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MÉCANISME DU HOMING DES

LYMPHOCYTES T EFFECTEURS
PLAN
I. Introduction
II. Historique
III. Homing des lymphocytes naïfs
IV. Homing des lymphocytes au cours de la réponse immunitaire
V. Homing des lymphocytes effecteurs
VI. Homing des Lymphocytes mémoires
VII.Conclusion
I. Introduction
• La réaction immunitaire fait intervenir une multitude de cellules et de
molécules qui interagissent entre-elles afin d’éliminer un agent agresseur.
• L’interaction intercellulaire nécessite une migration orientée et régulée
des cellules immunocompétentes, appelée « Homing ».
• Les lymphocytes subissent un homing à plusieurs étapes de leur vie
cellulaire, depuis la lymphopoièse à la phase effectrice, en passant par la
phase d’activation.
• Le homing est un phénomène indispensable à la rencontre entre
l’antigène et son lymphocyte spécifique. Il assure la recirculation continue des
lymphocytes dans l’organisme, à la recherche d’un éventuel antigène
étranger. C’est la « Surveillance Immunologique ».
Thymus
Tissu lymphoide secondaire
Moelle osseuse Pre T T cells

Stem cells
naive
lymphocytes

Pre B Pre T Pre T naive Ag


lymphocytes presentation
B cells

M and E Memorry end


lymphocytes effector
lymphocyte
sang

M end E
lymphocytes

Tissu périphérique non lymphoide


II.Historique

Dès 1964 grâce à d'élégantes expériences de recirculation de


lymphoblastes radiomarqués GOWANS et KNIGHT ont
montré que la migration des lymphocytes obéit à une
spécificité de localisation dictée par leur origine.

En 1976, STAMPER et WOODRUFF ont mis au point un test


de liaison in vitro des lymphocytes sur coupe de tissu
lymphoïde qui a rapidement permis de confirmer la spécificité
de la liaison lymphocyte/cellule endothéliale des veinules
post-capillaires.
Définition:
Le « Homing » appelé aussi « Domiciliation » est défini par
l’Ensemble de phénomènes qui dirigent spécifiquement une sous
population cellulaire vers un organe lymphoïde ou une muqueuse.

La migration des lymphocytes est contrôlée par:


• Les molécules d’adhésion intercellulaire.
• Les chimiokines et leurs récepteurs.
Les Molécules contrôlant le recrutement
lymphocytaire
Les molécules d’adhesion

La Super familles des


Les Sélectines Les Intégrines Immunoglobulines
LES SELECTINES

glycoprotéines transmembranaires:
- un domaine lectine like :

lectine
- un domaine d'homologie avec l'EGF
- des Séquences Consensus Répétées
EGF

Rôle prédominant dans la 1ère étape d’adhésion :

SCR
ralentir le lymphocyte dans le courant circulatoire en
le faisant rouler à la surface de l’endothélium

SCR
EGF : facteur de croissance épidermique
Sélectine-E ou CD62E : apparaîssent sur la Sélective-P ou CD62P : stockée dans les
Sélectine-L ou CD62L : sur tous les
cellule endothéliale quelques heures aprés plaquettes et cellules endothéliales, très leucocytes sauf lymphocytes T
leur activation par un stimulus effecteurs Mémoires; rôle dans le
inflammatoire (LPS, IL1, TNF). rapidement disponibles sur ces cellules
roulement des lymphocytes B et T
Ligand: PSGL-1, CD15, CLA, ESL-1 ;leur expression est induite par naïfs sur les HEV (gng)
(PN,Mono,NK,L) l'histamine ou la thrombine
Ligand:structure polysaccharidique
Ligand :PSGL-1 (PN,Mono,NK,L)
Sialyl LewisX exprimé par PNAd
LES INTEGRINES
Ca2+

• Glycoprotéines membranaires liées au CHAINE α CHAINE β

cytosquelette de la cellule

S-S
• Se présentent sous la forme d'un EC

hétérodimère (αβ): 12 chaînes α et 8 β MB

IC

s’associant entre elles pour former les COOH COOH

différents membres
• Les intégrines interviennent au cours
de l'adhérence ferme
Activation des Integrines
Les intégrines peuvent être au
repos (faible affinité pour le ligand)
et actifs
la signalisation de chimiokine peut
activer les intégrines
d’un état inactif à un état actif
• 3 interviennent dans des phénomènes de migration des lymphocytes:
MOLÉCULES DE LA SUPERFAMILLE DES
IMMUNOGLOBULINES

• glycoprotéines membranaires

• Un ou plusieurs domaines Ig-


like

• richesse en cystéines

• interagissent avec les


intégrines
Les Chimiokines

• Les chimiokines sont des cytokines chimiotactiques


qui contrôlent les le positionnement des cellules du
système immunitaire.
• Formées d’une hélice α et de 2 feuillets β.

• Elles sont classées en 4 familles selon la disposition


des 2 premiers résidus cystéine de l’hélice α
Les 4 sous familles des chimiokines
Les Récepteurs de Chimiokines
 Les récepteurs de chimiokines sont des
hétérodimères formé d’une chaîne protéique à 7
passages transmembranaires couplée à une protéine G
resposable de la tranduction du signal.
N

Ils sont classés en 4 familles selon les chimiokines


qu’ils peuvent lier:

• Les CCR (1-11) lient les chimiokines CCL C

• Les CXCR (1-5) lient les chimiokines CXCL


• Le XCR1 lie les chimiokines XCL
• Le CX3CR (1-11) lient la chimiokines CX3CL (Fraktalkine)
III. Homing des Lymphocytes Naïfs

1. Lymphocytes T Naïfs
Domiciliation au niveau de la moelle ossuese
CSH

CXCL12
CXCR4

La domiciliation des progéniteurs au niveau de la MO est


due principalement à la chimiokine CXCL12 exprimée,
constitutivement par les cellules stromales de la MO.
MIGRATION DE LA MO VERS LE THYMUS
CXCL12
Progeniteur T dans MO

CCL25 thymuline
Thymopoietine
CXCR4
CCR9

La migration des prothymocytes vers le thymus se fait


sous l’influence du : CCR9:CCL25 et a un moindre degré
CXCR4 : CXCL12
l'organisation du ganglion
Les cellules stromales reticulaires du ganglion
les cellules
les cellules au
fournissent une infrastructure dendritiques
réticulaires
ganglions mais aussi agissent comme folliculaires CDF
des conduit pour la livraisonCRF
fibroblastique des dans le follicules :
dans le
petites protéines aupara
HEVcortex : expriment le
source de CCL19
Au coursCXCL13
de leurs déplacement
CCL21 et CXCL12
dans le ganglion lymphatique les
lymphocytes peuvent se
déplacer le long de 4 réseaux de
Les fibres réticulaires sont important cellules stromales différentes:
pour la migration des lymphocytes
;ceci est renforcé par la localisation FONDSNATIONALSUISSE•HORIZONSMARS2008

des chimiokines
Les celles réticulaires
Les cellules réticulaires
abondantes enCXCL12
marginales CRM dans le
CAR cels :se trouvent
SSC : expriment le CXCL13
dans la zone sombre
et le EBI2 ligand
du centre germinatif
GANGLIONS LYMPHATIQUES

Flux sanguin

CCR7

LFA-1 α4B1
Active
(VLA4)
CCL21
VCAM1
ICAM1/2

T
HEV

CCL19 L –selectine
CCR7
α4β1
T naïf
Activation des integrines/
Rolling Adhesion ferme
Migration transendothelile

SELECTINE LIGAND Integrines/Ligands CCL19-CCL21 Integrine/Ligands

-LFA-1 ICAM1et2
L- selctine PNAd -LFA-1/ICAM1et2
CCR7 -VLA4 VCAM1
-VLA4/VCAM1
la sphingosine 1 Phosphate (S1P)

SphK
Sphingosine S1P
Phosphatase de S1P

• La sphingosine-1-phosphate (S1P) est un sphingolipide de signalisation


cellulaire , encore décrit comme un médiateur lipidique. Les
sphingolipides forment une classe de lipide caractérisée par un amino-
alcool gras particulier, la sphingosine.
• Stimule divers cellules via des recepteurs à 7passages
transmembranaires couplés aux proteines G (S1P de 1 à 5 ).

S1P1 S1P2 S1P3 S1P4 S1P5


26
 Les sources principales de S1P impliquées dans le traffic
lymphocytaire sont les globules rouges ,et éventuellement les cellules
endothéliales lymphatiques .

 S1P1 est exprimée par les lymphocytes et impliquée dans

-Sortie des cellules T du thymus -Sortie des cellules T et de B des OLS


ROLE DE LA S1P DANS LA MIGRATION INTRAGANGLIONAIRE DES LT

NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY VOLUME 12 | NOVEMBER 2012


2- Domiciliation des LT naïfs dans la Rate
Structure de la rate
3- Domiciliation des LT naïfs dans les
Plaques de Peyer
V. Homing des Lymphocytes Effecteurs

1. Lymphocytes T
Les cellules dendritiques
Les lymphocytes naïfs entrent dans le ganglion via
entrent dans le ganglion via les lymphatiques afférents
les HEV. Ils utilisent des et se localise dans la zone
molécules d’adhésion et des para corticale
récepteurs de chimiokines

la rencontre entre les


cellules dendritiques entre
et les Lym T se produit dans
la zone paracorticale sous
l’influence de chimiokines
CCL19 et CCL21 auxquelles Les cellules T activées quittent
les deux cellules sont le ganglion via les
sensibles lymphatiques efférents
Medoff · Thomas · Luster. Annu. Rev. Immunol. 2008. 26:205–32
1.1. Lymphocytes TH1 et Tc
VIRUS, bactérie a MI
IL1, IL6, TNFα

CD

CXCR3 CXCR3

CXCL9,10,11
TH1 CCL2,3,4,5 Tc

CCR5 CCR5
CCR2 CCR2
1.2. Lymphocyte TH2
IL4, IL13,
TNFα, IL12

CCR8

CD CRTh2

TH2

CCL5,11,13 CCR3
CCR4
CCL17,22

IL4+IL13
1.3. Lymphocyte TH17
IL6, TGFβ,IL23

CXCR4

CCR7

9
CD

CCR
TH17

CXCL12,16, CXCR6
CCR6
CCL20
1.4. Lymphocyte Treg
CD62L Recirculation entre
CCR7
les organes
lymphoïdes
nTreg secondaires

naif
CCR4
nTreg
CD103
CD62P ,E

nTreg Migration vers


les sites
CCR2 eff inflammatoires

CXCR3
1.4. Lymphocyte Treg

Sélectine E/P
ligand
CCR2 LFA-1

CCR7
CCR7 CD62L
CD62L
CCR4
CD103

CXCR3

Activation du nTreg
CD103-CD62LhiCCR7+ CD103+CD62LloCCR7-
OLP Tissus inflammatoires
MIGRATION DES LT REG AU COURS DE LA RÉPONSE INFLAMMATOIRE
1.5. Domiciliation des LT effecteurs dans
la Lamina Propria
1.6. Domiciliation des LT effecteurs dans la
Peau
VI. Homing des Lymphocytes T Mémoires
lymphocytes T centraux mémoires

Ganglions
CCR7 CD62L Lymphatiques

CXCR3 contrôle rapide


de la propagation
des agents
pathogènes qui
TCM accèdent au Gg

Rate

Induisent une
réponse renforcé
en INFγ
Lymphocytes T mémoires effecteurs
CD62L- CCR7-

Sites d’inflammation Intestin


CCR9
CXCL9(MIG)
CCL25
CXCL10(IP10), CXCR3
MAdCAM1
CXCL11(I-TAC) α4β7
CD62 P

TME
Par rapport au TMC; ils Leur role est d’examiner le
proliferent moinset produisent tissu peripherique et adopter
plus INF une reponse rapide lors
d’infection
Lymphocytes T mémoires résidents
CD62L- CCR7-

CD103 peau
CD69+

intestin

TMR
poumon
Le TMR sont maintenus
dans les tissu par
diminuition de leur
S1PR1
VII. Conclusion
•Le Homing est un processus crucial pour le bon déroulement de la
réaction immunitaire. Il permet d’optimiser les chances de rencontres
entre un antigène et son lymphocyte spécifique. Il permet aussi
d’adresser les effecteurs vers les bons sites de réaction.
•Une meilleure compréhension des mécanismes du homing pourrait
permettre la mise en place de meilleures stratégies de vaccination, de
lutte contre le cancer (métastases), ainsi que développer les greffes de
cellules souches.