Signalisation

cellulaire
Communication qui régit les processus
fondamentaux des cellules

La signalisation cellulaire est un

système complexe de communication
qui régit les processus fondamentaux
des cellules et coordonne leur activité. La
capacité des cellules à percevoir leur
micro-environnement et à y répondre
correctement est à la base de leur
développement et de celui des
organismes multicellulaires, de la
cicatrisation et du système immunitaire,
ainsi que de l'homéostasie tissulaire
normale. Des dysfonctionnements dans
le traitement de l'information cellulaire
peuvent être responsables de maladies
telles que le cancer, les maladies auto-
immunes et le diabète. L'allostérie à
grande distance est souvent un aspect
important de ces processus[1].

L'approche traditionnelle de la biologie a

mis l'accent sur l'étude des aspects
spécifiques aux différentes voies de
signalisation cellulaire, tandis que les
recherches en biologie des systèmes
visent à mieux comprendre la structure
sous-jacente aux réseaux de
signalisation cellulaire et l'impact des
modifications de ces réseaux sur la
transmission et le traitement de
l'information. Ces réseaux constituent en
effet des systèmes complexes faisant
apparaître des propriétés émergentes
telles que la bistabilité et
l'ultrasensibilité.

Organismes unicellulaires et
multicellulaires

Exemple de signalisation entre

bactéries. Salmonella enterica enterica
utilise la N-acylhomosérine lactone de
détection du quorum.
La signalisation cellulaire a été
essentiellement abordée dans le cadre
des maladies humaines et de la
signalisation entre les cellules d'un
même organisme. Elle peut toutefois
intervenir entre les cellules de deux
organismes distincts. Chez la plupart des
mammifères, l'embryon communique
avec des cellules de l'utérus[2]. Dans
l'appareil digestif humain, les bactéries
échangent des signaux entre elles et
avec les cellules épithéliales et du
système immunitaire[3]. Lors de
l'accouplement de Saccharomyces
cerevisiae, certaines cellules envoient
autour d'elles un signal peptidique au
moyen de phéromones d'accouplement ;
ces facteurs peptidiques se fixent à des
récepteurs à la surface d'autres cellules
de levure et les préparent à
l'accouplement[4].

Types de signaux

Communication juxtacrine par voie de

signalisation Notch entre cellules
adjacentes.

Les cellules communiquent entre elles

par contact direct (signalisation
juxtacrine), sur de courtes distances
(signalisation paracrine) et sur de
grandes distances ou à grande échelle
(système endocrinien).

Certaines communications
intercellulaires requièrent un contact
direct entre les cellules. Dans certains
cas peuvent se former des jonctions
communicantes qui mettent en relation
le cytoplasme de cellules adjacentes. De
telles jonctions permettent par exemple
la propagation du potentiel d'action initié
par la dépolarisation des cellules du
nœud sinusal à l'ensemble du myocarde
pour provoquer la contraction
coordonnée du cœur.
La voie de signalisation Notch est un
exemple de signalisation juxtacrine,
également connue comme signalisation
de contact, dans laquelle deux cellules
adjacentes doivent établir un contact
physique pour communiquer. Ceci
permet un contrôle très précis de la
différenciation cellulaire au cours du
développement embryonnaire. Chez le
nématode Caenorhabditis elegans, deux
cellules de gonade en cours de
développement ont une chance égale de
terminer leur différenciation ou de
devenir un blaste utérin qui poursuivra sa
division. L'orientation vers la seconde
option dépend de la résultante des
signaux en compétition reçus à la
surface de la cellule. Il arrivera ainsi
qu'une cellule parvienne à produire en
plus grandes quantités une certaine
protéine membranaire qui active le
récepteur Notch sur la cellule adjacente.
Ceci active une boucle ou un système de
rétroaction qui d'une part réduit
l'expression de Notch dans les cellules
devant se différencier et d'autre part
accroît l'expression de Notch dans celles
qui poursuivent leurs divisions comme
cellules souche[5].

De nombreux signaux cellulaires sont

véhiculés par des molécules qui sont
libérées par une cellule et se déplacent
jusqu'à entrer en contact avec une autre
cellule. Ces signaux endocriniens sont
appelés hormones. Les hormones sont
produites par les cellules endocrines et
sont transportées dans le sang pour
atteindre toutes les parties de
l'organisme. La spécificité de la
signalisation dépend du fait que seules
quelques cellules sont susceptibles de
répondre à une hormone particulière.

Les signaux paracrines, tels que ceux

véhiculés par l'acide rétinoïque, ciblent
uniquement les cellules voisines de la
cellule émettrice[6]. Les
neurotransmetteurs offrent un autre
exemple de signaux paracrines.
Certaines molécules peuvent fonctionner
à la fois comme hormones et comme
neurotransmetteurs. Ainsi, l'adrénaline et
la noradrénaline fonctionnent comme
des hormones lorsqu'elles sont libérées
par les glandes surrénales et sont
transportées vers le cœur par voie
sanguine. La noradrénaline peut
également être produite par les neurones
et fonctionner comme un
neurotransmetteur dans le cerveau[7].
Les œstrogènes peuvent être libérés par
l'ovaire et fonctionner comme des
hormones ou agir localement par
communication autocrine ou paracrine[8].
Les dérivés réactifs de l'oxygène et du
monoxyde d'azote peuvent également
agir comme messagers cellulaires. Ce
processus est qualifié de signalisation
redox.

Récepteurs de la motilité et de la
différenciation cellulaires

Vue générale des voies de transduction de signal

cellulaires.

Les cellules reçoivent des informations

de leurs voisines à travers une classe de
protéines appelées récepteurs. La
protéine Notch est une protéine de la
surface cellulaire qui fonctionne comme
un récepteur. Les animaux ont un
ensemble restreint de gènes qui codent
des protéines de signalisation
interagissant spécifiquement avec les
récepteurs Notch et induisant une
réponse dans les cellules qui expriment
Notch à leur surface. Les molécules qui
activent (ou, dans certains cas, inhibent)
les récepteurs peuvent être classées en
hormones, neurotransmetteurs,
cytokines et facteurs de croissance, mais
tous ces éléments sont appelés ligands
du récepteur.
La protéine Notch agit comme un
récepteur pour des ligands qui sont
exprimés sur les cellules adjacentes.
Alors que certains récepteurs sont des
protéines situées en surface des cellules,
d'autres se trouvent à l'intérieur de ces
dernières. Ainsi, les œstrogènes sont des
composés hydrophobes qui peuvent
franchir la bicouche lipidique de la
membrane cellulaire. Faisant partie du
système endocrinien, les récepteurs des
œstrogènes sont des récepteurs
nucléaires qui peuvent activer de
nombreux types de cellules sous l'effet
des œstrogènes produits par les ovaires.
Il existe un certain nombre de récepteurs
transmembranaires[9],[10] pour les petites
molécules et les hormones
peptidiques[11] ainsi que pour les
récepteurs intracellulaires des hormones
stéroïdiennes, donnant aux cellules la
capacité à répondre à une large variété
de stimuli hormonaux et
pharmacologiques. De nombreuses
maladies résultent de l'activation
aberrante de récepteurs par des
protéines qui interagissent avec eux,
provoquant en aval l'activation sans
cause de certains signaux, de façon
constitutive[12].
Plusieurs types de molécules véhiculant
des signaux destinés à des récepteurs
intracellulaires sont de nature hydrophile
et ne peuvent par conséquent franchir la
membrane cellulaire, qui est de nature
lipidique, et donc hydrophobe ; dans ce
cas, ces vecteurs hydrophiles activent
d'abord des récepteurs membranaires en
surface de la cellule qui produisent un
messager secondaire, typiquement
l'AMPc[13],[14], lequel diffuse ensuite dans
le cytoplasme pour atteindre des
récepteurs intracellulaires.
Voies de signalisation

Voie de signalisation
ERK/MAP kinase.

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Dans certains cas, l'activation du

récepteur provoquée par la liaison du
ligand à un récepteur est directement
couplée à la réponse de la cellule au
ligand. Ainsi, l'acide γ-aminobutyrique
(GABA), un neurotransmetteur, peut
activer à la surface de la cellule un
récepteur faisant partie d'un canal
ionique. Lorsqu'il se lie aux récepteurs
GABAA, l'acide γ-aminobutyrique ouvre
un canal ionique spécifique aux ions
chlorure Cl− au sein de ce récepteur, ce
qui permet à ces ions de pénétrer à
l'intérieur du neurone et bloque sa
capacité à générer un potentiel d'action.

Cependant, pour de nombreux récepteurs

situés à la surface de la cellule, les
interactions ligand-récepteur ne sont pas
directement couplées à la réponse de la
cellule. Le récepteur activé doit tout
d'abord interagir avec d'autres protéines
au sein de la cellule avant que l'effet
physiologique du ligand sur le
comportement de la cellule ne se
manifeste. Il arrive fréquemment que le
fonctionnement d'une chaîne de
plusieurs protéines cellulaires en
interaction soit modifié à la suite de
l'activation du récepteur. L'ensemble des
modifications cellulaires induites par
l'activation du récepteur est appelé voie
ou mécanisme de transduction du
signal[15].

Dans le cas de la voie de signalisation

Notch, le mécanisme de transduction du
signal peut être relativement simple.
L'activation du récepteur Notch peut
provoquer son altération par une
peptidase : un fragment du récepteur se
détache alors de la membrane cellulaire
et intervient dans la régulation de
l'expression de certains
gènes [réf. nécessaire].
Dans le cas de la voie de signalisation
ERK/MAP kinase, c'est l'interaction entre
protéines à l'intérieur de la cellule qui est
modifiée sous l'effet d'un signal extérieur.
De nombreux facteurs de croissance se
lient à des récepteurs de la membrane
cellulaire et poussent les cellules à
progresser le long du cycle cellulaire et à
se diviser. Plusieurs de ces récepteurs
sont des kinases dont l'activité de
phosphorylation dépend de leur liaison à
un ligand. Cette phosphorylation peut
former un site de liaison pour une autre
protéine et ainsi permettre une
interaction de protéine à protéine. Dans
la voie de signalisation ERK/MAP kinase,
un ligand, appelé facteur de croissance
épidermique (EGF), se lie au récepteur de
l'EGF, ce qui conduit ce dernier à se
phosphoryler lui-même et à se lier à la
protéine Grb2, une protéine adaptatrice
qui couple ce signal à d'autres processus
de signalisation en aval. L'une des voies
de transduction du signal ainsi activées
est la voie de signalisation dite ERK/MAP
kinase, ainsi appelée en référence aux
protéine kinases activées par mitogène
(MAP kinases, autrefois appelées ERK).
Ces protéine kinases sont des kinases
phosphorylant spécifiquement certaines
protéines telles que le facteur de
transcription Myc, altérant ainsi la
transcription génétique et, en fin de
compte, la progression du cycle
cellulaire [réf. nécessaire].

Certaines voies de transduction de signal

répondent différemment selon l'intensité
du message reçu par la cellule. C'est le
cas de la protéine Hedgehog, qui active
différents gènes en fonction de sa
concentration [réf. nécessaire].

Classification des modes de

communication entre
cellules
Parmi les différents modes de
communication entre cellules, on
distingue traditionnellement la
communication :
1. entre cellules voisines :

contact direct : jonctions ouvertes

pour les cellules animales et
plasmodesmes chez les végétaux
permettant à des molécules de passer
directement d'une cellule à une autre
qui lui est reliée, ceci sans traverser la
membrane plasmique.
régulateurs locaux : facteurs de
croissance et neurotransmetteurs

2. à distance :

endocrine, relative à la réception de

signaux à grande distance de la cellule
émettrice ; c'est notamment le cas des
hormones, qui sont produites par les
 glandes endocrines et sont véhiculées
dans le sang à travers tout l'organisme
vers des cellules cibles auxquelles
elles se fixent via des récepteurs
membranaires.

Chez les animaux on observe aussi

d'autres types de communication :

paracrine, relative à la réception de

signaux à proximité de la cellule
émettrice: la cellule qui désire interagir
avec d'autres cellules proches dite
sécrétrice va libérer par des vésicules
de sécrétion, des molécules d'un
régulateur local dans le fluide
extracellulaire ;
autocrine, on dit qu'une
communication est autocrine
lorsqu'elle est paracrine et que les
molécules produites agissent en retour
à la surface de la cellule émettrice ;
elle peut éventuellement concerner
des échanges de signaux entre
cellules voisines de même type qui
n'établissent pas de contact physique
entre elles, comme c'est par exemple
le cas des leucocytes ou des cellules
tumorales ;
juxtacrine, relative à la réception de
signaux par une cellule ayant établi un
contact physique avec la cellule
émettrice ; ces signaux se propagent le
long de la membrane cellulaire à
travers ses constituants lipidiques ou
protéiques et sont susceptibles
d'affecter ou bien la cellule émettrice
ou bien les cellules adjacentes ;
synaptique, relative à la transmission
de l'information par voie nerveuse: un
potentiel électrique propagé le long
d'un neurone déclenche la sécrétion
d'un type de messager chimique (les
neurotransmetteurs) dans la fente
synaptique, stimulant ainsi la cellule
cible ;
intracrine, relative à la réception de
signaux à l'intérieur même des cellules,
par exemple au niveau du noyau de
cellules eucaryotes.
Il est important de noter que la capacité
d'une cellule à répondre à ces différents
types de signaux va dépendre de la
présence ou de l'absence de récepteurs
spécifiques qui auront la capacité de se
lier à la molécule de signalisation aussi
appelée ligand.

Notes et références
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Voir aussi

Bibliographie

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Jacob, 2017, 208 p. (lire en ligne (http
s://books.google.com/books?id=Wtq
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Articles connexes

Biosémiotique
Biologie des systèmes

Portail de la biologie cellulaire et m

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