COURS - 25 - Dynamique & Signalisation Cellulaire

Agenda
• Définition
• I Principes généraux de la communication
cellulaire
• II Signalisation cellulaire: Les grands principes
• III Signalisation cellulaire: Récepteurs enzymes
et récepteurs couplés aux protéines G
• IV Signalisation cellulaire: Récepteurs
cytoplasmiques ou nucléaires
Définition
DYNAMIQUE CELLULAIRE Cours de Cytologie
INTRODUCTION À LA COMMUNICATION ET À LA SIGNALISATION CELLULAIRE
Pourquoi signaliser ?:
La communication cellulaire est indispensable à la vie des organismes pluricellulaires : les

cellules doivent impérativement échanger les informations nécessaires à la coordination de
leurs actions.
- Nécessité d’élaborer des mécanismes pour communiquer

- Coordination de la réponse qui détermine la position, le rôle d’une cellule au sein de
l’organisme
- Importance de ces « contrôles sociaux »
Principes généraux de la communication cellulaire
La communication intercellulaire permet la coordination de la fonction des cellules dans et

entre les tissus et ceci jusqu’au niveau de l’organisme.
La signalisation permet aux cellules de “répondre” aux questions suivantes:

Ou suis-je? Qui suis-je? Que dois-je faire?
Les cellules modulent leur activité afin de s’adapter aux conditions de leur environnement
Bactéries et levures répondent aux changements osmotiques, de température, de pression,

en régulant l’expression des gènes
Les cellules animales prolifèrent en réponse aux facteurs de croissance alors qu’elles
activent le métabolisme énergétique cellulaire suite à une stimulation par l’adrénaline.
phagocytose Différenciation neuronale
LA TRANSDUCTION DU SIGNAL
Transduction du signal
La communication intercellulaire permet la coordination de la fonction des

cellules dans et entre les tissus et ceci jusqu’au niveau de l’organisme.
Signal transduction: process by which information from the extracellular

environment is conveyed into the cell interior with a change in cellular response.
Transduction du signal : au carrefour de plusieurs disciplines

Intuitif
- Endocrinologie: hormone
- Immunologie: cytokines et interleukines. Activation des cellules du système immunitaire
par les antigènes
- Neurosciences: action des neurotransmetteurs
- Pharmacologie: mécanismes d’action des drogues

Transduction du signal : au carrefour de plusieurs disciplines

Moins Intuitif
- Oncologie: certain oncogènes encodent des molécules qui participent au signal de
transduction
- Biologie du développement: Les gènes requis pour le développement codent souvent
pour des composants du ST
- Biologie cellulaire: la MEC et le cytosquelette influencent et participent à la
transduction du signal.
- Genomique, proteomique: 30% genome de métazoaires codent pour des molécules de
signal de transduction
Comment les cellules communiquent-elles?
•Jonctions intercellulaires mettant en relation le cytoplasme de deux cellules voisines

• Plaques comportant de grands canaux intercellulaires laissant passer de petites
molécules hydrophiles
 Echange métabolique/électrique
 Fonctionnement coordonné des cellules d’un tissus
Molécule informative récepteur

Molécule informative récepteur
Différents types de signaux chimiques:

-Radicaux libres gazeux (NO)
-Molécules hydrophobes (stéroïdes,…)
-Molécules hydrosolubles (peptides, protéines,…)
Signalisation cellulaire:
Les grands principes
« Corpora non agunt nisi fixata »
Paul Ehrlich, (1854-1915; Prix Nobel 1908) : « Pour qu’une substance
puisse agir, elle doit se fixer »
Les récepteurs membranaire
protéines membranaires intrinsèques reconnaissant des molécules hydrophiles

(peptides, protéines…)
3 Domaines :
- Extracellulaire
hydrophile (glycosylé)
site de reconnaissance & fixation spécifique du ligand
- Transmembranaire
Séquence(s) hydrophobe(s)
- Intracellulaire
Domaine fonctionnel (Transduction)
Mono / multimère
Les récepteurs sont tous sans exception, des protéines
Bien que les cellules répondent à des milliers de ligands différents, tous les stimuli connus
agissent par l’intermédiaire d’une vingtaine de famille de récepteurs, chacune couplée à
des mécanismes différents de transduction du signal.
Les récepteurs
Récepteur cellulaire de
surface Récepteur intracellulaire
Molécule informative
Membrane plasmique hydrophobe de petite
taille
Molécule informative
hydrophile
Protéine de transport
Les récepteurs membranaire
Ligand
la transduction est un mécanisme de transfert
Milieu d’informations qui assure le passe du signal
extracellulaire
extracellulaire à travers la membrane plasmique, sans le
passage de la molécule qui transporte le signal, afin
d’activer les voies biochimiques intracellulaires qui
produisent une réponse de la cellule stimulée.
Cytosol
Récepteur
La spécificité d’action des récepteurs et des voies de signalisation
Tous les ligands sont

ils égaux devant un
récepteur ?
La spécificité d’action des récepteurs et des voies de signalisation
Récepteurs membranaires
1 ligand → plusieurs récepteurs

1 récepteur → plusieurs ligands
1 ligand + 1 récepteur → plusieurs effets (cellules)
Sans oublier les interactions entre

les voies de signalisation !!!
Caractères des molécules de signalisation
A. Molécules B. Molécules informatives

informatives hydrophiles hydrophobes
B. Molécules informatives hydrophobes

Hormones stéroïdiennes : les hormones stéroïdiennes constituent une classe d’hormones non polaires
dérivant du cholestérol. Elles traversent la membrane plasmique et agissent en se liant à leurs récepteurs
situés dans le cytoplasme.
Hormone thyroïdienne : les hormones thyroïdiennes, la thyroxine ( tétraiodothyronine) (T4) et la
triiodothyronine (T3), sont des hormones produites par la glande thyroïde.
Eicosanoïdes : Les eicosanoïdes sont des molécules informatives synthétisées continuellement, à partir
de l’acide arachidonique, par la membrane plasmique des cellules des mammifères. Ils regroupent les
leucotriènes, les prostacyclines, les prostaglandines, les thromboxanes Il est intéressant de souligner que
ces ligands sont des lipides et que contrairement aux hormones stéroïdiennes, ils agissent en se liant aux
récepteurs situés dans la membrane plasmique.
Oxyde nitrique : l’oxyde nitrique NO est un gaz instable, d’une demi-vie de quelques secondes, qui
intervient comme molécule de signalisation paracrine des système nerveux, circulatoire et immunitaire.
La nébuleuse de l'oeil du chat ou NGC 6543 vue par le
télescope spatial Hubble. L'étoile centrale est en train de
Exemple du monoxyde d’azote (NO) mourir en projetant des nuages de poussières et de gaz
concentriques autour d'elle.
Caractéristiques
Effets (affinité pour le fer)
- Radical libre gazeux
- Active la guanylate cyclase GTP > GMPc > protéines kinases
- Diffusion à travers les membranes
- Inhibe différentes enzymes (importance du phénomène?)
- Synthèse et libération simultanée
- Intervient dans le métabolisme du fer
- Molécule instable (5-10s) NO -> NO2-> NO3
- Interagit avec de nbses molécules: O2, hémoglobine,…
Conséquences biologiques
- Pression artérielle
- Mémorisation
- Régulation du sommeil
- Différenciation, maturation
- Mort cellulaire
- Angiogenèse
- Inflammation
Signaux diffusibles
Molécules hydrophobes
Exemples
- Hormones stéroïdes (le cortisol/métabolisme cellulaire, H. sexuelles/détermination des K sexuels)
- Hormones thyroïdiennes (augmentation du métabolisme)
- Les rétinoïdes (lipides médiateurs locaux impliqués dans le développement)
- Vitamine D (contrôle du métabolisme du calcium)
Structure et fonction très différentes mais mécanisme d’action similaire

- Diffusion à travers la membrane plasmique
- Fixation à des récepteurs intracellulaires
- Activation du récepteur
-Transcription de gène spécifique
Caractéristiques
- Durée de vie longue (heure/jour)
≠ molécules hydrosolubles (seconde)
Molécules hydrophobes
Complexe protéique Site de fixation

inhibiteur de l’hormone
COOH
Domaine d’activation
du gène
H2N
Région charnière
Domaine de fixation
à l’ADN
Hormone
stéroïde
Site de fixation à l’ADN exposé

H2N
COOH
A. Molécules informatives hydrophiles

Reconnaissance : la molécule est reconnue par le récepteur qui possède un site de fixation dont la
forme est complémentaire de celle de la molécule informative. La fixation provoque l’activation du
récepteur.
Transduction :
Neurotransmetteurs : les neurotransmetteurs sont des molécules qui assurent la transmission de l’influx
nerveux, d’un neurone à un autre ou d’un neurone à une cellule non nerveuse. Exemples : Acétylcholine,
noradrénaline, sérotonine, dopamine...
Hormones peptidiques : les hormones peptidiques regroupent les hormones hypophysaires
(vasopressine, par exemple), les hormones pancréatiques (insuline et glucagon), les hormones
parathyroïdiennes, digestives...
Signaux diffusibles
Molécules hydrophiles
Ne passent pas les membranes
Exemples
- Acides aminés et dérivés neuromédiateurs (glutamate, GABA,…)
Hormones (noradrenaline)
- Peptides neuromédiateurs
- Protéines: glycoprotéines, lipoprotéines
- Autres: lumière, odeurs
Signaux diffusibles
Hormone non stéroïdienne Hormone stéroïdienne
Voie de transduction de
signal cellulaire
réponse métabolique
Réponse : expression génique

(transcription)
Les divers modes de communication intercellulaire
la cellule émettrice de l’information, distante de la cellule réceptrice, émet un signal dont

la transmission se fait par l’intermédiaire d’une hormone acheminée par le système
circulatoire.
Exemples : l’insuline, le glucagon, la LH, FSH...
la cellule réceptrice, voisine de la cellule émettrice, reçoit le signal émis par cette dernière.
Exemples : l’acétylcholine, le GABA...
les cellules peuvent envoyer des signaux à elles-mêmes en excrétant dans le milieu
intercellulaire,
des molécules qui se fixent sur ses propres récepteurs.
Exemples : les eicosanoïdes, les interleukines..
la cellule réceptrice, voisine de la cellule neuronale émettrice, reçoit le signal à

concentration élevée via des vésicule présynoptique.
Exemples : l’acétylcholine, neurotransmetteur
Les différentes formes de communications via les molécules sécrétées
Synapse
chimique
neurotransmetteur
Hormone
Médiateur
local
Sang
Systèmes de signaux diffusibles

La transmission autocrine coordonne l’action de groupes cellulaires
Signaux à action locale
Une cellule de transmission unique Dans un groupe de cellules de transmission identiques

reçoit un FAIBLE signal AUTOCRINE chaque cellule reçoit un signal AUTOCRINE FORT

Souris : Tumeur
sous cutanée
VEGF
(Vascular Endothelial Growth Factor)
EGF
(Epidermal Growth Factor)
Le devenir d’une cellule dépend de l’intégration de différents signaux
Cellule
apoptotique
Une même molécule peut induire différentes réponses selon le type cellulaire
acétylcholine
CONTRACTION SÉCRÉTION
RELAXATION
Le réseau de transduction des signaux Molécules de la matrice Facteurs de croissance
Kinase 1 Kinase 2
- Les molécules informatives agissent en combinaison  Nb limité de molécules Kinase 3

- Réponse à des séries complexes de stimuli  Reconnaissance d’un profil
- Peu de voies sont linéaires  contrôle simultané de nbx systèmes effecteurs
- Architecture hautement connectée  Robustesse du système
La transduction
Ligand
la transduction est un mécanisme de transfert
Milieu d’informations qui assure le passe du signal
extracellulaire
extracellulaire à travers la membrane plasmique, sans le
passage de la molécule qui transporte le signal, afin
d’activer les voies biochimiques intracellulaires qui
produisent une réponse de la cellule stimulée.
Cytosol
Récepteur
Les grandes étapes de la signalisation

AGONISTE
RÉCEPTEUR
inhibition
Transducteurs Transducteurs
inactifs actifs
Réponses
cellulaires
Caractéristiques principales des voies de transduction
Activation d’un récepteur plasmique TRANSMISSION

EXTÉRIEUR-INTÉRIEUR
Cascade d’activation de protéines intracellulaires
Activation par changement de conformation

SPÉCIFICITÉ
interactions protéine-ligand
interaction protéine-protéine
phosphorylation (Tyr ou Ser/Thr)
Activation enzymatique en cascade AMPLIFICATION
Adressage subcellulaire SYNERGIE

Echafaudages moléculaires SPÉCIFICITÉ
Messagers secondaires DIFFUSION,

AMPLIFICATION
Les récepteurs protéiques de surface
Ce sont les cibles des médicaments les plus vendus par les grandes firmes
pharmaceutiques) (40%-50% de toutes les prescriptions ).
• ZYPREXA® (schizophrenie,)
• CLARINEX® (antihistaminique contre les allergies,)
• ZANTAC® (ulcères de l’estomac, antagonistes du récepteur à l’histamine,)
• ZELNORM® (pathologie du tube digestif, améliore l’effet de la sérotonine dans l’intestin,)

Intérêt pharmaceutique exemple de JAK

Les récepteurs protéiques de surface

Les canaux ioniques

Les canaux ioniques

Transduction d’un signal hydrosoluble
Molécule de signal extracellulaire
Protéine récepteur
Protéine de signal intracellulaire
Protéines cibles
Enzyme Protéine régulatrice Protéine de

métabolique de gène cytosquelette
Réponse cellulaire
Acteurs de la signalisation intracellulaire

Caractéristiques structurales
Les domaines protéiques : une protéine Phosphorylée se lie à une autre

Les domaines protéiques Les domaines protéiques sensibles à la phosphorylation

Complexes de signalisation : le SCAFFOLD (échafaudage)
- Regroupement physique de partenaires d’une même

voie de signalisation
- Amplification du signal
- Empêche le cross-talk entre deux voies
Les radeaux lipidiques : plateforme de communication cellulaire

Les interrupteurs moléculaires
Une même stratégie La présence ou l’absence d’un Pi peut

amener une protéine en conformation active ou inactive
P
Transporteur P
OFF
ON
Transporteur
Modification réversible = horloges moléculaires/

interrupteur binaire
Deux grands types
Protéines kinases/phosphatases Guanosines triphosphatases = GTPases = Protéines G

Ajoutent/enlèvent un Pi sur des protéines cibles spécifiques se lient au GTP (forme active) et l’hydrolyse en GDP (inactive)
La plupart des voies de signalisation font intervenir à la fois des GTPases et des kinases
Protéines kinases/phosphatases
Phosphorylation des protéines =Modification post-traductionnelle la plus courante
EFFET DE LA PHOSPHORYLATION
- Interférence stérique avec le signal
- Changement de conformation
- Création de site de liaison pour des protéines
partenaires (domaines SH2 ou PTB)
Phosphorylation
Transduction visuelle
Bâtonnets: très sensible, vision nocturne

Cônes: vision couleur
Transduction visuelle
Transduction du signal olfactif
Les récepteurs enzymes et
les récepteurs couplés aux protéines G
Les récepteurs couplés aux protéines G (GPCR)
Les récepteurs couplés aux protéines G, GPCR (G protein-coupled receptors) sont une famille de récepteurs membranaires
chez les mammifères. Ils se caractérisent par une structure commune de sept hélices hydrophobes transmembranaires (TM),
connectées par trois boucles extracellulaires et trois boucles intracellulaires. Le domaine N-terminal orienté du côté
extracellulaire est opposé au domaine C-terminal intracytoplasmique.
Ces récepteurs sont connectés à des protéines hétérotrimériques appelées protéines G trimériques. À l’état inactif, les
protéines G trimériques sont situtées dans le cytoplasme sous-membranaire. Elles se composent de trois sous-unités
différentes (α, β et γ ).
La sous-unité α (Gα ) est associée au GDP (guanosine diphosphate).
Adrénaline
Mécanisme d’action
Schématiquement, tous les GPCS agissent selon le même schéma :

1. La fixation d’un ligand (premier messager) sur le récepteur provoque un
changement de conformation. GTP
2. L’activation du récepteur stimule la libération du GDP qui est remplacé GDP
par un GTP. AMPc
Le complexe, formé parle récepteur, le dimère βγ et la sous-unité Gα-GTP

se dissocie.
3. La Gα-GTP libérée s’associe à un premier effecteur, par exemple l’adénylcyclase (AC).

4. L’activation du premier effecteur déclenche la production d’un second messager (L’AMPc dans le cas de l’adénylcyclase), qui provoque
l’activation d’un second effecteur (PKA, protéine kinase A, dans notre cas).
5. S’en suit une cascade de réactions enzymatiques permettant d’activer divers effecteurs.
6. La réponse cellulaire dépendra tu type cellulaire et du ligand qui s’y est fixé.
L’interruption du signal se fait par la dégradation de l’AMPc, hydrolyse du GTP en GDP ce qui arrête l’interaction
Gα-GTP /effecteur. Gα-GTP s’associe alors à la sous-unité .
La forme inactive de la protéine G trimérique est reconstituée.
Puis il y’a une internalisation du complèxe ligand-récepteur par une endocytose dépendante de laclathrine.
Fonctions
Les récepteurs-enzymes
Epidermal Growth
Factor
Les récepteurs-enzymes sont des récepteurs qui,

lorsqu’ils sont activés par la fixation d’un ligand,
par exemple un facteur de croissance (PDGF,
NGD, EGF...) ou des hormones comme l’insuline
développent une activité enzymatique (exemple
les Récepteurs à activité Tyrosine Kinase ou RTK).
DIMERISATION
Mécanisme du récepteur de l’insuline (un exemple de RTK )
Domaine de la
Tyrosine kinase
Phosphorylation
de la Tyrosine
RTK inactif RTK activé
Stimulation de
Transduction du signal
l’activité kinase
1. L’insuline se fixe sur les deux chaines du récepteur, cette fixation déclenche l’activité tyrosine kinase des
sous-unités .
2. Le récepteur RTK activé assure la phosphorylation croisé des domaines kinases cytosoliques de ses
sousunités. Cela induit l’endocytose du complexe ligand-récepteur.
Mécanisme du récepteur de l’insuline (un exemple de RTK )
3. Dans le cytoplasme les domaines tyrosines kinases phosphorylent et activent une protéine IRS sur de multiples tyrosines.
4. Le système effecteur est activé en cascade.
5. Les effecteurs interviennent pour assurer :
– la captation des molécules de glucose grâce à la mobilisation des vésicules à GLUT4 vers la membrane
plasmique.
– l’activation des enzymes de synthèse du glycogène.
Le complexe ligand-récepteur fusionne avec un endosome précose puis un endosome tardif. Les récepteurs de l’insuline
sont recyclés et l’insuline est dégradée dans un lysosome.
Fonctions
Exemple de l’IL-6
Différenciation
cellules nerveuses
Fièvre
Stimulation
Hématopoïèse Prolifération
différenciation Prolifération
Signalisation cellulaire: Récepteurs
cytoplasmiques ou nucléaires
Mouvements des lipides
- Les hormones stéroïdes, les hormones thyroïdiennes, les

rétinoïdes et la vitamine D se fixent sur des récepteurs
protéiques intracellulaires dont la fonction est de contrôler
directement la transcription de gènes spécifiques.
- La structure de ces récepteurs est modulaire, chaque domaine correspondant à une fonction :
Les RAFT lipidique ou les radeaux de la membrane plasmique
- Ils fonctionnent sous forme d'homodimères (comme le récepteur à l'oestradiol, un

oestrogène) ou d'hétérodimères (comme le récepteur à l'acide rétinoïque).
Homodimérisation du récepteur à l'oestradiol

intégration du signal
Facteurs empêchant une dissection aisée des voies de signalisation
2. Certaines pièces manquent aux puzzle malgré des progrès incroyablement rapides
Facteurs empêchant une dissection aisée des voies de signalisation
1. Plusieurs centaines dans une cellule pouvant être déclenchées simultanément
Hanahan and Weinberg

Cell 100:57
L’état physiologique / état pathologique:

COURS - 25 - Dynamique & Signalisation Cellulaire

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La communication cellulaire est indispensable à la vie des organismes pluricellulaires : les

- Nécessité d’élaborer des mécanismes pour communiquer

Principes généraux de la communication cellulaire

La communication intercellulaire permet la coordination de la fonction des cellules dans et

La signalisation permet aux cellules de “répondre” aux questions suivantes:

Bactéries et levures répondent aux changements osmotiques, de température, de pression,

phagocytose Différenciation neuronale

La communication intercellulaire permet la coordination de la fonction des

Signal transduction: process by which information from the extracellular

Transduction du signal : au carrefour de plusieurs disciplines

- Immunologie: cytokines et interleukines. Activation des cellules du système immunitaire

par les antigènes

- Neurosciences: action des neurotransmetteurs

- Pharmacologie: mécanismes d’action des drogues

Transduction du signal : au carrefour de plusieurs disciplines

- Oncologie: certain oncogènes encodent des molécules qui participent au signal de

- Biologie du développement: Les gènes requis pour le développement codent souvent

pour des composants du ST

- Biologie cellulaire: la MEC et le cytosquelette influencent et participent à la

- Genomique, proteomique: 30% genome de métazoaires codent pour des molécules de

Comment les cellules communiquent-elles?

•Jonctions intercellulaires mettant en relation le cytoplasme de deux cellules voisines

Comment les cellules communiquent-elles?

Molécule informative récepteur

Comment les cellules communiquent-elles?

Molécule informative récepteur

Différents types de signaux chimiques:

Les récepteurs membranaire

protéines membranaires intrinsèques reconnaissant des molécules hydrophiles

Les récepteurs sont tous sans exception, des protéines

Les récepteurs membranaire

Tous les ligands sont

1 ligand → plusieurs récepteurs

Sans oublier les interactions entre

Caractères des molécules de signalisation

A. Molécules B. Molécules informatives

Caractères des molécules de signalisation

B. Molécules informatives hydrophobes

- Hormones thyroïdiennes (augmentation du métabolisme)

- Les rétinoïdes (lipides médiateurs locaux impliqués dans le développement)

- Vitamine D (contrôle du métabolisme du calcium)

Structure et fonction très différentes mais mécanisme d’action similaire

Complexe protéique Site de fixation

Site de fixation à l’ADN exposé

Caractères des molécules de signalisation

A. Molécules informatives hydrophiles

Ne passent pas les membranes

Hormone non stéroïdienne Hormone stéroïdienne

Réponse : expression génique

Les divers modes de communication intercellulaire

la cellule émettrice de l’information, distante de la cellule réceptrice, émet un signal dont

la cellule réceptrice, voisine de la cellule neuronale émettrice, reçoit le signal à

Les différentes formes de communications via les molécules sécrétées

Systèmes de signaux diffusibles

La transmission autocrine coordonne l’action de groupes cellulaires

Signaux à action locale

Systèmes de signaux diffusibles

Une cellule de transmission unique Dans un groupe de cellules de transmission identiques

Systèmes de signaux diffusibles

Le devenir d’une cellule dépend de l’intégration de différents signaux

Le réseau de transduction des signaux Molécules de la matrice Facteurs de croissance

- Les molécules informatives agissent en combinaison  Nb limité de molécules Kinase 3