UNIVERSITÉ ORAN1 AHMED BEN BELLA

FACULTÉ DES SCIENCES DE LA NATUE ET DE LA VIE

DÉPARTEMENT DE BIOLOGIE
MASTER 2 BIOLOGIE ET PATHOLOGIE CELLULAIRE

MODULE : BIOLOGIE DU DEVELOPPEMENT ET CANCER

Les migrations cellulaires au cours de la cancérogénèse

Réalisé par :
Mohammedi Asmaa
Messaoud Ikram
Benachnhou Farah
Belhadj Chaima

Chargé du cours : Mme Seddiki.S

Année universitaire : 2021-2022

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Plan de travail :
1. Résumé
2. Liste de figures
3. Introduction.
4. Migration cellulaire et cancer.
5. Processus métastatique.
6. Angiogenèse et métastase.
7. Tropisme des cellules cancéreuses.
8. La croissance du tissu métastatique.
9. Conclusion
10. Références

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 1. Résumé :
Les tumeurs se composent de cellules dont la croissance et les caractéristiques morphologiques sont
nettement différentes de celles des cellules normales. Les critères de malignité comprennent
l'augmentation de la prolifération cellulaire, la disparition de la différenciation, une croissance
infiltrante et la métastase à d’autres organes. La transformation maligne est un processus multi-
étape, typiquement une progression à partir d'une lésion bénigne.
Tout au long de cet exposé nous allons mettre l’accent sur les étapes de la migration cellulaire
puisque les cancers sont très répandus dans le monde entier, nous allons traiter différentes parties
dont : la migration cellulaire et cancer, processus métastatique, angiogenèse et métastase, tropisme
des cellules cancéreuses, la croissance du tissus métastatiques puis nous allons finir avec une petite
conclusion.

3|Page
 2. Liste des figures :
Figure 1 : Les différentes étapes du processus métastatique.
Figure 2 : Le processus métastatique.
Figure 3 : L’angiogenèse.
Figure 4 : Les étapes de l’angiogenèse.
Figure 5 : Principales étapes du développement d’une tumeur d’origine épithéliale et de la cascade
métastatique.

Figure 6 : Mécanisme d’échappement a la réponse immunitaire par les tumeurs

4|Page
 3. INTRODUCTION :
La migration cellulaire est un mécanisme primordial qui assure des fonctions essentielles telles que la
mise en place des tissus et des organes au cours du développement ou encore la cicatrisation des
tissus endommagés. Elle est également impliquée dans des processus pathologiques comme la
dissémination des cellules tumorales. Le cytosquelette cellulaire, notamment composé d’actine, joue
un rôle primordial dans la migration cellulaire en adaptant notamment la forme des cellules aux
environnements complexes dans lesquels elles doivent se mouvoir. Il est bien connu que les cellules
développent en leur front un lamellipode, c'est-à-dire une extension du corps cellulaire faite
de filaments d’actine, qui se lie au support et oriente la direction de migration. En migrant, les
cellules changent constamment de forme.
Dans les cas de carcinomes, qui représentent 80% des cancers, la croissance tumorale et le processus
métastatique nécessitent un remaniement des matrices conjonctives et des lames basales, facilitant
l'invasion du tissu d'origine, l'entrée et la sortie du système vasculaire, ainsi que la colonisation d'un
nouveau tissu. Ces processus sont complexes et impliquent une compréhension globale des
interactions entre la matrice et les cellules. Les cellules cancéreuses et non cancéreuses, lorsqu’elles
doivent migrer, maintiennent un équilibre entre une dégradation spécifique et restreinte de la matrice
et des interactions avec les composants matriciels permettant l’adhérence et les mouvements de
traction. Les enzymes majoritaires de ce processus sont les métalloprotéases matricielles (MMPs) ;
d'autres protéases telles que des sérines protéases, des cystéines protéases interviennent également.
Dans le processus de la formation d’une tumeur, un remaniement matriciel important a lieu, dû à la
fois à la production de différentes protéases en quantité acrue, ainsi qu’à une modification de la
synthèse des composants matriciels ; ces modifications sont à l’origine de la mise en place du stroma
tumoral.

4. Migration cellulaire et cancer :

La MEC constitue une véritable barrière à franchir et représente un obstacle à la migration des
cellules cancéreuses. La lame basale est une structure dense favorisant l’adhésion épithéliale,
permettant le maintien des cellules épithéliales et stromales dans leur environnement respectif, de
part et d’autre de cette dernière. La membrane basale est modifiée tout au long de la progression
tumorale, tant dans sa structure que dans sa composition. Par exemple, le collagène de type VII n’est
plus sécrété dans les cas de carcinomes mammaires et de mélanomes, alors qu’il favorise l’ancrage de
la lame basale au tissu de soutien. Certaines études ont montré la présence atypique de chaînes IV
autour de cellules néoplasiques tumorales dans le cas de cancer broncho-pulmonaire. 1 de ce même
collagène devient anarchique en périphérie dès L’organisation des chaînes tumeurs. De même, dans
les cancers gastriques, pancréatiques et hépatiques, les laminines sont majoritairement exprimées au
pôle invasif tumoral mettant en avant la laminine 5 comme marqueur de l’invasion. Des
modifications importantes vont également avoir lieu dans le tissu conjonctif, avant et après rupture de
la lame basale par les cellules épithéliales tumorales. En effet, dans le stade précoce de
développement des carcinomes, la tumeur reste séparée du tissu conjonctif par le maintien de la lame
basale, on parle de carcinome in situ. Cependant, les cellules tumorales influencent, par des facteurs
diffusibles, le remaniement du stroma, qui se traduit par l’activation des fibroblastes dont le nombre
augmente, par le recrutement de cellules inflammatoires, par le développement de nouveaux
vaisseaux sanguins et par des modifications de la matrice conjonctive. On parle alors de stroma
réactif. Dans les carcinomes invasifs, les cellules épithéliales cancéreuses franchissent la lame basale,
et envahissent le stroma réactif du tissu conjonctif sous-jacent qui devient alors le stroma tumoral.

5|Page
Figure 1 : Les différentes étapes du processus métastatique.

6|Page
 5. Le processus métastasique :
 Le processus métastatique est actuellement défini comme « une dissémination de cellules
néoplasiques dans un site secondaire (ou de plus grand ordre) non contigu et distant, au sein duquel
ces cellules prolifèrent pour former une masse extravasculaire de cellules incomplètement
différenciées
De multiples étapes à franchir pour les cellules tumorales métastatiques :
L’invasion locale : première étape du processus
L’invasion locale fait intervenir principalement deux phénomènes intriqués : la dégradation du
stroma péri tumoral et la migration cellulaire. La dégradation de la matrice extracellulaire (MEC) est
assurée par des protéases, notamment par le système de l’urokinase (uPA, urokinase-type
plasminogen activator), de son récepteur (uPAR) et de ses inhibiteurs (PAI 1 et 2). Les
métalloprotéases (MMP) et leurs inhibiteurs (TIMP) jouent aussi un rôle considérable dans la cascade
protéolytique survenant au niveau du front d’invasion de la tumeur. Cette protéolyse permet une
« activation » de la MEC, via la libération de nombreuses cytokines et facteurs de croissance (TGFβ
[transforming growth factor], VEGF [vascular endothelial growth factor], etc.), qui ont alors un rôle
trophique et chimioattractant pour les cellules tumorales. Des boucles de stimulations paracrines
s’établissent de la même façon entre les cellules tumorales et les cellules stromales et immunitaires.
Ce stroma activé comporte donc une activité protéolytique élevée, une angiogenèse accrue, une
quantité importante de facteurs de croissance, un afflux de cellules inflammatoires et la présence de
myofibroblastes. Tous ces facteurs concourent au développement tumoral initial. Le processus de
migration, second élément de l’invasion locale, correspond à une perte de l’adhésion intercellulaire
qui s’accompagne de l’acquisition d’un phénotype migratoire : perte de la polarisation basolatérale au
profit d’une polarisation de type front de migration/arrière. Cette perte de l’adhésion fait intervenir de
très nombreuses molécules membranaires et/ou du cytosquelette. Par exemple, la perte de fonction de
la E-cadhérine (par protéolyse, mutation ou modification épigénétique) est corrélée au potentiel
métastatique dans de nombreux cancers, notamment les cancers colorectaux et mammaires. D’un
point de vue moléculaire, la E-cadhérine joue, via une interaction avec ses partenaires protéiques
intracellulaires (p120, caténines), un rôle direct dans le remaniement de la morphologie
cellulaire ; via une signalisation intracellulaire multiple, elle est aussi responsable notamment de
l’inhibition de contact. Autre exemple, les petites GTPases (Rho, Rac, etc.) jouent un rôle
physiologique important dans l’organisation du cytosquelette, et plusieurs expériences d’analyse
génomique comparative ont rapporté que la dérégulation de leur expression était associée au
caractère métastatique de tumeurs primitives. Il est important de noter qu’il existe plusieurs modes de
migration cellulaire, qui peuvent être observés simultanément dans une même population cellulaire
mais qui ne font pas appel aux mêmes mécanismes moléculaires : migration collective en feuillets
(maintien des liaisons intercellulaires, similaire à la migration lors des mécanismes de réparation des
plaies), et migration individuelle, qu’elle soit mésenchymateuse (cellule allongée à morphologie
fibroblastique) et/ou amœboïde (cellule à morphologie ronde).

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Circulation dans le sang :
L’entrée des cellules dans la lumière d’un vaisseau sanguin, ou intravasation, marque ensuite le début
d’une étape brève et difficile à étudier : la circulation des cellules tumorales dans le sang et leur
interaction avec les éléments figurés du sang. Cette circulation, qui peut se faire sous la forme de
cellules isolées et/ou d’amas cellulaires (embols), nécessite des propriétés de résistance mécanique
aux pressions élevées, ainsi qu’une résistance à l’apoptose induite par la perte d’un substrat
d’adhésion (ce type d’apoptose est appelé anoïkis). L’arrêt des cellules tumorales circulantes se fait
de manière soit passive dans un capillaire de petit calibre (effet « filtre » du foie et des poumons
notamment), soit de manière active. Dans ce cas, il doit exister des mécanismes de reconnaissance
spécifique et d’arrêt sur l’endothélium similaires à ceux qu’utilisent les leucocytes. Cette dernière
reconnaissance fait intervenir des protéines d’adhésion membranaires sur les cellules tumorales et
endothéliales, ces protéines jouent un rôle probablement important dans l’existence de sites
métastatiques préférentiels pour chaque type de cancer. Cette spécificité tissulaire des localisations
métastatiques est un phénomène très connu en clinique et que décrivait Paget grâce à une
comparaison botanique, les « graines » (seeds) de tumeur se développant dans un « terreau »
favorable (soil). L’existence de niches pré métastatiques au niveau des organes cibles, au sein
desquelles les cellules tumorales circulantes s’arrêteraient préférentiellement a été rapportée dans un
modèle expérimental, mais peu de preuves cliniques sont venues conforter ces résultats jusqu’à
présent.
L’extravasation et la dormance des cellules tumorales :
La migration à travers l’endothélium, ou extravasation, est alors l’étape suivante observée dans les
expériences de vidéo microscopie (quoiqu’inconstante). Elle est suivie d’une nouvelle interaction
avec le microenvironnement de l’organe hôte, qui peut être très différent de celui du site primitif. Il
peut survenir alors une étape de dormance cellulaire, pendant laquelle les cellules tumorales
disséminées persistent sans proliférer pendant un temps indéterminé, avant de reprendre - ou non -
une nouvelle croissance aboutissant à l’apparition d’une métastase. Les mécanismes qui régulent
l’entrée et la sortie de la phase de dormance restent obscurs, du fait de la difficulté de modéliser cette
étape dans des modèles précliniques murins. S’agit-il d’une interaction avec le système immunitaire ?
D'une réversion du switch angiogénique ? D’un effet inhibiteur du nouveau microenvironnement
tumoral ?
Plus récemment, un niveau supérieur de complexité a été rapporté, avec la mise en évidence d’une
recirculation des cellules tumorales des sites distants vers le sang et la tumeur primitive. Cet auto
ensemencement (self seeding) favoriserait la croissance de l’ensemble des sites tumoraux, y compris
celui de la tumeur primitive.
Les étapes citées ci-dessus font intervenir un nombre important d’effecteurs moléculaires différents,
et, pour une cellule tumorale donnée, la probabilité de pouvoir franchir avec succès toutes ces étapes
est extrêmement faible. D’anciennes expériences ont montré que le taux de formation de métastases à
partir de cellules tumorales injectées dans la circulation serait de l’ordre de 1/1 000 000, et
suggéraient donc une inefficacité métastatique des cellules tumorales. Les expériences de vidéo
microscopie in vivo rapportées au début des années 2000 indiquent que le processus métastatique
semble être surtout sélectif au cours des dernières étapes (intravasation, régulation de la survie et de
la dormance des cellules tumorales disséminées), mais ces données restent à confirmer en clinique.

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 Figure 2 : Le processus métastatique.

La métastase de cellules tumorales à partir de la tumeur primitive est possible, soit directement par
voie hématogène, soit après invasion du tissu normal voisin, par voie lymphatique. La rupture de la
membrane basale entourant les structures glandulaires peut être induite par les cellules tumorales. La
voie lymphatique conduit les cellules tumorales de ganglions en ganglions vers la circulation
sanguine, avec un risque d’implantation ganglionnaire, décrivant une partie de la cascade
métastatique. Les cellules tumorales circulent également dans le sang, isolées ou en amas. Elles sont
en contact avec les cellules du sang et avec les plaquettes, qui peuvent les agglutiner. Le
ralentissement du flux sanguin dans les capillaires contribue à l’adhésion des cellules tumorales sur
les parois endothéliales. L’intravasation des cellules tumorales et leur prolifération ont lieu dans le
tissu cible métastatique, poumon, foie, cerveau, os, essentiellement. Un processus identique conduit
les cellules tumorales à migrer de la métastase initiale vers d’autres sites (du tissu pulmonaire au
cerveau, par exemple), complétant la cascade métastatique.

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 6. Angiogenèse et métastase :

L’angiogenèse correspond à la formation de nouveaux vaisseaux depuis un réseau préexistant,

différant ainsi de la vasculogenèse qui est un processus essentiellement développemental au cours
duquel un vaisseau s’établit de novo à partir de précurseurs cellulaires. Parmi les différents modes
opératoires employés par l’angiogenèse, nous décrirons ici le bourgeonnement, dont les mécanismes
moléculaires sont les plus largement connus. Chez l’adulte, la majorité des cellules endothéliales
demeurent dans un état de quiescence. L’angiogenèse n’est normalement observée que dans des
conditions ou au sein de mécanismes physiologiques strictement régulés comme la réparation
tissulaire, le cycle menstruel, la grossesse ou pour répondre à des besoins particuliers en oxygène et
en nutriments. Une altération de ces processus peut engendrer des anomalies de l’homéostasie
vasculaire et du tissu irrigué avec, souvent, des conséquences sur les grandes fonctions organiques.
Dans cette revue, nous décrirons les mécanismes de l’angiogenèse normale, les anomalies
caractéristiques de l’angiogenèse tumorale et les stratégies thérapeutiques anticancéreuses ciblant la
vascularisation tumorale.

Figure 3 : L’angiogenèse.

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L’angiogenèse : une valse à quatre temps

Premier temps : la sélection

La première étape de l’angiogenèse correspond à l’activation et à la sélection de cellules

endothéliales, interchangeables quant à leur fonction, qui conditionnent le déroulement de
l’élongation. Bien que plus de 99 % des cellules endothéliales soient quiescentes, un état qui leur est
imposé notamment par les voies de signalisation BMP (bone morphogenetic proteins) et FGF-2
(fibroblast growth factor 2), ces cellules n’en demeurent pas moins extrêmement plastiques et
réactives aux facteurs environnementaux. Parmi ces facteurs, la balance entre les signaux pro- et anti-
angiogéniques gouverne le devenir des cellules endothéliales, pouvant alors les entraîner rapidement
vers un phénotype angiogénique et l’acquisition de propriétés migratoires ou prolifératives uniques.
Ces deux comportements les répartissent en cellules de front (tip cell) qui bourgeonnent à partir du
vaisseau existant, ce mécanisme permet que seule la cellule de front, qui exprime fortement VEGF-
R2 et la protéine DLL4, puisse répondre au signal pro-angiogénique induit par le VEGF. De manière
intéressante, cette compétition de signalisation (DLL4 versus VEGF), et donc de positionnement de
la cellule de front, pourrait assurer une sélection continue durant l’allongement du vaisseau et
intégrer d’autres signaux morphogénétiques tels que ceux induits par les BMP responsables de la
quiescence des cellules

Deuxième temps : la migration

À la suite de son activation et de sa sélection, la cellule de front bourgeonne à partir du vaisseau et

acquiert de nombreuses protrusions membranaires de type filopodes qui sont hautement dynamiques.
Dans le modèle du poisson zèbre, l’analyse des vaisseaux intersomatiques montre que ces filopodes
sont impliqués dans la vitesse de migration mais qu’ils ne participent pas à l’orientation de la cellule.
L’acquisition de cette capacité de migration repose sur un affaiblissement des interactions entre
cellules endothéliales et une dégradation de la matrice extracellulaire, tout en maintenant une certaine
intégrité du vaisseau. La perméabilité vasculaire est donc momentanément augmentée et contribue,
en retour, à la diffusion de facteurs moléculaires et cellulaires pro-angiogéniques.

Troisième temps : la fusion et la formation de la lumière

Sous l’impulsion de la prolifération des cellules de soutien, le néo-vaisseau s’allonge, guidé par la
cellule de front. Ce processus repose sur l’établissement d’un gradient de VEGF-C qui est sécrété par
les macrophages présents au niveau des sites de bourgeonnement. Par l’intermédiaire de son
récepteur VEGF-R3, le VEGF-C stimule les cibles transcriptionnelles de la voie de signalisation
impliquant Notch et diminue la sensibilité des cellules de front au VEGF. Lorsque deux cellules de
front entrent en contact au travers de leurs filopodes, les deux bourgeons vasculaires fusionnent par
anastomose et forment un vaisseau connecté. Une drogue bloquant le cytosquelette d’actine inhibe la
formation de cette connexion. Cette interaction entraîne, de manière concomitante, la formation de la
lumière du vaisseau. Les mécanismes impliqués dans ce processus ne sont pas entièrement élucidés,
notamment à cause de la difficulté à développer des modèles expérimentaux permettant d’étudier
spécifiquement cette étape. Néanmoins, la formation et la fusion de larges vacuoles dans les cellules
endothéliales pourraient participer à l’établissement de la lumière, en coopération avec la
luménisation des cellules de front et la force de pression exercée par la circulation sanguine. La
vacuolisation des cellules repose sur leurs interactions avec la matrice extracellulaire.

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Quatrième temps : la maturation et le flux sanguin

La maturation du vaisseau nécessite le rétablissement de la barrière endothéliale et du flux sanguin.

La voie de signalisation impliquant l’angiopoïétine 1 (Ang1) et son récepteur Tie2 s’oppose aux
actions du VEGF. Elle induit le renforcement des jonctions entre les cellules endothéliales ainsi que
leur quiescence. Un gradient de PDGF-BB (platelet-derived growth factor) et de TGF-β1
(transforming growth factor) induit parallèlement le recrutement des péricytes 1 et des cellules
musculaires lisses, ainsi que le dépôt d’une nouvelle matrice extracellulaire à la surface des
vaisseaux, assurant ainsi la maturation finale d’un vaisseau sanguin fonctionnel.

À tout moment du processus, sous l’effet de modifications du microenvironnement ou d’adaptations

physiologiques, l’angiogenèse peut être arrêtée voire inversée. Les bourgeons vasculaires sont alors
éliminés par rétraction (pruning) ou apoptose, montrant la plasticité et la dynamique des événements
morphogénétiques impliqués, et donc la nécessité d’un contrôle strict pour le bon fonctionnement de
l’angiogenèse. Ces observations rendent ainsi compte du degré de complexité et de plasticité de
l’angiogenèse.

Figure 4 : Les étapes de l’angiogenèse

A. Une concentration adéquate en VEGF (vascular endothelial growth factor) permet l’expression du
DLL4 (delta-like ligand 4) dans la cellule de front et l’activation de la voie de signalisation
impliquant son récepteur, Notch, dans les cellules de soutien. La matrice extracellulaire est dégradée
localement et les interactions péricytes-cellules endothéliales sont modulées. B. En réponse aux
facteurs environnants, les jonctions endothéliales de la cellule de front sont affaiblies, acquièrent un
phénotype invasif et interagissent avec la matrice extracellulaire. C. Les cellules de soutien
prolifèrent et permettent la croissance et la rencontre de deux bourgeonnements vasculaires. Les
processus de vacuolisation commencent. D. La fusion des vacuoles endothéliales conduit à la
formation de la lumière et permet la perfusion du nouveau vaisseau. Finalement, une nouvelle

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membrane basale est produite et les péricytes nouvellement recrutés stabilisent les jonctions
endothéliales.

7. Tropisme des cellules cancéreuses :

La dissémination métastatique repose sur une séquence d’événements qui aboutit à la colonisation
par les cellules cancéreuses d’un tissu à distance de la tumeur primaire. Il s’agit d’un processus
inefficace, chaque étape représentant un obstacle que seul un petit nombre de cellules réussit à
franchir. Deux phénomènes intrinsèquement associés au développement tumoral favorisent
cependant leur dissémination au sein de l’organisme et la formation de métastases : la diversité
génétique des cellules cancéreuses au sein d’une tumeur et la plasticité conférée à ces cellules par des
signaux provenant du microenvironnement. La transition épithélio-mésenchymateuse, processus de
trans-différenciation cellulaire, joue un rôle important dans ce contexte en accordant aux cellules
tumorales une capacité unique de motilité, de survie et d’adaptation aux stress et aux nouveaux
environnements rencontrés au cours des différentes phases de la dissémination métastatique.

Alors que 90 % des cas de décès par cancer sont dus au développement de métastases, le processus
de dissémination métastatique des cellules cancéreuses reste mal connu. Cette relative
méconnaissance traduit la complexité biologique du phénomène. Il s’agit d’un processus séquentiel,
impliquant plusieurs étapes successives, d’où la terminologie fréquemment employée de « cascade
métastatique ». Dans le contexte des tumeurs d’origine épithéliale, de loin les plus fréquentes chez
l’adulte, le processus est initié par le détachement de certaines cellules cancéreuses du tissu épithélial
par modification des interactions cellules-cellules. Les cellules qui survivent à ce stress pourront
migrer, de manière individuelle ou collective, dans le tissu conjonctif intra- et péri tumoral, entraînant
une invasion locale. Cette étape précoce peut être dissociée des suivantes puisqu’une tumeur invasive
localement ne devient pas forcément métastatique à distance. Le processus d’intravasation constitue
une étape critique de la dissémination des cellules tumorales au sein de l’organisme puisqu’elle
consiste en la traversée de la paroi des vaisseaux sanguins ou lymphatiques par les cellules
cancéreuses pour entrer dans la circulation. Ce phénomène est favorisé par l’angiogenèse d’origine
tumorale ou « néo-angiogenèse », c’est-à-dire la formation de nouveaux vaisseaux capables d’irriguer
la tumeur en développement
Les cellules qui survivent aux pressions physiques et aux contraintes soumises par la circulation
pourront procéder par la suite à l’étape d’extravasion, la sortie des vaisseaux leur permettant
d’atteindre et de coloniser un organe cible. La sélection de ces organes est dépendante des
caractéristiques biologiques de ces derniers, notamment de la microcirculation et du
microenvironnement tissulaire, et des caractéristiques des cellules tumorales qui leur confèrent un
tropisme tissulaire qui leur est propre. Les dernières étapes de la progression métastatique
correspondent à l’implantation des cellules tumorales extravasées dans l’organe cible sous forme de
cellules isolées ou d’amas pauci-cellulaires (c’est-à-dire comprenant peu de cellules), puis à la
formation de micro métastases et enfin à la formation de métastases cliniquement décelables. De
nombreuses observations et données expérimentales démontrent que le développement de métastases
est un processus hautement inefficace. Ainsi, on estime que seuls 2 % des cellules circulantes ou
CTC (circulating tumor cells) qui survivent dans le flux sanguin sont à l’origine de micro métastases
et seulement 1 % de ces micro métastases progresse jusqu’à un stade macroscopique. En effet, la
majorité des cellules qui ont réussi à entrer dans la circulation, ou à arriver dans un tissu à distance,
meurent du fait de leur incapacité à s’adapter à leur nouvel environnement. Les cellules survivantes
entrent pour la plupart dans un état de « dormance », caractérisé par une absence de prolifération.
L’échappement à cet état de dormance est donc nécessaire au développement de métastases.
Le franchissement de chacune des étapes de la dissémination métastatique requiert des capacités
uniques de motilité, d’adaptation métabolique et de survie des cellules cancéreuses. Nous proposons

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d’explorer le rôle de la plasticité cellulaire et du dialogue entre les cellules cancéreuses et leur
microenvironnement dans ce processus complexe et d’évoquer l’importance de l’hétérogénéité intra
tumorale dans l’émergence de cellules à potentiel métastatique.

Figure 5 : Principales étapes du développement d’une tumeur d’origine épithéliale et de la

cascade métastatique

La formation d’une tumeur bénigne (adénome) puis maligne (carcinome) repose sur l’acquisition
progressive d’anomalies génétiques et épigénétiques conférant aux cellules des capacités accrues de
prolifération et de survie. La cascade métastatique est initiée par une phase d’invasion tissulaire,
menant à un carcinome invasif, suivie par une phase d’intravasation, les cellules cancéreuses
pénétrant alors dans la circulation sanguine ou lymphatique. La survie dans la circulation de certaines
cellules malignes et leur extravasation pourront conduire, après une phase de latence, à la
colonisation d’un site secondaire pour former des micros métastases puis des métastases détectables
dans un site distant de celui de la tumeur primaire.

14 | P a g e
 8. La croissance du tissu métastasique :
Faire intervenir les facteurs de croissance :

Les cellules endothéliales stimulent la prolifération tumorale directement par la production locale de
facteurs de croissance, et indirectement lors de l’angiogenèse tumorale qui apporte d’autres facteurs
de croissance véhiculés par le sang. Les cellules immunitaires infiltrées (notamment les cellules
myéloïdes et lymphoïdes inflammatoires) influencent aussi fortement la prolifération en sécrétant une
panoplie de facteurs (EGF [epidermal growth factor], TGFβ [transforming growth factor], TNFα
[tumor necrosis factor], FGF [fibroblast growth factors], interleukines, etc.), et en sécrétant des
enzymes protéolytiques (métallo, sérine et cystéine protéinases, héparanase) qui libèrent les agents
mitogéniques normalement séquestrés dans la matrice extracellulaire. Elles inhibent de plus la
sénescence normalement induite par les oncogènes. Il a été montré par exemple qu’inhiber
l’inflammation conduisait à l’arrêt de la croissance tumorale via la restauration de la sénescence
cellulaire induite par l’oncogène Kras dans le pancréas]. Contrairement aux cellules inflammatoires,
les fibroblastes normaux sont capables d’inhiber la prolifération tumorale. Ainsi, leur
reprogrammation en CAF par les cellules tumorales (voir plus haut) conduit à la perte de cette
capacité et favorise par conséquent indirectement la prolifération. Les CAF sécrètent de plus divers
facteurs de croissance (EGF, HGF [hepatocyte growth factor], IGF1 [insulin like growth factor], la
chimiokine SDF1/CXCL12, FGF), ainsi que le TGFβ connu pour induire la transition épithéliale-
mésenchymateuse (epithelial-mesenchymal transition [EMT]), caractérisée par une perte d’adhésion
cellulaire et une capacité proliférative accrue. Enfin, les CAF sécrètent des facteurs pro-
inflammatoires, augmentant le nombre de cellules inflammatoires qui stimulent la prolifération. 

L’échappement a la réponse immunitaire antitumorale dans le nouveau site colonisé  :

Ignorance immune : Les cellules tumorales peuvent sous-exprimer certaines de leurs protéines de
surface impliquées dans leur reconnaissance par les cellules effectrices et être ignorées par le système
immunitaire. Ainsi, elles peuvent avoir une perte sélective des antigènes tumoraux empêchant les
cellules immunitaires de les identifier. Elles peuvent aussi présenter une altération de l’expression
des molécules du complexe majeur d’histocompatibilité de type I (CMH I), ce qui les déconnecte du
contrôle immunitaire. Dans les cancers primaires des VADS, la fréquence moyenne de la perte
complète de l’antigène de classe I est de 15 % [21]. Comme dans différents types de cancer, la sous-
expression de molécules liées à la présentation des antigènes a été associée à un mauvais pronostic
des cancers des VADS.

Résistance à l’apoptose : Les cellules tumorales ont la capacité de déréguler les signaux de mort
cellulaire et d’échapper à la lyse.

Délétion des lymphocytes T : Les cellules tumorales ont la capacité d’induire l’apoptose des
lymphocytes T effecteurs (Teff). L’expression à la membrane de la cellule tumorale de certaines
molécules pro-apoptotiques comme Fas-Ligand ou B7-H1 (correspond à PDL-1 = ligand de
Programmed cell death 1, dit PD1) va délivrer un signal d’apoptose (suicide) contre les lymphocytes
T CD8+ exprimant les ligands respectifs de ces molécules, ainsi que contre les cellules T voisines Fas
positives (fratricide). Dans les cancers des VADS, il a été montré que plus de 50 % des cellules
tumorales expriment PDL-1 [23]. Cette délétion est aussi due à une diminution de la prolifération des
lymphocytes T.

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 Micro-environnement immunosuppresseur : La tumeur a la capacité de créer un environnement
tolérogénique en induisant un profil cytokinique local immunosuppresseur. La sécrétion au sein du
micro-environnement tumoral d’interleukine 2 (IL-2), cytokine stimulant les lymphocytes T
effecteurs (Teff), est très diminuée, tandis que celles de l’interleukine 10 (IL-10) et du transforming
growth factor β (TGF-β), molécules inhibitrices, sont augmentées. Des enzymes immunosuppressives
peuvent également être sécrétées. Dans les cancers des VADS, il a été montré que l’enzyme
ondoléamine 2.3 dioxygénase (IDO) était un facteur pronostique négatif, plus particulièrement pour
les patients subissant un traitement adjuvant de radio-chimiothérapie. La production d’enzymes
immunosuppressives et la sécrétion de cytokines et de chimiokines inhibitrices entraîne une altération
des cellules T. Ne pouvant plus être activées, proliférer ou sécréter des cytokines en réponse à une
stimulation antigénique, elles sont anergiques.

Figure 6 : Mécanisme d’échappement a la réponse immunitaire par les tumeurs

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 9. Conclusion :

La mécanique du processus métastatique a été particulièrement étudiée au cours de ces trente

dernières années et les progrès récents ont permis de remettre en cause, au moins partiellement, la
théorie de la sélection clonale au profit d’une théorie adaptative d’induction de l’EMT par le
microenvironnement. Cette accumulation de données précliniques, notamment sur les gènes
régulateurs du processus métastatique, a pour objectif - encore non atteint - de permettre le
développement de traitements inhibiteurs du processus métastatique. Les premiers essais réalisés
dans ce domaine avec les inhibiteurs de métalloprotéases ont clairement montré que ces médicaments
potentiels doivent faire l’objet de programmes de développement clinique spécifiques, différents de
ceux des anticancéreux classiques, qui tiennent compte de la longueur de ce processus (souvent
plusieurs années) et des difficultés propres à la recherche clinique en situation adjuvante. L’étude
directe des CTC et des CTD chez les patients est l’une des pistes actuelles qui pourrait permettre, au-
delà de l’accroissement des connaissances, de répondre à des questions cliniques pour lesquelles les
modèles expérimentaux ne sont pas adaptés à ce jour.

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10.Références :

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