LES RECEPTEURS MEMBRANAIRES

3BB-2023
 Les récepteurs membranaires sont mis en jeu
dans les 2 systèmes de communication

• La communication endocrine

• La communication nerveuse
(synaptique)
 Deux types de récepteurs
• Les récepteurs membranaires
Récepteur membranaire
de surface

Molécule de
signalisation hydrophile

• Les récepteurs intracellulaires

Molécule de signalisation
hydrophobe

Protéines de
transport Récepteur intracellulaire
Quelques notions préalables

Récepteurs = sites de liaison spécifique d’un composé chimique:

le ligand

Ligand endogène : Hormones et composés apparentés,

Neurotransmetteurs
Ligand exogène : (pharmacologie)

Affinité pour le ligand

Saturabilité

Réversibilité: liaison de faible énergie (type van der waals)

Affinité pour le ligand: dépend de la puissance d’interaction physico-chimique
ajustée à la concentration du ligand endogène
Hormone et apparentés: nano-picomolaire (faible concentration)
Neurotransmetteur: milli-micromolaire (forte concentration)

cv cv
Saturabilité: la réponse biologique dépend du nombre de récepteurs sur la
membrane qui est limité: réponse maximale
Les récepteurs membranaires

Mécanisme général

Interaction spécifique avec le récepteur

(pas d’internalisation de l’hormone ou du neuromédiateur)

Transmission membranaire du signal hormonal: signalisation

Activation de protéine kinases (PK) intracellulaires

Phosphorylation de substrats spécifiques (protéines

Modification de l’activité des protéines cibles

(Enzymes, facteurs de transcription, transporteurs, récepteurs)

Effets cellulaires spécifiques:

métaboliques, génomiques, morphologiques, activation neuronale….
mécanismes de phosphorylation et activation

protéine non phosphorylée

(inactive)

KINASE PHOSPHATASE
(ajout d’un groupement (élimination d’un
phosphate) groupement phosphate)
protéine phosphorylée
(active)

La signalisation intracellulaire du signal met en jeu des

mécanismes de phosphorylations des protéines cibles
(sur résidus Tyrosine, Tyr; Sérine, Ser; Thréonine, Thr)
Les types de récepteurs membranaires
Protéines ou glycoprotéines de grande taille
* un site de liaison extracellulaire pour le ligand
* un ou plusieurs segments transmembranaires
* un ou plusieurs domaines intracellulaires

1. Récepteurs à 7 domaines transmembranaires (R7TM) couplés aux

protéines G (hormones et neuromédiateurs)

2. Récepteurs protéine kinases (hormones et apparentés)

3.Récepteurs couplés directement à des kinases (hormones et

apparentés)

4. Récepteurs catalytiques non kinases

5. Récepteurs canaux (neuromédiateurs)

1. Récepteurs à 7 domaines transmembranaires (R7TM)
couplés aux protéines G

Grande famille de récepteurs

Très nombreux ligands : hormones, apparentés et neurotransmetteurs

- 7 domaines transmembranaires
- Coté extracellulaire: fonction récepteur
- Coté intracellulaire: cascade de réactions

➣ Couplage du récepteur avec protéines fixant les nucléotides GDP et

GTP (guanosine di et tri-phosphate): Protéines G
 Structure des récepteurs R7TM

- domaine N-terminal extracellulaire,

domaine C-terminal intracellulaire
- 7 domaines transmembranaires (TM)
- 3 boucles extracellulaires (E1,E2,E3)
- 3 boucles intracellulaires (I1, I2, I3, I4)
 Diversité des récepteurs R7TM
Nature des ligands

Modalités de liaison

- ligand intrinsèque (a)

(chromophore 11-cis-rétinal: subit après absorption d'un
photon, une photo-isomérisation qui va activer le récepteur)

- site de liaison du ligand dans les domaines

transmembranaires (b).

- site de liaison dans les régions

extracellulaires (c,g).

- site de liaison dans la grande extrémité N-

terminale (d,e,f).
 Les protéines G hétérotrimériques
complexe de trois sous unités : Ga (39-45kDa), Gb (32 kDa) et Gg (8 kDa).

Sous unités a
- lient le GDP/GTP.
-interactions fonctionnelles avec
les récepteurs et les effecteurs en
aval

Sous unités bg
étroitement associées

Famille de Protéines G
- Gs
- Gi
- Gq
- G12
- Gp, Gk, Gt
 Sous-unité a active
sous forme liée au GTP
Interaction des protéines G avec des effecteurs soit:

cytoplasmiques membranaires
enzymes cellulaires canaux ioniques
→ Synthèse de second messagers
Cibles des sous-unités des protéines G (effecteurs) :

petite protéine G)
...
 Voies de
signalisation
PK
2. Récepteurs protéine kinases

-Une ou plusieurs sous-unités protéiques transmembranaires

-coté extracellulaire: fonction récepteur
- coté intracellulaire: Site enzymatique à fonction tyrosine
kinases ou sérine/thréonine kinase activée lors de la liaison
du messager (hormone)

Rc Tyrosine kinase Rc Sérine/thréonine kinase

Insuline glycoprotéines de la
Facteurs de croissance famille du TGF (Transforming
(EGF, IGF-1, PDGF…) Growth Factor)
 A.

coté extracellulaire:
Fixation ligand

coté intracellulaire:
Site enzymatique tyrosine
kinases:
phosphorylation
a. Récepteur de l’insuline (Rc Tyr K)
glycoprotéine de 400 kDa.
2 sous-unités a: Liaison hormone
2 sous-unités b: Activité tyrosine kinase
reliées par ponts disulfures

Voies de
signalisation
b. Les récepteurs aux facteurs de croissance (Rc Tyr K)

Epidermal Growth Récepteur à l’EGF Stimule la prolifération de

factor (EGF) (EGFR) nombreux types cellulaires
Insulin Growth factor Récepteur à l’IGF1 Stimule la croissance cellulaire
(IGF 1 et 2) (IGF1 R) et la survie
Nerve Growth factor Récepteur au NGF Stimule la croissance cellulaire
(NGF) (NGFR) et la survie de nombreux
neurones
Platelet-derived Growth Récepteur au Stimule la croissance, la survie
factor (PDGF) PDGF (PDGFR) et la prolifération de nombreux
types cellulaires
Macrophage-colony Récepteur au Stimule la prolifération des
stimulating factor M-CSF (M-CSFR) monocytes/macrophages et la
(M-CSF) différenciation
Fibroblast Growth factor Récepteur au Stimule la prolifération de
(FGF) FGF (FGFR) nombreux types cellulaires et
inhibe la différenciation de
certains précurseurs cellulaires
Exemple: Récepteur de l’EGF

1. 2.

3.

4. Voies de
signalisation
 B.

Extracellulaire: fixation ligand

2 types de récepteurs
RI et RII Intracellulaire: activité kinase
Récepteur du TGFb (Rc Ser/Thr K)

Activité sérine/thréonine kinase:

Phosphorylation protéine SMAD

(facteur de transcription)

Activation transcription:

Gènes impliqués dans

développement cellulaire
3. Récepteurs couplés directement à des kinases

dépourvus d’activité catalytique propre

- coté extracellulaire: fonction récepteur
- coté intracellulaire: recrutement et activation de protéines
kinases cytoplasmiques

Récepteurs des cytokines Récepteurs des antigènes

(cf cours immunologie)
 Les récepteurs aux cytokines

• Les récepteurs aux cytokines n’ont pas d’activité kinase

intrinsèque, ils sont associées à des protéines kinases
cytoplasmiques

• Les cytokines sont des petites protéines qui contrôle la réponse

immunitaire et inflammatoire. Elles peuvent induire différentes
réponses biologiques: inflammation, prolifération ou encore
différenciation

• Les études sur les voies de signalisation suite à une stimulation

par les récepteurs aux cytokines ont permis de caractériser la voie
Jak/STAT
 https://www.abbviepro.com/fr/fr/immunologi
Récepteurs cytokines e/dermatologie/pathologies-et-
environnement/jak-stat-voie-impliquee-dans-
pathogenese-da.html
1.

2.
JAK2
3. JAK2 JAK: Janus Activated Kinase

4. STAT: Signal Transducers and Activators of

Transcription

5.
 Prolifération: La voie Jak/Stat et Cancer

Etudes in vitro

Les cellules forment des

cDNA Stat3 cis colonies (tumorales)

Transfection induisent la formation

Fibroblaste de de tumeurs dans des
souris souris nude

Les facteurs de transcription STAT3 sont impliqués dans le

processus d’oncogenèse
Etudes cliniques
Advances in antitumor therapeutics targeting STAT-3
STAT-3 is essential in various cellular processes, including the cell cycle, cell proliferation,
cellular apoptosis, tumorigenesis and the regulation of the tumor niche. In healthy cells,
STAT-3 activation is regulated to prevent uncontrolled gene regulation; Increasing evidence
has indicated that high-frequency abnormal activation of STAT-3 is associated with a
variety of cancer types, including brain, lung, pancreatic, renal, colorectal, endometrial,
cervical, ovarian, breast and prostate cancer, melanoma, glioma, head and neck squamous
cell carcinoma, lymphoma and leukemia
Small molecule STAT-3-activation inhibitors in clinical trials.

Inhibitor name Mechanism Disease type (clinical trial phase)

STA-21 SH-2 domain inhibition Psoriasis (phase I/II)

Pyrimethamine STAT-3 inhibitor Chronic lymphocytic leukemia, small

lymphocytic leukemia (phase I/II)

OPB-51602 SH-2 domain inhibition Nasopharyngeal carcinoma (phase I)

Advanced cancer (phase I)

Multiple myelomas, non-Hodgkin lymphoma,

acute myeloid leukemia, chronic myeloid
leukemia (phase I)

Malignant solid tumor (phase I)

OPB-31121 SH-2 domain inhibition Leukemia (phase I)

Advanced cancer, solid tumor (phase I)

Non-Hodgkin's lymphoma, multiple myeloma

(phase I)
Hepatocellular carcinoma (phase I/II)
Inflammation:Dermatite atopique
voie JAK/STAT4 suractivée: augmente l’expression de chémokines
épidermiques, de cytokines pro-inflammatoires et l’activation de récepteurs
de fibres sensorielles

↗ de la ↘ de la ↘ de la synthèse
sensation produc[on de pepUdes
de prurit de lipides anUmicrobiens
4. Récepteurs catalytiques non kinases

-Une ou plusieurs sous-unités protéiques transmembranaires

- coté extracellulaire: fonction récepteur
- coté intracellulaire: Site enzymatique qui catalyse la synthèse
d’un second messager intracellulaire.

Guanylate cyclase Tyrosine phosphatase

peptide natriurétique (CD45 des lymphocytes T)
nitric oxide (NO)
Récepteurs « guanylate cyclase »

Couplés à la synthèse de GMPc à partir de GTP (guanosine triphosphate)

ECD extracellular
domain
Cf Rc protéines G (Gs)

TM transmembrane
segment

KHD kinase homology

domain

GC guanylate cyclase AC adenylate cyclase

5. Récepteurs canaux

-Plusieurs pepYdes étroitement associés formant un canal

ionique

- coté extracellulaire: foncYon récepteur

Passage sélec?f d’ions dans le sens de leur gradient
électrochimique: récepteur ionotrope

- coté intracellulaire: modificaYon de [ionique] couplée à

synthèse de second messager, acYvaYon protéine kinase…
Exemples de Récepteur canal (à revoir sur partie communication nerveuse)

Couplés à transferts ioniques

Récepteur Acétylcholine Nicotinique Récepteur GABA

SNV, Système Nerveux Végétatif (acide gamma-aminobutyrique)
Transmission neuromusculaire SNC, Système Nerveux Central

Na+

Cl-

Cl-
Na+
Les types de récepteurs – Bilan (1)

activé

Canal ionique
Canal ionique
activé
Les types de récepteurs – Bilan (2)
Rc R7TM couplés à protéines G Rc catalytiques non kinases
H H H

Protéine G Protéine G
Canal
ionique

enzyme
enzyme

nd
2nd messager
2 messager
PK PK
PK
Rc protéine kinases Rc couplés à kinases cellulaires Rc canaux

H H H

PK PK:
PK protéine
kinase
PK