Cours 6:

Immunité cellulaire
Stanislas GORIELY
Partie 1: Bases d’immunologie fondamentale
• Cours 1: vue générale
• Cours 2: Immunité innée et réponse inflammatoire
• Cours 3: Les anticorps
• Cours 4: Les lymphocytes
• Cours 5: Quelles sont les étapes qui permettent à un lymphocyte T
d’aider un lymphocyte B?
• Cours 6: Les bases de l’immunité cellulaire
• Comprendre les mécanismes permettant de répondre de façon
coordonnée et appropriée à des classes de pathogènes différents.
• Comprendre le rôle des lymphocytes T CD4 auxiliaires dans
l’établissement de ces réponses.
• Comprendre les mécanismes permettant de reconnaitre des antigènes
intracellulaires.
• Comprendre le rôle des lymphocytes T CD8 cytotoxiques.
 Le système immunitaire utilise des modules
composés de détecteurs (sentinelles) et d’effecteurs
Ces perturbations sont détectées par des cellules « sentinelles » spécialisées
présentes dans les tissus
Il existe plusieurs familles de PRR activateurs impliqués dans la détection
de PAMPs de nature et de localisation diverses

TLR: Toll-like Receptors

CLR: C-type Lectin Receptors
RLR: RIG-like Receptors
NLR: NOD-like Receptors
CDS: Cytoplasmic DNA sensors
Ces récepteurs sont également impliqués dans la détection des signaux
endogènes de stress/lésions tissulaires ou de perturbation métabolique
 Les cellules de l’immunité produisent des médiateurs
qui leur permettent de communiquer entre elles sur la nature de la
perturbation

Signalisation autocrine, paracrine/juxtacrine, locale ou systémique

Cytokines « inflammatoires »: TNF, IL-1, IL-6

Cytokines « polarisantes » : IL-12, IL-23, IL-18, IL-25, IL-33…
Cytokines anti-inflammatoires: IL-10, TGFb…

Recrutement et organisation tissulaire

Les signaux émis permettent le déclenchement
d’une réponse adaptée à la perturbation initiale
Il existe 4 grandes classes de pathogènes de nature très diverses
nécessitant des mécanismes de défense adaptés

Bactéries, parasites et agents fungiques extracellulaires: p ex: S.

pneumoniae, Clostridium tetani, T. brucei, Pneumocystis carinii…

Bactéries et parasites intracellulaires:

- Qui survivent dans le phagolysosome: M. tuberculosis,
Leishmania
- Qui échappent du phagolysosome dans le cytoplasme: L.
monocytogenes
- Qui infectent des cellules non phagocytaires: P. falciparum

Virus (intracellulaires): p ex: SARS-Cov2, Influenza, HSV, HIV…

Helminthes (extracellulaires): p ex: Ascaris, Schistosomes…

Il existe 4 grandes classes de pathogènes de nature très diverses
nécessitant des mécanismes de défense adaptés

Le système immunitaire inné dispose de

mécanismes pour discerner la nature et la
localisation d’un micro-organisme (Cf PRR
membranaires, cytosoliques et endosomaux
activant des voies de signalisation distinctes).

Il est nécessaire d’intégrer cette information pour

sélectionner les modules effecteurs les plus
adaptés.
Les cellules lymphocytaires innées colonisent les
tissus en période périnatale

Les ILCs dérivent principalement de précurseurs

hématopoïétiques fœtaux et colonisent les tissus lors de
leur développement (en particulier au niveau des
organes barrières).

Les précurseurs sont communs aux lymphocytes T et

aux NK, mais comme ces derniers, ils n’expriment pas de
TCR.

Comme les macrophages, ce sont des cellules résidentes

qui jouent un rôle clé dans le maintien de l’intégrité et
l’homéostasie tissulaires et la surveillance locale.
Les cellules lymphocytaires innées expriment des facteurs de
transcription spécifiques

Les cellules lymphocytaires innées et les NK

dérivent de progéniteurs communs.

Lors de leur développement et en réponse aux

signaux reçus dans les tissus, les ILCs expriment
des facteurs de transcription (« master
regulators ») qui déterminent leurs fonctions
effectrices:

ILC1: Tbet
ILC2: GATA3
ILC3: RORgt
Les cellules lymphocytaires innées sont pré-programmées sous
l’action de facteurs de transcription spécifiques

Ces facteurs de transcription se lient à des régions

régulatrices dans le génome (promoteur, enhancers) et
induisent des profils épigénétiques spécifiques qui
mènent les cellules vers des programmes fonctionnels
distincts:

- Profil d’expression de récepteurs aux chimiokines

- Profil d’expression de récepteurs aux cytokines
- Acquisition de propriétés effectrices (production de
cytokines, fonction cytotoxiques…).

Les ILCs présentent une plasticité importante!

Les cellules lymphocytaires innées sont pré-programmées à
produire des cytokines distinctes

L’expression de ces facteurs de transcription

« master regulators » confère aux ILCs des
propriétés distinctes:

En réponse aux cytokines produites par les

« détecteurs » (phagocytes, cellules
épithéliales…), les différentes sous-populations
d’ILCs produisent d’autres classes de cytokines
(IFNg, IL-5, IL-17 etc..) ayant des actions plus
spécifiques.
L’origine des PAMPs influence le profil des cytokines
produites par les cellules de l’immunité innée
Lors d’un contact avec un micro-organisme, la nature et la
localisation des PAMPs conditionnent les PRR qui sont engagés
(p ex TLR2 vs TLR8).

Ceux-ci activent des cascades de signalisation différentes.

L’IL-12 et IL-23 sont deux cytokines apparentées produites par

les DC en réponse à des PAMPs d’origine distincte:

Le contact avec des micro-organismes intracellulaires induit

préférentiellement la production d’IL-12 alors que les micro-
organismes extracellulaires induisent l’IL-23.

L’IL-12 active les ILC1 à produire de l’IFNg

L’IL-23 active les ILC3 à produire de l’IL-17

Ces cytokines sont des cibles thérapeutiques importantes

dans les maladies inflammatoires chroniques (Psoriasis,
maladie de Crohn,…)!
3 modules fonctionnels distincts permettant
des réponses polarisées et coordonnées

On distingue 3 modules fonctionnels qui conditionnent le

« tonus immunitaire » au sein d’un tissu.

Ils agissent sur les cellules immunes et non-immunes.

Type 1 augmente l’état de « vigilance »

Type 2 promeut les mécanismes de réparations tissulaires

Type 3 induit un état réactif (« cherche et détruit »)

3 modules fonctionnels distincts permettant d’adapter la
réponse inflammatoire au type de pathogène rencontré

Ces 3 modules représentent des stratégies de défense

adaptées à des classes de micro-organismes différents.

TYPE 1: bactéries et parasites intracellulaires.

TYPE 2: macroparasites (helminthes)

TYPE 3: bactéries et agents fungiques extracellulaires.

La polarisation de la réponse innée a-t-elle un impact sur la réponse
immunitaire adaptative?
Les cellules dendritiques intègrent les signaux « innés » et permettent l’induction de la
réponse adaptative
Les lymphocytes T CD4 effecteurs exercent leurs fonctions dans les
organes lymphoïdes secondaires et dans les tissus périphériques

Après activation par les DCs, les lymphocytes T CD4 +

naïfs prolifèrent et se différencient en cellules effectrices.

L’interaction au niveau du centre germinatif débutant

avec des lymphocyte B présentant l’antigène
spécifiquement reconnu par leur TCR permet aux
lymphocytes T CD4 + de se différencier en lymphocyte
auxiliaire folliculaire (Tfh). Ils aident la réponse humorale
via la production de cytokines (IL-21) et l’expression du
CD40L.

D’autres lymphocytes T CD4+ acquièrent des propriétés

effectrices distinctes et la capacité de migrer vers les
sites inflammatoires.
La fonction effectrice des lymphocytes T CD4+ depend des
cytokines produites lors de la presentation antigénique

Signal 1: Spécificité antigénique.

Signal 2: prévient de la présence d’un danger (infectieux

ou stérile).

Signal 3 : cytokines produites par les DCs et les autres

cellules immunes informant sur la nature du danger.
Les cellules dendritiques intègrent les signaux « innés » et permettent l’induction de la
réponse adaptative
 Les sous-populations de lymphocytes T CD4 effecteurs acquièrent des
propriétés fonctionnelles distinctes qui se superposent à celles des ILCs
Le signal 3 provient des DCs mais également des
interactions avec les autres cellules immunitaires innées
(ILCs, NK, Mastocytes..) ou adaptatives (lymphocytes B)

Le signal 3 polarise la différenciation des lymphocytes T

CD4+ naïfs en cellules effectrices spécialisées:

Ceux-ci reproduisent les 3 modules fonctionnels des ILCs

par l’induction des mêmes facteurs de transcription!

Th1/ILC1: T-BET, producteurs d’IFNg

Th2/ILC2: GATA3, producteurs d’IL-4, d’IL-5 et d’IL-13
Th17/ILC3: RORgt, producteurs d’IL-17

(Les lymphocytes T CD4 peuvent également se

différencier en cellules régulatrices (Treg), essentielles au
maintien de la tolérance périphérique!)
Immunité de type 1: la réponse innée
L’IFNg agit préférentiellement sur les
phagocytes mononucléés (monocytes,
macrophages, DCs)

Par exemple:

Induction des enzymes impliqués dans

l’activité bactéricide du phagolysosome
(p ex. iNOS)

Augmentation de l’expression des

molécules MHCII à la membrane
cellulaire.

Modification du profil de chimiokines et

cytokines produits en réponse aux
PAMPs (IL-12!)
Immunité de type 1: la réponse adaptative
Dans les tissus, les lymphocytes T CD4
effecteurs interagissent spécifiquement avec
les macrophages ayant phagocytés les
pathogènes intracellulaires (présentation via
MHCII). Ceci permet aux Th1 de produire de
l’IFNg et d’activer les macrophages via les
interactions CD40/CD40L.

Les macrophages augmentent leur capacité à

éliminer les micro-organismes et produisent
des cytokines et chimiokines (TNF, IL-12…)
L’une des conséquences de la réponse Th1 est la
formation d’un granulome.
Le granulome résulte de la résistance des
bactéries aux mécanismes bactéricides
(NO, H2O2) des macrophages activés par
l’IFNg des Th1 (Mycobacterium tuberculosis!).

Les macrophages infectés fusionnent et

forment un ensemble de cellules
multinucléées entouré de cellules T CD4 Th1.
Généralement, le centre du granulome
fini par nécroser suite au manque
d’approvisionnement en nutriments et à
l’activité bactéricide des macrophages.
Immunité de type 2
Les cytokines Th2 régulent l’activité des épithélia
(production de mucus, les contractions musculaires
du tube digestif et le turnover des cellules
épithéliales) ainsi que les principaux mécanismes
effecteurs anti-helminthes.

L’IL-5 active et promeut la survie des éosinophiles.

L’IL-4 et l’IL-13 polarisent les macrophages et

promeut un environnement anti-inflammatoires
(limitation des lésions et réparation tissulaire).

L’IL-4 produit par les Tfh induit la production d’IgE

par les lymphocytes B.
Les IgE se fixent sur les récepteurs Fce des
mastocytes. Ils permettent leur activation en
présence des antigènes reconnus par les IgE. Les IgE
permettent aussi l’ADCC par les Eosinophiles.
Immunité de type 3
Les cytokines de type 3 agissent
majoritairement au niveau des organes
barrières (intestin, peau, poumons..).

Elles promeuvent l’intégrité et la

fonction des barrières (production de
peptides anti-microbiens, mucus), la
production et le recrutement de
neutrophiles.

Le même microenvironnement favorise

la production d’IgA au niveau des
muqueuses.
Durant le développement, sous l’influence de l’environnement maternel et
périnatal (en particulier du microbiote), s’établit un équilibre entre les
réponses de type 1, 2 et 3 qui est central pour maintenir l’homéostasie
tissulaire. Au cours de la vie, les lymphocytes « adaptatifs » vont occuper la
niche et remplacer les ILCs. Des perturbations de cet équilibre sont à la base
de nombreuses maladies (inflammation chronique, manifestations
allergiques, fibrose, syndrome métabolique etc..).

Inflammations chroniques (Psoriasis,

Spondylarthrite, Maladie de Crohn…)
Syndrome métabolique

Asthme, atopie
Comment les lymphocytes T peuvent-ils détecter des
antigènes intracellulaires?
Réponse inflammatoire aigue:
détection des virus
Les PAMPs d’origine virale induisent préférentiellement la production d’interférons de type I.

• Toutes les cellules nucléées possèdent la

capacité de répondre lorsqu’elles sont
infectées par des virus.

• Une sous-population de cellules dendritiques

est spécialisée pour produire de très grandes
quantités d’IFNs de type I.

• Les IFNs agissent sur les cellules infectées mais

activent également un programme antiviral
(>1000 ISGs ou IFN-stimulated genes) dans les
cellules avoisinantes.

• Les IFNs jouent des rôles immunomodulateurs

très importants et activent les cellules NK.
Les cellules NK reconnaissent les cellules « stressées » et
infectées et sont capables de les détruire

• Dans le contexte d’infections virales, les cellules NK sont pré-

activées par les IFN de type I.

• Les cellules NK expriment des récepteurs activateurs qui

reconnaissent des protéines membranaires induites par un stress
cellulaire ou métabolique (comme lors d’infection!) ou via les
Anticorps!

• Les cellules NK expriment des récepteurs inhibiteurs qui

reconnaissent des protéines membranaires (p ex. MHC I) dont
l’expression est souvent inhibée par les virus.

• Elles exercent une fonction cytotoxique en formant des pores à la

membrane cellulaire et en injectant des molécules pro-
apoptotiques et produisent des cytokines.
Le locus majeur d’histocompatibilité

Région contenant un ensemble de gènes (>200) impliqués

dans les réponses immunes.

CMH: Complexe majeur d’histocompatibilité (principaux

déterminants du rejet de greffe entre individus)!

HLA: human leucocyte antigen

 Le système HLA présente un polymorphisme allélique considérable
Polymorphisme Polygénie Polymorphisme et polygénie

Nombre d’allèles HLA

MHC I MHCII Le polymorphisme représente la variation des
Chaîne A Chaîne B séquences d’ADN au niveau d’un locus au sein
d’une population (p ex: système A, B, O des
A 5266 DP 137 1455 groupes sanguins).
B 6537 DQ 183 1718
La combinaison des allèles retrouvée chez un
C 5140 DR 7 3171 individu donné s’appelle l’haplotype HLA
 La diversité des haplotypes est fortement influencée par l’appartenance à des
groupes ethniques et les brassages de gènes
Haplotypes Haplo>1 A C B DRB3/4/5 DRB1 DQB1
identifiés
European
132724 37215 317 184 530 32 278 41
Caucasians
Native
Americans 6616 627 59 27 89 10 47 16
(Alaska)

Sur certaines îles isolées de Papouasie Nouvelle Guinée, 60% de la population possède un allèle HLA-A11. Les isolats EBV
obtenus possèdent une mutation sur un peptide immunodominant normalement présenté par un HLA-A11. Ce mécanisme
d’échappement ne sera pas aussi efficace au sein d’une population plus hétérogène.
L’origine des peptides présentés par le MHC I

Une partie des peptides générés par le

protéasome sont pris en charge par les
transporteurs TAP et « transloqués » vers
la lumière du Réticulum Endoplasmique.

Transporters associated with Antigen

Presentation
Les molécules MHC de classe I et la surveillance du cytoplasme

La reconnaissance, par un lymphocyte T,

d’un peptide présenté par une molécule
de MHC classe I permet la surveillance du
« protéome » cytoplasmique
(= la composition en protéines du
cytoplasme).

La présentation d’un « nouveau » peptide

peut révéler une infection virale, ou
l’apparition d’une mutation (souvent
associée à la transformation cancéreuse
de la cellule).
MHC I:
- Polygénique: HLA-A, B et C
- Chaîne a polymorphique, b2 microglobuline
et sillon contenant un peptide de 8-10 aa
- Expression par toutes les cellules nucléées
(augmentée par les IFN de type I!)
- Région non-polymorphique interagit avec la
molécule CD8
- Protéines d’origine cytosolique, dégradée par
le protéasome
- Loading dans le réticulum endoplasmique
après translocation par la molécule TAP
MHC II:
- Polygénique: HLA-DR, DQ et DP
- Chaînes a et b polymorphiques et sillon contenant un
peptide de 12-17 aa
- Expression restreinte aux « APC »: DC, macrophages,
Lymphocytes B (et autres cellules « activées » par
l’IFNg).
- Région non-polymorphique interagit avec la molécule
CD4
- Protéines majoritairement d’origine extracellulaire,
endocytées et dégradées par les protéases du
phagolysosome
- Loading dans les endosomes tardifs
7. Receptor specificity and recognition of antigenic details

Why MHC restriction ?

Madonna 1996

Bruno Mouron and Pascal Rostain

7. Receptor specificity and recognition of antigenic details

Why MHC restriction ?

Madonna 1996

Bruno Mouron and Pascal Rostain

Comme les NK, les CTLs secrètent deux types de
facteurs “lytiques”:

1. Perforine (formation de “pores” membranaires)

2. Granzymes (inducteurs d’apoptose)

Ils produisent également des cytokines (IFNg, TNF…)

impliquées dans les réponses de type 1.
L’immunoévasion des virus et la présentation MHC I

Les virus possèdent de nombreuses stratégies d’évasion qui

interfèrent avec l’apprêtement et la présentation des antigènes via le
MHC I.

Par exemple, certaines protéines virales

- inhibent l’activité du protéasome

- bloquent la fonction de TAP
- interfèrent avec le trafficking des MHC I.
L’interférence avec l’apprêtement des antigènes
cytosoliques diminue la densité des molécules
MHC I à la surface cellulaires (les molécules MHC
vides sont instables).

Les cellules NK possèdent des récepteurs

inhibiteurs qui interagissent avec les MHC I;
Lorsque des cellules perdent les MHC I (missing-
self), les NK exercent une fonction cytolytique.

Certains virus comme le CMV se sont adaptés en

exprimant des molécules homologues au MHC qui
engagent également ces récepteurs inhibiteurs!
• Tout comme les lymphocytes T CD4, les T CD8 naïfs nécessitent deux signaux d’activation.
• Seules les cellules dendritiques sont capables de fournir le signal 2 et de migrer vers les ganglions pour
rencontrer les lymphocytes naïfs.

Si un virus n’infecte pas une cellule dendritique, il devrait échapper au contrôle par le système immunitaire !!
La cross-présentation: une exception à la règle!

Lorsqu’un antigène extracellulaire phagocyté est présenté via

le MHCI.

Il s’agit d’une propriétés d’une sous-population de DC

conventionnelles (cDC1)

Plusieurs mécanismes possibles:

A. “Fuite” de l’antigène du phagosome vers le cytoplasme et
dégradation par le protéasome
B. Fusion du phagosome avec le réticulum endoplasmique

Ce phénomène permet d’expliquer comment les cellules

dendritiques peuvent activer des lymphocytes T cytotoxiques
naïfs sans avoir été infectées elles-même par pathogène
intracellulaire.
 Les lymphocytes T CD4 auxiliaires (Th1) favorisent
l’activation des lymphocytes T CD8 naïfs par les DC
Dynamique classique des réponses cellulaires lors d’une infection aiguë
La détection et la mise en place des mécanismes
effecteurs innés survient très rapidement après le
premier contact.

les cellules dendritiques migrent vers les ganglions et

rencontrent des lymphocytes T CD4 et CD8 naïfs
possédant des TCR capables de reconnaître des
peptides antigéniques d’origine microbienne.

Endéans 4 à 7 jours, les T (CD8>CD4) subissent une

expansion clonale massive. Les Tfh aident les LB à
produire des Ac, les CTL et T CD4 effecteurs migrent
vers le site d’infection pour éliminer les cellules
infectées et orchestrer les réponses innées.
Une fois que la charge antigénique diminue, les
cellules effectrices entre dans une phase de
contraction et une fraction des cellules spécifiques
des antigènes rencontrés survivent à l’état quiescent
dans les tissus ou dans les organes lymphoïdes.
Les cellules de l’immunité
Immunité innée: Immunité adaptative:

- Récepteurs invariants codés au niveau - Récepteurs hypervariables générés par recombinaisons

germinal (PRR). somatiques (TCR, BCR).

- Reconnaissance de motifs moléculaires - Reconnaissance d’antigènes de structures variées.

conservés.
- Réponse primaire rapide (heures) entrainant - Réponse primaire retardée (jours) nécessitant une
le recrutement d’effecteurs pré-programmés. expansion clonale des lymphocytes et une
programmation cellulaire adaptée.

- Réponse secondaire non amplifiée (réponse - Réponse secondaire quantitativement et

stéréotypée) qualitativement différente (mémoire immunologique)
(p ex maturation d’affinité et commutation isotypique
des Ac, localisation des T mémoires)

- Réponses orientées et orchestrées par - Activité effectrice directe:

l’immunité adaptative: - Anticorps neutralisants,
- Anticorps: Complément, opsonisation - Lymphocytes T cytotoxiques
(phagocytes), ADCC (NK, Eosinophiles..). mais également via les effecteurs « innés »!
- T CD4 (Th1, Th2, Th17)
En résumé, les cellules dendritiques:

Cellules sentinelles: Localisation dans les tissus périphériques et expression de récepteurs

(PRR) phagocytose et la reconnaissance des signaux de dangers (PAMPs et DAMPs)

Ces signaux de danger induisent leur maturation qui comprend:

• La migration vers les organes lymphoïdes secondaires, permettant l’interaction avec

des lymphocytes T naïfs/mémoires.

• L’apprêtement/présentation des antigènes : via le MHCII et MHCI (cross-presentation):

signal 1

• L’induction de l’expression des molecules co-stimulatrices: signal 2

• La production de cytokines polarisantes: signal 3

En l’absence de ces signaux, les DC participent à la tolerance périphérique!

En résumé, les lymphocytes T CD4:

Au niveau des organes lymphoïdes secondaires:

• Ils intégrent les signaux reçus par les cellules dendritiques et l’environnement (signaux
1+2+3)

• Ils permettent l’induction des réponses humorales via-à-vis des antigènes protéiques:
expansion des LB, hypermutation somatique, commutation isotypique et différenciation
en cellules mémoires.

• Ils favorisent l’expansion et la differentiation des lymphocytes T cytotoxiques

Au niveau des tissus:

• Ils orchestrent les réponses effectrices innées (Th1-macrophages), (Th2-éosinophiles),

(Th17-neutrophiles) et communiquent avec les cellules non-immunes (cellules
épithéliales etc)

• Ils occupent progressivement la niche des ILCs et contribuent à l’homéostasie.

• Ils participant à la tolerance périphérique (T régulateurs)!

Partie 2: Notions d’immunopathologie
• Immunité des muqueuses et Maladies inflammatoires/allergies
• Tolérance et autoimmunité
• Vaccination
• Immunité du cancer