La coopération cellulaire

Pharma II
Professeur Monique Capron
Novembre 2008
 Les différents objectifs de la coopération cellulaire

Permettre le développement d’une réponse immunitaire adaptative

Rendre efficace la réponse immunitaire

Assurer le contrôle de la réponse immunitaire

Cosignaux membranaires =molécules de co-stimulation

Cosignaux solubles =cytokines, chimiokines (migration cellulaire)

 Lymphocyte T Lymphocyte T
Lymphocyte B
CD 4 CD 8

Y
TCR TCR
Y

Y
BCR Y

2ème CD4 CD8

signal
CMH classe II
CMH classe I

Antigène
intact
Cellule présentatrice d’antigène
 I. Rôle du contact cellulaire
Molécules de co-stimulation
Cellules présentatrices d’antigènes Lymphocyte T

B7 - Famille B7 - Ligands B7
B7-1 = CD80 CD28 (activation)
B7-2 = CD86 CTLA-4 (inhibition)

- CD40 - CD40 ligand

CD40L = CD154
Molécules d’adhérence
- SuperFamille des Ig ICAM = CD54

- Famille des intégrines LFA = CD11a

- Famille des sélectines L-sel = CD62L

(Ligands = sucres)
Formation de la "synapse" immunologique

Zone de contact entre Lc T et CPAg :

"synapse immunologique" stable

Changements morphologiques des LcT

- mobilisation des récepteurs de surface dans la zone

de contact

- réception de signaux et transduction intracellulaire

 Peptide

-S–S
Antigène
LcT CD4

Molécule de
classe II du CMH
D3
TCR - C

CD 4
CD 40
CD 40 L
-
-S–S
CD 28 B7 (CD80 et CD86)

LFA - 3
CD 2

LFA - 1
ICAM - 1

Cellule présentatrice
d’antigène
 II. Rôle des cytokines
- Coopération CPAg Lc T

IL-1, IL-6, TNF-, IL-12, IFN-

- Coopération Lc T CD4 Lc B
IL-4, IL-6 AC
voie Th2: IL-4, IL-5 : IgG
IL-5,TGF-: IgA
IL-4, IL-13: IgE
Voie Th1: IFN (Ig G2a souris)

- Coopération Lc T CD4 LcT CD8

IFN
IL-2
 Dynamique de la réponse immunitaire
Coopération cellulaire Réponse immunitaire «adaptative»

1- Phase d’induction

2- Phase d’activation ou tolérance (anergie)

3- Phase effectrice
 Capture de l’Ag et endocytose
B7

Molécule
Immature
CMH II

peau 1-phase d’induction

Molécule
CMH I

Ganglions lymphatiques
Migration et maturation
des cellules dendritiques
(Rôle CCR7 et ICAM-1)

Cellule dendritique
interdigitée

Zone T
 Coopération cellulaire: voies Th1 et Th2

Motifs microbiens et viraux Allergènes

(intracellulaires) Parasites
(extracellulaires)

IL-12
IFN  Th0

Voie Th1 IL-4

Voie Th2

TNF Th1 Th2

IFN 
IL-5 Eosino
IFN 
IL - 2 IL-9
IFN  IL- 4
macrophage IL- 6
IL-13
CTL Mast
ADCC
cell
B cell
IgG2a IgE
Réponse associée à la 'protection' Réponse associée à l’allergie et à la
contre pathogènes intracellulaires protection contre infections par helminthes
 Caractéristiques fonctionnelles
des sous-populations de Lc T
T effecteurs Trégulatrices
T.Reg
Th1 Th2 et Tr1 NKT

IFN  ++++ - ++
+
IL - 4 - ++++ ++
-
TGF  +/- + ++ -

IL - 10 + ++ ++++ +
 Nouvelle population de cellules T
effectrices : Th 17
- Différentes de Th1, Th2 et Treg
- Sécrétent IL 17, IL-21, IL- 22
IL-6, TNF 
-Stabilisées par cellules dendritiques produisant IL-23
(chaine p40 commune entre IL-12 et IL-23)
-Fonctions: activation neutrophiles et macrophages
proinflammatoires
 2-phase d’activation
Les Lc T CD4 auxiliaires vont assister les Lc B pour la production d’anticorps
(réponse humorale Thymo-dépendante)

2. endocytose
+
Capture de l’antigène Signal 1
APC=
Cellules dendritiques
interdigitées

CD4 Lc B

1. Activation + CMH classe II

CD40
prolifération
TCR
CD40L 3. Signal 2
cytokines
Lc T CD4

x
zone paracorticale des ganglions
 Coopération cellulaire T-B : production AC

• exception: Ag thymo-indépendants: Lipopolysaccharides (LPS

/lipoprotéines): activateurs polyclonaux des Lc B; réponse IgM
• Ag thymo- dépendants : AG protéiques
- capture AG par récepteur Ig des LcB
- présentation via CMH II (rôle des motifs ITAM des
chaînes Ig et Igβ associées au BCR)
- ligation CD40 (LcB) et CD40 ligand (LcT)
- rôle des cytokines:
Ag parasitaires ou allergènes: IL-4;IL-5
Ag bactériens ou viraux : IFN-;IL-2
Coopération entre Lc T CD4 auxiliaires et les Lc T CD8:
Réponse cytotoxique

TCR

CD4 CMH classe II

Lc T CD4
APC signal 1
Th +
  signal2
 
CMH classe I

 Lc T CD8 cytotoxique
 
 Tc
cytokines
CD8
cytokines

IL-2, IFN-
 Antigène
LcT CD8

-
-S–S
Peptide
Molécule de
R - CD3 classe I du CMH
TC

CD 8

LFA - 3
CD 2

LFA - 1 ICAM - 1

Cellule cible
 Formation de la "synapse" immunologique
"effectrice" ou "sécrétoire"

Contact entre les Lc T cytotoxiques (ou les cellules NK) et leurs cibles

Rôle des granules contenant des facteurs lytiques (granzymes, perforines)

et polarisation de la tubuline à la zone de contact

Apoptose de la cellule - cible

 3-phase effectrice
Reconnaissance
de l ’Ag Activation Expansion clonale Différenciation Fonctions effectrices

Activation des
macrophages,
cellules B ..

Activité
cytotoxique
sur les cellules
cibles

(BARAS, LICHTMAN,
Cellular and Molecular
Immunology,
Saunders ed., 5e ed., 2003)

Organes lymphoïdes secondaires Tissus périphériques

 Les Lc T support d’une information
LT CD4+
LT CD4+ naïf précurseur thymique

Th1 Th2 Th17 T reg i Tr1 Treg naturelles

IFN- IL4 IL-17 TGF- IL-10 Contact (CTLA-4)

IL-5 IL-6 inductibles

Lymphocytes T effecteurs Lymphocytes T régulateurs

 Rôle des cellules régulatrices
= contrôler la réponse immunitaire

Lymphocytes T régulateurs:
Diminution des mécanismes effecteurs

- favorise persistance Autoimmunité Allogreffe Allergie

- protection/ pathologie

Infections Contrôle/amélioration de la pathologie