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Les cellules NK

Principes gnraux des cellules NK : morphologie, fonction, action :

Cellule NK = dcoule des progniteur lymphoide au niveau de la moelle osseuse


Reprsente 10-20% des lympho circulant dans le sang + prsente aussi ds les
tissus
Taille suprieur aux lympho B + lympho T
Contient des granules chargs de molcules cytotoxiques
Destruction des cellules infectes + cellules tumorale + production de
cytokines

Elles sont capables de lyser des cellules malades sans ncessiter

dactivation pralable + sans renter en contact avec lagent


pathogne
Elle ne fait ni partie des lympho T = pas de cluster de diffrentiation CD3 + pas
le dimre Iga-Igb
Peux devenir des cellules mmoire
Caractriser par le cluster de diffrentiation CD56+ CD3 Attention 2 types de cellule CD56bright et CD56dim

CD56bright : faible lyse des cellules malades


CD56dim : forte lyse des cellules malades

Proprits des cellules NK :


Deux manires diffrentes :

Raction dactivation inhibition thorie du missing self


Reconnaissance des anticorps suivant le mcanisme des ADCC
Procure la cellule NK une cytotoxicit dpendante des anticorps

Le missing self :

Cellule normale cible contient tjrs le ligand activateur + CMH-I : Le


rcepteur activateur de la cellule NK toujours activ de manire
permanente mais la transmission du signal est inhibe par la liaison du
CMH-Ie rcepteur inhibiteur de la cellule NK

Cellule anormale / malade : modification de lexpression de CMH-I, suivant


cette modification le complexe rcepteurs activateur ligand activateur

est plus ou moins inhib jusqu une leve dinhibition complte de celuici par une totale modification de lexpression du CMH-I

ATTENTION Balance entre rcepteurs activateur ( CD16) et


rcepteur inhibiteur ( KIR-L)

Mcanisme ADCC :

Les anticorps IgG = rle dopsonine pour la phagocytose


Vont se fixer sur le rcepteurs RFc = reconnait le fragment FC des Ig
induisant la lyse des cellules

Structure des cellules NK :

Rcepteur activateurs =kar avec pour ligand ligand activateur prsente la


surface des cellules de log (CD16)

Rcepteur inhibiteur =KIR avec pour ligand = CMH-I qui sont exprime par
toute les cellules de lorganisme nucles cellule anormale modification de
lexpression + structure du CMH-I = inhibition du signal et augmentation du
signal activateur
Spontanment une cellule tueuse (pr les cellules sans CMH-I)

Dimre DAP12 associ rcepteurs activateur + associ des motifs ITAM

((Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif) = transmission du signal


intracellulaire
Rcepteur Rfc = reconnait IGg induction de la d-granulation cytotoxique des
cellules NK
Rcepteur RFc = cluster de diffrentions CD16

Rcepteur dadhsion : intgrine


Rcepteur au chimiotactique : CCR2/5/7...
Rcepteur cytokine : IL-1R/2R

Principaux rcepteurs inhibiteurs des cellules NK humaines :

KIR = CD58 spcifique des groupes restreints de molcules HLA e classe 1


o Rcepteur de la famille des Ig
Extrmement polymorphe aussi bien dans la partie intra
cytoplasmique que dans la partie extracellulaire (domaine Ig)
La partie extracellulaire dtermine les classes dIg KIR
o

KIR2DL :
KIR2DL-1/-2/-3 : 2 motifs ITIM et
KIR2DL 5A/-5B = 2motif ITM
KIR3DL :
o KIR3DL1 et 2 = 2 motifs ITIM
NIR3DL3 = 1 motifs ITIM
KIR2DS
Ils sont sous contrle de 12 gnes : systme poly
alllique= large reconnaissance de molcule CMH1

Interaction KIR + CMH-1 = verrouillage lactivit des


cellules NK cause dune squence ITIM rgion
cytoplasmique motif tyrosine qui vont inhiber les NK
par recrutement dune phosphatase qui dsactive
plusieurs transducteur.

Pas dinteraction entre CMH-1 et KIR = Cellule NK


activable intervention des IR par leur rgion
intracytoplasmique qui possde des KAR

Autres KIR : CD49+ NKG2 = htrodimre associ une cahine polypeptidique


invariante = CD49 + une chaine variante = NKG2.
ILT2 = CD58j reconnait HLA A, -B, -C
NKG2A = CD159a reconnaitre HLA-E (molcule de classe I non polymorphe)

Chaque cellule NK exprime au moins un RI spcifique


dune molcule HLA de classe I autologue
Si une cellule NK exprime plusieurs RI chacun
fonctionne indpendamment des autres

Molcule HLA de classe I : sont de nature protique + qld polysacharides

Complexe majeur dhistocompatibilit =rgion du gnome dont les gnes


codent pour les molcules dhistocompatibilit qui sont prsente la surface des
CPA + plupart des surfaces de la plupart de cellules nucles
Se trouve sur le bras court du chromosome 6
Chaque individu 6 types de molcules de classe 1 du CMH (2HLA-A +
2HLA-B+2HLA-C) mais exprim des milliers de fois.
Haplotype de la mre + haplotype du pre = identique ou non 2 gnes
HLAA identique ou non

Chacun dentre nous contient 6 type de molcule de classe I


diffrente au plus/ et 3 types de molcules au moins

HLA-A + HLA-B + HLA-C = code pour les molcules de classe I permet la


prsentation du peptide antignique aux lymphocytes T-CD8 ou NK
Gnes = poly alllique et co-dominant
Transmit comme haplotype paternel et maternel

Corrlation inverse entre lexpression des molcules de classe I du CMH et la


sensibilit la lyse par les cellules NK
Pas de lyse des cellules autologue normale avec molcules de CMH de classe I
Lyse si absence ou diminution des molcules de classe I : cellule cancreuse ou
infect par des virus

Dveloppement des cellules NK :


CD56bright CD56dim

1er CD56bright : Rcepteur activateur + recepteur inhibiteur NKG2A =


Prolifre abondamment + scrte beaucoup de cytokine rle de
mdiateur de la rponse immunitaire
ime
2
CD56dim : rcepteurs activateur + perte NKG2A+ prsence de KIR =

Perte de prolifration + pas beaucoup de cytokine(ne communique pas


beaucoup avec les autres cellules) mais et trs cytotoxique Cellule NK
fonctionnelle
Les cellules NK doivent exprimer un RI = pr devenir actif et fonctionnelle
Les cellules Nk nexprimant pas de RI = hypo ractive (pas de cytotoxicit faible
production de cytokine)

Diffrentes tapes de la cytotoxicit :

Activation de la cytotoxicit :

Stimulation par des cytokines : 1er signal entre CMH-1-peptide


antignique + TCR
Interleukine : 2, 6, 7, 10, 12, 15, 18,21

Interfrons IFN

TFN-aplha

Consquence : lyse plus forte des cibles dj tue par les cellules

Stimulation par des T auxiliaire diffrenci en TH2


Produise majoritairement des IL4+IL5+IL6+IL10

Aprs activation par dautre cellule (C dendritique, macrophage, cellule


cibles) ou cytokine :
1ER production : IFN-y
Type de cytokne produites est dpendante :
Condition de stimulation
Ck prsente dans lenvironnement
Niveau dactivation de cellules NK

IL2 + IL15 : stimule aussi la prolifration


Cytokine inhibitrice de la cytotoxicit : TGF-beta, GM-CS

Mesure de la cytotoxicit :

Cellule cible = K562


ligne leucmique sans molcule CMH 1 + marque pr le clorant CFSE
Incubation pendant 4 heures avec des cellules NK
Cytomtrie en flux aprs addition de TOPRO3, un marqueur de cellules
mortes
% de cellule CFSE3+ et TOPRO3+ = % de cellule lyse
Autre tests :
Libration de la LDH (enzyme intracellulaire) = mesure par ELISA

Rgulation de lactivit cytotoxique des cellules NK :

Plus le niveau dexpression des molcules de classe I de HLA sont forte plus la
lyse des cellules NK est faible =
Pas de lyse des cellules autologues normales car expression des molcules
de classe I

Lyse si absence ou expression rduites de ces molcules : retrouve dans


les cellules anormales
Lyse si absence du soi self = missing self

Fonction des cellules NK :

Dfense antivirale
cytotoxicit (lyse prfrentielle de cellules infectes par des virus) production
dIFN-g
Dfense antibactrienne + anti parasitaire :
Inhibition de la prolifration bactrienne + protozoaire+ champignon
Lyse de cellule infecte par les bactries fixes augmente activit cytotoxique
Production abondante IFN-y

Dfense anti tumorale :


Meilleur pronostic si infiltration de cellule NK dans la tumeur souvent faible
cytotoxicit des cellules NK
Corrlation inverse entre activit cytotoxique et apparition de mtastases
Lyse de nombreuse ligne tumorale fraiche

Rgulation de limmunit adaptative


Cellule dendritique maturation induite par les cellules NK
Destruction des cellules immatures si celle-ci sont en excs = fin de la
rponse immunitaire
T auxiliaire TH1 + LT CD8 cytotoxique stimul par les cytokines IFN-y

Autres

Les cellules NK en cancrologie :

Ils est envisageable des les utilis comme traitement anti cancreux :
Injection de forte dose dinterleukine IL-2
Effet secondaire majeur
Trs peu defficacit thrapeutqiue
Cellule NK autologue trait in vitre par IL-2 puis rinjectes au patient
avec de faible dose IL-2
Effet danticoprs anti-tumeur dj utiliss en clinique repose sur une forte ADCC
effectue par les cellules NK :
o Utilisation danticorps bloquant les RI KIR :
Interaction entre des KIR des cellules NK avec les molcules HLA de
classe I des cellules tumorale est interrompue et la cellule NK ne
recoit aps de message inhibiteurs.
o Thalidomide, lenalidomide et pomalidomide :
Activation globale des cellule NK + lymphocyte T
Proprit anti inflammatoire
Frein de la croissance tumorale
o Bortezomib :
Inhibition de la dgradation des protines endogne dans le cellule
diminution de lexpression des molcules HLA classe I - Lyse des
cellules tumorales par les cellules NK favorise.

Double thrapie plus efficace : stimulation des NK par IL-2 = production de


cytokine IFN-y active les macrophages infiltrant la teumeur qui cre un
environnement pro inflammatoire permettant llimination des cellules
tumorale.

les cellules NK peuvent thoriquement tre bnfiques dans beaucoup de maladies,


mais leur utilisation prclinique et clinique doit inciter les chercheurs et les mdecins
une grande prudence ( handle with care )

REFERENCES :
http://als.univ-lorraine.fr/files/conferences/2014/Zimmer.pdf