ou ceux sans après transfection par des ARN synthétiques. Ces résultats suggèrent que LPS2 pourrait
phosphate 50 peuvent activer puissamment RIGI (Takahasi et al., 2008; Kato et al., modifier l'ARN viral en supprimant
2008). La quantité d'IFN produite par ces ARN est faible par rapport à l'ARNdb avec un
50
protéines de complexes de ribonucléoprotéines virales (RNP) ou de les protéines liées à l'autophagie, telles que ATG5 ou ATG16L1, les
déroulement de structures d'ARN complexes pour faciliter la reconnaissance mitochondries endommagées s'accumulent avec IPS1, et les espèces
de l'ARNdb médiée par MDA5 et RIGI. réactives de l'oxygène associées aux mitochondries dysfonctionnelles
Les RLR contiennent un domaine régulateur Cterminal, qui est sont responsables de la surproduction d'IFN de type I.
responsable de la liaison aux ARNdb. La solution récente des structures
de domaine régulateur Cterminal RLR a révélé que les domaines C Reconnaissance de l'ADN cytoplasmique
terminaux de LGP2 et RIGI ont une grande surface de base formant une Bien que l'ADN avec un motif CpG soit détecté par TLR9, l'introduction
boucle de liaison à l'ARN (Cui et al., 2008 ; Takahasi et al., 2008, 2009). d'ADNdb dans les cellules évoque des réponses IFN de type I d'une
Les domaines Cterminaux RIGI et LGP2 se lient aux extrémités de manière indépendante de TLR9. L'ADNB spirale droitier, mais pas l'ADN
l'ARNdb. Bien que le domaine Cterminal de MDA5 ait également une Z gaucher, active ces réponses (Ishii et al., 2006).
grande surface de base, il est largement plat en raison de la conformation Bien que la spécificité de séquence n'ait pas été clairement observée, le
ouverte de la boucle de liaison à l'ARN. Par conséquent, l'activité de liaison poly (dA:dT) synthétique est plus puissant pour l'induction de réponses
à l'ARN de MDA5 est beaucoup plus faible que celle de RIGI et LGP2. IFN que le poly (dI:dC) ou le poly (dG:dC). La transfection d'ADNdb
Les RLR catalysent l'ATP via le domaine hélicase DExD / H, et l'activité conduit à l'activation d'IRF3 via TBK1 et IKKi, mais l'activation de NFkB
ATPase est essentielle pour que les RLR induisent la production d'IFN de est à peine détectée en réponse à l'ADN.
type I. Bien que RIGI ait une activité hélicase, il n'est pas clair si le On pense que la reconnaissance de l'ADN cytoplasmique est importante
déroulement de l'ARNdb par RIGI est nécessaire pour déclencher la voie pour la production d'IFN de type I à l'infection par des virus à ADN.
de signalisation. RIGI pourrait changer sa conformation pour exposer les L'infection par des bactéries intracellulaires telles que Listeria
CARD et se dimériser en catalysant l'ATP, ou alternativement, RIGI peut monocytogenes et Legionella pneumophila induit la production d'IFN de
agir comme une translocase pour l'ARNdb. type I en réponse à l'ADN bactérien dans le cytoplasme (Stetson et
Medzhitov, 2006). De plus, l'effet adjuvant des vaccins à ADN peut
Les voies de signalisation RLR La s'expliquer par la reconnaissance cytoplasmique indépendante de TLR9
conformation RIGI est connue pour être modulée par ubiquitina tion. des ADN qui active la voie dépendante de TBK1IRF3 (Ishii et al., 2008).
TRIM25 et Riplet (également connu sous le nom de RNF135) agissent
comme des ligases d'uitine E3 ubiq qui interviennent dans la Deux études ont montré que le poly (dA:dT) peut être transcrit en
polyubiquitination liée à K63 de RIGI (Gack et al., 2007 ; Pichlmair et al., ARNdb par la polymérase III et que l'ARNdb est reconnu de manière
2009). Cette modification est nécessaire pour l'activation de la signalisation dépendante de RIGIIPS1 dans les cellules humaines ou les MEF de
RLR. D'autre part, la polyubiquitination de type K48 de RIGI par RNF125 souris transformées (Figure 4) (Ablasser et al., 2009 ; Chiu et al., 2009 ;
entraîne une dégradation de RIGI par le protéasome et une inhibition de Choi et al., 2009). Cependant, les DC primaires préparées à partir de
la signalisation de RIGI (Arimoto et al., 2007). souris déficientes en RIGI ne présentent pas de défaut de production
Les CARD des RLR sont responsables du déclenchement des cascades d'IFN, ce qui suggère que les ADN cytoplasmiques sont détectés à la fois
de signalisation en interagissant avec l'adaptateur Nterminal contenant la de manière dépendante et indépendante de la polymérase IIIRIGI selon
CARD IFNbpromoter stimulator 1 (IPS1) (également connu sous le nom l'espèce ou les types cellulaires impliqués. . Une protéine cytoplasmique
de MAVS, CARDIF ou VISA) (Kawai et Akira, 2006 ) (Figure 3). de liaison à l'ADN, activateur dépendant de l'ADN de l'IRF (DAI, également
IPS1 est localisé sur la membrane mitochondriale, et le clivage d'IPS1 connu sous le nom de Zbp1 ou DLM1), interagit avec TBK1 et active les
par une protéase NS3/4A du VHC, qui le déloge de la membrane réponses IFN de type I (Takaoka et al., 2007). Néanmoins, les Zbp1/ MEF
mitochondriale, entraîne l'abrogation de la signalisation RLR. sont toujours capables de produire des IFN de type I en réponse à l'ADN
NLRX1 (également connu sous le nom de NOD9), un membre de la cytoplasmique, ce qui suggère que l'ADN cytoplasmique est reconnu de
famille NLR, est localisé sur la membrane mitochondriale et agit comme manière redondante par des récepteurs encore non identifiés (Ishii et al., 2008).
un inhibiteur de la signalisation IPS1 (Moore et al., 2008). Cependant, un Le clonage d'expression d'un gène induisant l'activation du promoteur
autre rapport a montré que NLRX1 est une protéine de la matrice IFNb a identifié STING (également connu sous le nom de MITA, ERIS ou
mitochondriale responsable de la génération d'espèces réactives de TMEM173), une protéine transmembranaire exprimée dans le RE
l'oxygène. Par conséquent, d'autres études sont nécessaires pour clarifier (Ishikawa et Barber, 2008 ; Sun et al., 2009 ; Zhong et al. ., 2008). Les
le rôle de NLRX1 dans la signalisation RLR (Arnoult et al., 2009). IPS1 cellules et les souris dépourvues de STING présentent une production
active TRAF3 et TRADD (Michallet et al., 2008). Les molécules de d'IFN altérée en réponse à la fois à la stimulation de l'ARN et de l'ADN.
signalisation en aval pour l'expression des gènes inductibles par l'IFN sont STING s'associe à un membre du complexe de protéines associées au
partagées entre les voies de signalisation IPS1 et TRIF. La protéine Eyes translocon (TRAP) qui est nécessaire pour la translocation des protéines
absent 4 (EYA4) récemment identifiée s'associe à IPS1 et NLRX1 et à travers le RE dans les cellules au repos. En réponse à la transfection de
stimule l'expression des gènes inductibles par l'IFN en réponse à la l'ADNdb, STING se transloque du RE vers l'appareil de Golgi, puis vers
stimulation de l'ADN (Okabe et al., 2009). EYA4 est une phosphatase à la les structures ponctuées cytoplasmiques où il colocalise avec TBK1
fois pour la phosphotyrosine et la phosphothréonine, et l'activité de la (Ishikawa et al., 2009). Le complexe exocyste est impliqué dans le tri des
thréonine phosphatase est essentielle pour améliorer l'activation du gène vésicules sécrétoires et est particulièrement nécessaire pour le transport
IFNb. L'identification des molécules qui sont déphosphorylées par EYA4 postGolgi vers la membrane plasmique. Sec5, un composant du complexe
sera importante pour comprendre le mécanisme par lequel EYA4 régule exocyste, colocalise avec STING. L'activation de la RalB GTPase favorise
les réponses IFN. l'assemblage de TBK1 et Sec5, conduisant à la phosphorylation de Sec5
Contrairement aux pDC, l'autophagie régule négativement les réponses par TBK1. Les souris STING/ sont très sensibles à l'infection par le HSV1
IFN dans les fibroblastes et les cDC en supprimant la signalisation RLR ou le VSV, ce qui indique un rôle de STING dans la défense de l'hôte
(Jounai et al., 2007; Tal et al., 2009). En l'absence de contre l'infection virale. De façon intéressante,
Les protéines de boîte de groupe à haute mobilité (HMGB) ont été
identifiées à l'origine comme des protéines nucléaires ayant une capacité de
liaison à l'ADN. HMGB1 est également connu pour être sécrété en réponse
aux dommages cellulaires et évoque des réponses inflammatoires. Récemment,
les protéines HMGB présentes dans le cytoplasme se sont avérées agir
comme les capteurs initiaux des acides nucléiques cytoplasmiques qui
conduisent à l'activation des récepteurs en aval tels que les RLR, les TLR et
les récepteurs d'ADN inconnus (Yanai et al., 2009).
Bien que la stimulation avec des ligands TLR seuls ne conduise pas à
l'activation de l'inflammasome, l'introduction d'ADNdb induit non seulement la
production de proILb mais également son clivage via la caspase1. La
détection de l'ADN cytoplasmique par absentinmela noma 2 (AIM2) active
l'inflammasome via ASC et cas pase1, conduisant à la production d'IL1b (voir
la revue de K. Schroder et J. Tschopp à la page 821).
Reconnaissance d'agents pathogènes médiée par NLR et CLR
La famille NLR se compose de capteurs d'agents pathogènes cytoplasmiques
composés d'un domaine central de liaison aux nucléotides et de répétitions
riches en leucine Cterminales (Inohara et al., 2005). Les portions Nterminales
de la plupart des NLR abritent des motifs de liaison aux protéines, tels que les
CARD, un domaine pyrine et un domaine baculovirus inhibiteur du domaine
de répétition de la protéine d'apoptose (BIR). Les NLR hébergeant un domaine
pyrine ou un domaine BIR dans leur extrémité N ne sont pas impliqués dans
l'activation transcriptionnelle des médiateurs inflammatoires et sont des
composants de l'inflammasome qui régule l'activation de la caspase 1. NOD1
et NOD2, qui hébergent des CARD en plus des domaines NOD et LRR,
activent NFkB via un adaptateur, RIP2/RICK. NOD1 et NOD2 induisent une
régulation positive de la transcription des gènes de cytokines proinflammatoires.
NOD1 et NOD2 reconnaissent les structures des peptidoglycanes bactériens,
l'acide gDglutamylméso diaminopimélique (iEDAP) et le muramyl dipeptide
(MDP), respectivement. Comme les TLR reconnaissent également les
composants peptidoglycanes bactériens, les TLR et les NOD activent de
manière synergique la production de cytokines proinflammatoires. En plus
des bactéries, une étude récente a montré que l'expression de NOD2 est
Figure 4. Reconnaissance de l'ADN cytoplasmique et de la production
impliquée dans la production d'IFN de type I induite par l'ARN 50 triphosphate
d'IFN L'ADN double brin (dsDNA) s'accumule dans le cytoplasme après une
infection par des virus ou des bactéries ou par échec du traitement de l'ADN et dans la défense de l'hôte contre l'infection par le virus respiratoire syncytial
endogène. L'ADN intracellulaire est capturé par HMGB1 et reconnu par un (Sabbah et al., 2009).
récepteur cytoplasmique non identifié ou DAI. En variante, l'ADNdb est transcrit
en ARNdb par la polymérase III d'une manière spécifique à l'espèce et au type Les CLR comprennent une famille de récepteurs transmembranaires
de cellule. L'ARNdb généré est reconnu par RIGI et la production d'IFN de type I est
induite.
caractérisée par la présence d'un domaine de liaison aux glucides. Les CLR
Suite à la stimulation de l'ADN, une protéine ER STING se transloque du RE
reconnaissent les glucides sur les microorganismes tels que les virus, les
vers la structure ponctuée cytoplasmique, où STING colocalise avec TBK1.
bactéries et les champignons. Les CLR stimulent la production de cytokines
proinflammatoires ou inhibent les complexes immuns médiés par les TLR.
le gène 9a lié à l'autophagie (ATG9a) colocalise avec STING (Saitoh et al., Les fonctions des CLR sont décrites en détail ailleurs (Geijtenbeek et Gringhuis,
2009). La perte d'ATG9a, mais pas d'un autre gène lié à l'autophagie (ATG7), 2009), et nous ne donnons ici que quelques exemples de reconnaissance
améliore considérablement l'assemblage de STING avec TBK1 en réponse à microbienne médiée par les CLR. La dectine1 et la dectine2 sont des CLR
l'ADNdb, suivi d'une production accrue d'IFN de type I. Notamment, couplés au motif d'activation à base de tyrosine (ITAM) des immunorécepteurs
l'introduction d'ARNdb n'a pas induit la translocation de STING ; il sera responsables de la détection des bglucanes des champignons. Les DC
intéressant d'explorer comment STING régule la réponse IFN à l'ARNdb. Il a activées par la dectine1 ou la dectine2 sont capables d'ordonner aux
été montré que l'activation de TBK1 par RalB est impliquée dans la lymphocytes T de conférer une immunité protectrice contre Candida albicans
transformation cellulaire et la progression tumorale (Chien et al., 2006). (Robinson et al., 2009). La lectine de macrophage de type C MINCLE
(également connue sous le nom de Clec4e et Clecsf9) détecte l'infection par
De plus, une étude récente a révélé que TBK1 est nécessaire à la formation des champignons tels que Malassezia et Candida (Yamasaki et al., 2009). De
d'un cancer induit par KRAS, probablement en activant le gène antiapoptotique plus, MINCLE est responsable de la détection d'une protéine endogène, la
induit par NFkB BCLxL (Barbie et al., 2009). Ainsi, TBK1 est une kinase protéine 130 associée au spliceosome (SAP130), qui est un composant de la
pléiotrope impliquée à la fois dans l'immunité innée et dans la tumorigenèse. snRNP U2 des cellules hôtes nécrotiques (Yamasaki et al., 2008). CLEC9A est
exprimée sur les DC CD8+ dans la rate et reconnaît également les cellules
nécrotiques pour l'amorçage croisé. Les CLR activent la signalisation
intracellulaire soit via le domaine ITAM des CLR, soit via des adaptateurs
hébergeant un domaine ITAM, tels que FcRg, DAP10 ou DAP12.
La tyrosine kinase Syk est activée par des protéines contenant ITAM
directement ou indirectement via des adaptateurs contenant ITAM.
L'engagement de Syk avec les CLR active les kinases MAP, le facteur de
transcription NFAT et NFkB via CARD9. En conséquence, des cytokines
proinflammatoires sont produites. Cependant, le mécanisme de signalisation
pour la production de cytokines proinflammatoires n'est pas bien compris.
Régulation transcriptionnelle des médiateurs inflammatoires L'activation
des voies de signalisation PRR conduit à la translocation nucléaire d'un
ensemble de facteurs de transcription, notamment NFkB, AP1, IRF et C/
EBPb. Ces facteurs régulent de manière coopérative la transcription de
leurs gènes cibles. De plus, le remodelage de la chrominance est important
pour contrôler la régulation transcriptionnelle d'un ensemble de gènes
inductibles par le TLR (RamirezCarrozzi et al., 2006). De plus, les contrôles
épigénétiques d'un ensemble de gènes inductibles par le TLR sont essentiels
pour l'induction de la tolérance au LPS, un phénomène bien connu rendant
les cellules réfractaires à une seconde exposition au LPS (Foster et al.,
2007) (voir Review by ST Smale à la page 833 de ce numéro). Ici, nous
nous concentrons sur les protéines inductibles par le TLR qui modulent les
réponses inflammatoires. Outre les cytokines, les chimiokines et les IFN, la
stimulation par le TLR régule à la hausse l'expression de centaines de
gènes dans les macrophages. Ces gènes sont potentiellement impliqués
dans la défense antimicrobienne (p. ex. défensines, lignée lipoca), les
modifications métaboliques et la réparation tissulaire (p. ex. inhibiteur
sécrétoire de la peptidase leucocytaire). Néanmoins, les fonctions de divers
gènes inductibles par le TLR restent largement inexplorées. Certains
produits géniques sont associés à la régulation positive et négative des
réponses inflammatoires en contrôlant les voies de signalisation TLR. Les
gènes immédiatement induits par les ligands des TLR régulent potentiellement
la signalisation ou les réponses des TLR après leur expression.
Il est bien connu que les composants de NFkB sont des gènes induits
par TLR qui subissent une régulation par rétroaction positive par NFkB
(Figure 5). De plus, IkBz et l'activateur transcription factor 3 (ATF3) sont
des facteurs nucléaires rapidement induits par les TLR (Gilchrist et al.,
2006 ; Yamamoto et al., 2004). IkBz abrite des motifs répétés d'ankyrine C Figure 5. Les protéines inductibles par TLR régulent l'inflammation
terminaux qui se lient à la sousunité NFkBp50 et IkBz exprimé régule La signalisation TLR induit initialement des gènes codant pour TNF, ProIL1b,
IkBz, ATF3, Zc3h12a, TTP, etc. Les protéines générées à partir de ces gènes
positivement l'induction d'un ensemble de gènes comprenant IL6 et
modulent l'expression des protéines inflammatoires par divers mécanismes. IkBz
IL12p40, qui sont transcrits plus tard. En revanche, ATF3 régule
régule positivement la transcription de gènes dont IL6 et IL12p40 en s'associant
négativement la transcription des gènes codant pour l'IL6 et l'IL12p40 en à NFkBp50. En revanche, ATF3 régule négativement la transcription de ces
augmentant l'activité de l'histone désacétylase. Les changements gènes en activant HDAC, qui supprime l'expression des gènes par régulation
épigénétiques peuvent être régulés par des protéines inductibles par le épigénétique. Zc3h12a agit comme une RNase dégradant l'ARNm de l'IL6 et de
TLR. La triméthylhistone 3 lysine 27 déméthylase, Jmjd3, est exprimée en l'IL12p40, tandis que le TTP se lie à l'ARNm du TNF et recrute une deadénylase,
qui induit sa dégradation via un exosome.
réponse à la stimulation du TLR via NFkB et est recrutée sur les sites
d'initiation de la transcription des gènes inductibles par le LPS (De Santa et
al., 2007). Étant donné que Jmjd3 est recruté sur le site de départ de la (Matsushita et al., 2009). TTP héberge deux domaines Zf de type CCCH et
transcription de divers gènes inductibles par le LPS, il pourrait être s'associe à l'ARNm via des éléments riches en AU
responsable du réglage fin de l'expression génique induite par le LPS dans présent dans les 30 UTR, conduisant à la suppression de la queue poly(A)
les macrophages (De Santa et al., 2009). par recrutement d'une deadénylase (Carrick et al., 2004). Les ARNm morts
En réponse à la stimulation du ligand TLR, des gènes codant pour des se dirigent vers les exosomes où l'ARN est dégradé.
protéines de liaison à l'ARN avec un motif de doigt de zinc de type CCCH Le TTP est nécessaire pour empêcher la génération d'arthrite autoimmune
(Zf) sont rapidement induits. Ces protéines comprennent Zc3h12a, Zc3h12c, chez la souris en contrôlant les ARNm codant pour le TNF. Zc3h12a et
Zc3hav1 et la tristétraproline (TTP ; également connue sous le nom de Zfp36) Zc3h12c sont composés d'un domaine Zf de type CCCH et d'un
Domaine RNase (Matsushita et al., 2009). Zc3h12a est responsable de la tels que HMGB1, les RNP, les peptides antimicrobiens et les autoanticorps,
dégradation des ARNm des protéines inductibles par le TLR telles que l'IL6 et l'endocytose des complexes acide nucléiqueprotéine résultants est facilitée
l'IL12p40 dans les macrophages. Zc3h12a contrôle ses ARNm cibles via le et induit la production d'IFN de type I médiée par TLR7 et TLR9 (Figure 2). Par
30 UTR indépendamment des éléments riches en AU ; l'activité RNase est exemple, HMGB1 interagit avec le récepteur des produits finaux de glycation
essentielle pour la dégradation de l'ARNm. Les souris Zc3h12a/ développent avancée (RAGE) à la surface cellulaire, et les complexes immuns contenant
spontanément une maladie inflammatoire mortelle caractérisée par des taux HMGB1ADN libérés par les cellules endommagées stimulent TLR9 et RAGE,
d'immunoglobulines et une production d'autoanticorps très élevés. La qui coopèrent pour stimuler les pDC et les cellules B (Tian et al., 2007). Les
signalisation RLR induit un autre gène codant pour une protéine Zf de type complexes ARNprotéine endogènes, tels que le snRNP U1, peuvent activer
CCCH, ZAP (également connue sous le nom de Zc3hav1). les cellules B autoréactives et les DC via TLR7 (Vollmer et al., 2005). De plus,
ZAP contient quatre clusters de domaines Zf de type CCCH et se lie les acides nucléiques liés aux autoanticorps sont endocytosés par les
directement aux ARN viraux ainsi qu'aux exosomes où l'ARN viral est dégradé récepteurs des cellules B et FcgRIIA dans les cellules B et les DC (Means et
(Gao et al., 2002). La surexpression de ZAP conférerait une résistance contre al., 2005 ; Viglianti et al., 2003). La reconnaissance des complexes immuns
divers virus tels que les rétrovirus et les alphavirus. Zccchc11 est un domaine par ces récepteurs entraîne l'activation des lymphocytes B autoréactifs ainsi
Zf de type CCHC contenant une protéine de liaison à l'ARN avec un domaine que la
nucléotidyltransférase. Une étude récente a révélé que Zcchc11 ajoute des
uridines terminales aux microARN de la famille miR26, qui ciblent l'ARNm de production d'IFN de type I, aggravant ainsi les causes des maladies auto
l'IL6 (Jones et al., 2009). Le miR26 uridylé ne parvient pas à réprimer l'ARNm immunes. De même, le peptide antimicrobien cationique LL37 forme un
de l'IL6, et Zcchc11 potentialise ainsi la production d'IL6 en réponse à la complexe avec l'autoADN ou l'autoARN, facilitant ainsi l'endocytose par les
stimulation par le TNF. Il a été rapporté qu'un ensemble d'ARNm exprimés pDC et stimulant les réponses IFN médiées par les TLR (Ganguly et al., 2009 ;
rapidement en réponse à la stimulation par le TNF sont contrôlés de manière Lande et al., 2007). LL37 est fortement exprimé dans les lésions cutanées du
critique par la stabilité de l'ARNm. Ces ARNm ont tendance à avoir d'abondants psoriasis et la production d'IFN contribue à la pathogenèse de cette maladie.
éléments riches en AU dans leurs 30 UTR par rapport aux ARNm exprimés à Prises ensemble, ces données montrent que les réponses des TLR de
des moments ultérieurs (Hao et Baltimore, 2009). Par conséquent, le contrôle détection d'acide nucléique sont régulées positivement par des protéines
de la dégradation de l'ARNm peut être aussi important que le contrôle de la endogènes qui facilitent l'endocytose des acides nucléiques. Les IFN de type I
transcription en termes de régulation des réponses immunitaires innées. et les cytokines produites par les TLR provoquent une inflammation, et ce
mécanisme de rétroaction positive est impliqué dans l'exacerbation des
maladies autoimmunes.
La signalisation TLR induit l'expression non seulement d'ARNm codant
pour des protéines mais également d'ARN non codants (Guttman et al., 2009). Les contributions des TLR sensibles aux acides nucléiques à l'auto
Certains des ARN non codants produisent des microARN, notamment immunité ont été examinées à l'aide de modèles murins qui développent
miR146a/b, miR147 et miR155 (Taganov et al., 2006). Ces microARN spontanément une maladie autoimmune. La duplication du gène Tlr7 explique
interagissent avec leurs ARNm cibles et ajustent leur expression pour moduler les phénotypes autoimmuns associés aux souris accélératrices autoimmunes
la réponse inflammatoire. L'un des microARN les mieux caractérisés est (Yaa) liées au chromosome Y (Pisitkun et al., 2006 ; Subramanian et al., 2006).
miR155, qui est rapidement induit en réponse aux ligands TLR et module les Réciproquement, le déficit en TLR7 chez les souris MRL lpr/lpr sujettes au
réponses immunitaires innées et adaptatives en modulant l'expression de lupus entraîne une réduction des taux d'autoanticorps reconnaissant les
plusieurs ARNm cibles codant pour PU.1, IKKi, SHIP1, etc. ( Faraoni et al., antigènes contenant de l'ARN et l'abrogation de la maladie (Christensen et al.,
2009). Un rapport récent montre que miR21 régule négativement la 2006).
signalisation TLR4 par le suppresseur de tumeur PDCD4, une protéine Mais la relation entre TLR9 et les modèles murins de maladies autoimmunes
nécessaire à l'activation de NFkB (Sheedy et al., 2009). est compliquée. Bien que l'ADNCpG ait été utilisé comme adjuvant pour
générer une maladie autoimmune spécifique à un organe dans des modèles
de souris, l'absence de TLR9 a exacerbé la gravité de la maladie dans le
modèle de lupus murin MRL lpr/lpr .
Reconnaissance dépendante des PRR des autonucléotides dans Bien que les voies de signalisation TLR7 et TLR9 soient indiscernables, il
l'autoimmunité Dans des conditions physiologiques, les PRR existe une nette différence dans les rôles de TLR7 et TLR9 dans l'établissement
discriminent strictement les composants du soi et les composants microbiens d'une maladie autoimmune systémique. Une mutation de l'acide aminé D34
pour empêcher le développement d'une maladie autoimmune. Une dans UNC93B1 qui modifie sa capacité à se lier à TLR7 et TLR9 a été identifiée
caractéristique des maladies autoimmunes est la (Fukui et al., 2009).
production d'anticorps reconnaissant les autoantigènes. Dans les maladies Le mutant UNC93B1 augmente les réponses TLR7 mais provoque une
autoimmunes humaines telles que le lupus érythémateux disséminé (LES), hyporéactivité au TLR9. Étant donné que TLR7 est important pour la génération
des complexes immuns sont formés par des autoanticorps et déposés dans de modèles de maladies autoimmunes chez la souris, il est possible que
les reins, provoquant une néphrite glomérulaire. Il a été démontré que les taux UNC93B1 supprime la détection d'ARN en biaisant la réponse vers l'ADN.
sériques d'IFN de type I chez les patients atteints de LES sont positivement
corrélés à la sévérité de la maladie. Une clairance appropriée des acides nucléiques est essentielle pour
Les TLR, en particulier TLR7 et TLR9, ont été impliqués dans la production prévenir les maladies autoimmunes. La DNase II est située dans les lysosomes
d'autoanticorps dans divers modèles murins. Les acides nucléiques du soi des macrophages et est nécessaire à la dégradation de l'ADN des cellules
libérés des cellules endommagées sont rapidement dégradés par les nucléases apoptotiques. En l'absence de DNase II, l'ADN non digéré s'accumule dans
sériques et ne rencontrent ni TLR7 ni TLR9. les macrophages et la production résultante d'IFNb et de TNF provoque la
Cependant, lorsque les acides autonucléiques interagissent avec les protéines cellulaires létalité embryonnaire (Kawane et al.,
2003). Les IFN de type I sont produits indépendamment du TLR9, suggérant que la et al., 2008). En l'absence d'A20, les souris développent des troubles inflammatoires
reconnaissance de l'ADN par les récepteurs intracellulaires est responsable de la multiorganiques qui conduisent à une mort prématurée. Un autre exemple de
létalité embryonnaire des souris déficientes en DNase II (Okabe et al., 2005). De régulateur négatif TLR est TANK. La génération de souris dépourvues de TANK a
même, un déficit en DNase I, une DNase majeure présente dans le sérum, entraîne révélé que TANK est essentiel pour contrôler la signalisation TLR dans les
la génération d'une maladie autoimmune de type SLE chez la souris ; une mutation macrophages ainsi que la signalisation des récepteurs antigéniques dans les cellules
de la DNase I a été identifiée chez des patients humains atteints de LED (LeeKirsch B, en inhibant l'activation de TRAF6 (Kawagoe et al., 2009). Les souris TANK/
et al., 2007). développent spontanément une néphrite glomérulaire autoimmune en fonction de la
Le syndrome d'AicardiGoutières (AGS) est une maladie humaine caractérisée par présence de MyD88 ou d'IL6. Ces résultats suggèrent que l'activation aberrante des
une encéphalopathie mortelle due à une surproduction d'IFNa. Des études récentes cellules immunitaires innées et des lymphocytes B est responsable de la génération
ont révélé que l'AGS est causée par une mutation de l'exonucléase 1 de 30 réparations de maladies autoimmunes ressemblant au LED humain. Ces études indiquent que la
(Trex1) (Crow et al., 2006). Il a été démontré que l'ADN dérivé de rétroéléments régulation négative des PRR, en particulier la signalisation TLR, est importante pour
endogènes s'accumule dans les cellules Trex1/ et stimule l'induction de gènes les réponses immunitaires innées coordonnées.
inductibles par l'IFN (Stetson et al., 2008). De plus, des mutations dans les composants
de la RNase H2 sont également impliquées dans l'AGS (Rice et al., 2009).
L'accumulation d'acides nucléiques due à un déficit en ces nucléases conduit Il est bien connu que l'inflammation dépendante du TLR contribue de manière
probablement à une reconnaissance des acides nucléiques par les PRR significative à la pathogenèse des lésions myocardiques d'ischémiereperfusion. Les
cytoplasmiques entraînant la production d'IFN de type I. Fait intéressant, les mutations souris dépourvues de TLR2, TLR4 ou MyD88 présentent des régions infarcies
de MDA5 qui perturbent sa capacité de signalisation sont en corrélation avec la réduites en réponse à une lésion de reperfusion ischémique cardiaque et cérébrale
résistance au diabète de type I, bien que le mécanisme de contribution de MDA5 à (Arumugam et al., 2009). En revanche, le prétraitement des souris avec des ligands
cette maladie reste incertain (Nejentsev et al., 2009). Des études futures préciseront TLR tels que le LPS induit une tolérance et réduit la taille de l'infarctus après ischémie.
comment les PRR cytoplasmiques contribuent à la génération de maladies auto
immunes. lésion de reperfusion. Les effets des agonistes des TLR peuvent s'expliquer par
l'induction de la tolérance par la stimulation initiale des TLR. Les TLR sont également
impliqués dans la pathogenèse des modèles de lésions de reperfusion d'ischémie
cérébrale. D'autres études approfondies ont montré que TLR2 et TLR4 sont
Activation du PRR dans l'inflammation aiguë et chronique nécessaires à la production de lésions athéroscléreuses chez des souris atteintes
Les PRR reconnaissant des ligands non acides nucléiques sont également impliqués d'hyperlipidémie.
dans diverses maladies inflammatoires et autoimmunes. Il est bien connu que Étant donné que TLR2 et TLR4 sont clairement responsables de la sévérité de
l'activation de la signalisation TLR par des composants bactériens conduit à une l'inflammation induite par des agents non microbiens, il a été postulé que des
inflammation aiguë, aboutissant dans certains cas à un choc septique. molécules endogènes activent directement ces TLR. Il a été démontré que HMGB1
Les ligands TLR sont également couramment utilisés comme adjuvants pour générer libéré de
des modèles de maladies autoimmunes spécifiques à un organe chez la souris pour les cellules nécrotiques stimulent TLR2 et TLR4 pour induire la production de
l'arthrite ou l'encéphalite, par exemple. cytokines proinflammatoires (Lotze et Tracey, 2005).
Une mutation de NOD2 qui génère une forme tronquée de la protéine est De plus, les protéines de choc thermique (HSP) telles que HSP60, HSP70, gp96 et
fréquemment retrouvée chez les patients atteints de la maladie de Crohn, une maladie HSP22 seraient également reconnues par TLR2 et TLR4 (Asea et al., 2002; Ohashi
intestinale inflammatoire (Cho, 2008). Cette maladie peut survenir en raison d'une et al., 2000; Roelofs et al., 2006; Warger et al., 2006). Cependant, la plupart des
altération des réponses appropriées aux bactéries intestinales et d'une croissance études décrivant des ligands protéiques endogènes pour TLR2 et TLR4 ont utilisé
bactérienne aberrante provoquant une augmentation des réponses inflammatoires des protéines recombinantes générées dans un système d'expression d' Escherichia
dans l'intestin. Des mutations du gène ATG16L1 lié à l'autophagie sont également coli . Nous devons interpréter les données avec soin car il est très difficile d'éliminer
impliquées dans la susceptibilité à la maladie de Crohn. En l'absence d'ATG16L1 complètement la possibilité de contamination par les composants d' E. coli qui
chez la souris, une suractivation de l'inflammasome se produit et une production stimulent les TLR. Néanmoins, il est évident que ces TLR contribuent aux maladies
accrue d'IL1b et d'IL18 contribue à l'inflammation de l'intestin (Saitoh et al., 2008). inflammatoires causées par des agents non microbiens. D'autres études découvriront
De plus, ATG16L1 est essentiel au fonctionnement normal des cellules de Paneth comment ces agents activent l'inflammation induite par le TLR.
intestinales (Cadwell et al., 2008).
Le manque de régulateurs négatifs pour les TLR peut provoquer une maladie auto
immune basée sur divers modèles de souris. La perte de la protéine tyrosine Perspectives futures Dans
phosphatase SHP1 chez la souris induite par la mutagenèse de la NéthylNnitro cette revue, nous avons discuté de la façon dont la détection des agents pathogènes
sourée (ENU) entraîne la génération de lésions inflammatoires ainsi qu'une et des composants cellulaires par les PRR déclenche l'inflammation et ses
suractivation des macrophages en réponse à la stimulation du TLR (Croker et al., conséquences. Les mécanismes cellulaires permettant aux PRR individuels d'induire
2008). L'inflammation est supprimée par la perte de MyD88, ce qui suggère que des résultats pléiotropes sont complexes et nous sommes loin de prédire l'ensemble
l'hyperactivation induite par les microbes de la signalisation TLR est responsable de de la réponse immunitaire, qui est médiée par la diaphonie entre les différents PRR.
la génération de cette maladie inflammatoire. A20 est une protéine à double domaine De plus, nous ne savons pas grandchose sur la régulation dynamique de l'activation
enzymatique, comprenant une ligase d'ubiquitine E3 et une déubiquitinase qui élimine ou du comportement des cellules immunitaires. Les recherches sur la façon dont
les chaînes de polyubiquitine liées à K63. l'inflammation est physiologiquement contrôlée pour provoquer des résultats
appropriés en sont à leurs balbutiements. Nous pensons qu'une direction pour les
A20 régule négativement l'activation de NFkB en aval de TLR2 et NOD1/NOD2 recherches futures est de définir la dynamique de l'activation et du comportement des
(Boone et al., 2004 ; Hitotsumatsu cellules immunitaires.
in vivo en utilisant des techniques d'imagerie, car l'activation des cellules Barbalat, R., Lau, L., Locksley, RM et Barton, GM (2009). Le récepteur de type Toll 2 sur les
immunitaires est régulée différemment selon le type de cellule impliqué. Une monocytes inflammatoires induit un interféron de type I en réponse à des ligands viraux mais
pas bactériens. Nat. Immunol. 10, 1200–1207.
deuxième approche importante consiste à intégrer l'accumulation des
Barbie, DA, Tamayo, P, Boehm, JS, Kim, SY, Moody, SE, Dunn, IF, Schinzel, AC, Sandy, P,
connaissances à l'aide d'une stratégie de biologie systémique. En effet, il y
Meylan, E, Scholl, C, et al. (2009). L'interférence systématique de l'ARN révèle que les cancers
a eu plusieurs tentatives pour intégrer la biologie des systèmes dans la
oncogènes induits par KRAS nécessitent TBK1. Nature 462, 108–112.
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Aderem et ses collègues ont identifié ATF3 et C/EBPg comme suppresseur
Barton, GM et Kagan, JC (2009). Une vision biologique cellulaire de la fonction des récepteurs
et amplificateur de l'expression génique médiée par TLR, respectivement de type Toll : régulation par compartimentation. Nat. Rév. Immunol. 9, 535–542.
(Gilchrist et al., 2006 ; Litvak et al., 2009). Il y a également eu des tentatives
pour comprendre de manière exhaustive les réseaux de transcription activés Beutler, B., Jiang, Z., Georgel, P., Crozat, K., Croker, B., Rutschmann, S., Du, X. et Hoebe, K.
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transcription impliqués dans l'expression génique médiée par le TLR sur la Boone, DL, Turer, EE, Lee, EG, Ahmad, RC, Wheeler, MT, Tsui, C., Hurley, P., Chien, M.,
base de profils d'expression génique et ont construit un modèle de réseau Chai, S., Hitotsumatsu, O., et al. (2004). L'enzyme modificatrice de l'ubiquitine A20 est requise
pour l'arrêt des réponses des récepteurs de type Toll.
en éliminant chacun d'eux à tour de rôle (Amit et al., 2009). Cependant,
Nat. Immunol. 5, 10521060.
plusieurs PRR sont activés simultanément au cours de l'infection
Cadwell, K., Liu, JY, Brown, SL, Miyoshi, H., Loh, J., Lennerz, JK, Kishi, C., Kc, W., Carrero,
microbienne. Ainsi, les changements dynamiques dans les réseaux
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transcriptionnels activés en réponse à des stimuli inflammatoires sont
les cellules de Paneth intestinales de souris et humaines. Nature 456, 259–263.
susceptibles d'être très complexes. À l'avenir, la fusion de l'imagerie, de la
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Nous remercions DM Standley pour la lecture critique de ce manuscrit et E. Kamada pour Chien , Y. , Kim , S. , Bumeister , R. , Loo , YM , Kwon , SW , Johnson , CL , Bala kireva , MG ,
l'assistance de secrétariat. Ce travail a été soutenu par les fonds spéciaux de coordination du Romeo , Y. , Kopelovich , L. , Gale , M. , Jr . et Al. (2006). L'activation médiée par RalB GTPase
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TLR1 Membrane plasma Lipoprotéine triacyle Bactéries

TLR2 Membrane plasma Lipoprotéine Bactéries, virus, parasites, auto

TLR4 Membrane plasma SLP Bactéries, virus, soi

TLR6 Membrane plasma Lipoprotéine diacyle Bactéries, virus

TLR7 (TLR8 humain) Endolysosome ssARN Virus, bactéries, soi

TLR11 Membrane plasma Molécule de type profiline Protozoaires

RIGI Cytoplasme ARNdb court, 50 ARNdb triphosphate Virus à ARN, virus à ADN

NOD1 Cytoplasme iEDAP Bactéries

NOD2 Cytoplasme MDP Bactéries

Dectine1 Membrane plasma bglucane Champignons

Dectine2 Membrane plasma bglucane Champignons

MINCLER Membrane plasma SAP130 Soi, champignons

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RIG­I Cytoplasme ARNdb court, 50 ARNdb triphosphate Virus à ARN, virus à ADN

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