Initiation à la connaissance des médicaments Mme I.

IDRIS
L 3 Chimie pharmaceutique
UMMTO
Chapitre IV
Les Cibles des médicaments et leurs modes de fixation
Introduction
Les maladies se développent lorsque les fonctions de l'organisme sont altérées ou ne répondent pas
correctement.
Pour développer un médicament, il est important de comprendre en détail (au niveau des cellules) ce qui ne
va pas, afin de pouvoir cibler le processus anormal.
Un processus anormal peut être causé par :
Une molécule produite en trop grandes quantités.
Une molécule produite en trop faibles quantités molécule endogène déficitaire.
Une molécule dont la structure est anormale.

1 Action d’un médicament

Les médicaments agissent soit par fixation spécifique ou non spécifique.
Fixation Action
Spécifique Remplacer une molécule En stimulant sa synthèse.
endogène déficitaire En inhibant sa dégradation.
En administrant directement la molécule déficitaire au patient.
Diminuer le taux trop élevé En inhibant la synthèse de la molécule
d’une molécule endogène
En stimulant sa dégradation.

Agir directement sur le Activation par un agoniste réponse biologique identique à la

récepteur de la molécule molécule endogène utilisé pour palier au déficit de la
endogène molécule endogène (médiateur).
Inhibition par un antagoniste empêche l’interaction de la
cible avec la molécule endogène un moyen de prévenir une
réponse biologique excessive.
Empêcher la prolifération dans l’organisme hôte : (les bactéries, les virus, les parasites…)
Moduler l’expression du génome (La thérapie génique vise à réparer ou modifier le
patrimoine génétique).
non Médicaments qui agissent par leurs propriétés physico-chimiques : Les anti-acides (sels
spécifique d’aluminium et de magnésium), modificateurs du pH sanguin, les laxatifs lubrifiants (huile de
paraffine).

2 Cibles thérapeutiques :
Définition : Une cible est le point d’impact moléculaire responsable de l’effet thérapeutique du médicament.
C’est une macromolécule de l’organisme, protéine ou glycoprotéine, capable de :
Se lier avec une substance,
Modifier la protéine et entraîner une réponse cellulaire.
Remarque : Si la macromolécule ne fait que fixer la substance sans entraîner de réponse cellulaire, il s’agit
d’un site de liaison.
Quelles sont les familles de cibles thérapeutiques ?
Les grandes familles de cibles sont :
Les récepteurs : visés par environ 50 % des médicaments :
Les pompes et canaux ioniques : visées par environ 15 % des PA.
Les enzymes : visées par environ 25 % des molécules actives.
Remarques :
Ces quatre familles correspondent à près de 90 % des médicaments.
5% des molécules se lient à des cibles diverses.
5% dont la cible reste inconnue (dont celle du paracétamol).

3 Les Récepteurs :
3.1 Définition : structures protéiques dont la fonction est de lier un ligand spécifique, ligand
naturel (endogène médiateur) ou un médicament (exogène), et de transmettre une
information par conversion de cette interaction en un effet (transduction), c’est-à-dire en une
modification du fonctionnent cellulaire.
3.2 Principes fondamentaux des récepteurs :
Une même cellule contient plusieurs types de récepteurs.
Les liaisons ligand récepteur sont réversibles et saturables.
Les récepteurs sont stéréospécifiques ex : l’énantiomère S se fixe mais pas le R.
3.3 Quel est le mode d’action des médicaments sur les récepteurs ?
Les médicaments peuvent agir sur les récepteurs de trois manières :
Agonistes : reproduit l’effet du ligand naturel (médiateur).
Agoniste entier effet identique à celui du médiateur.
Agoniste partiel effet inférieur à celui du médiateur.
Antagonistes : empêche l’effet du ligand naturel.
Antagoniste compétitif le médicament se lie au même site que le médiateur.
Antagoniste non compétitif se lie à un autre site du récepteur (site allostérique) et
entraîne une diminution de l’affinité du récepteur pour son médiateur.
Antagoniste négatif ou agonistes inverses réponse opposée à celle de l’agoniste.
Antagoniste neutre s’oppose à la liaison du médiateur à son récepteur mais sans
entraîner de réponse cellulaire Diminution de l’effet du médiateur correspondant.
Modulateurs des sites allostériques (différents du site récepteur) pour les récepteurs canaux
(activation, limitation).
3.4 Différents types de récepteurs
Il existe deux types de récepteurs : des R. Membranaires et R.nucléaires.

3.4.1 Récepteurs membranaires

Les récepteurs sont intégrés à la membrane plasmique de la cellule avec une disposition
transmembranaire.
Ils sont formés de 3 parties distinctes :
Une partie extracellulaire où se trouve le site de liaison.
Une partie transmembranaire.
Une partie intracellulaire.

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Il existe 3 types : R. couplés aux protéines G ; R. canaux ioniques ; R. enzymes.
3.4.1.1 Récepteurs couplés aux protéines G (RCPG)
C’est un type de récepteurs monomérique (formé d’un seul peptide) à 7 domaines transmembranaires
organisés en cercle, avec au centre, un site de liaison pour un ligand (endogène ou exogène).
On retrouve 3 éléments constitutifs :
Récepteur qui fixe les molécules.
La protéine G (3 sous unités : , , ) capable
d'activer ou d'inhiber les effecteurs.
Les effecteurs : qui déclenche la transduction.
Ils sont le plus souvent enzymatique, mais
peuvent être un canal ionique.
Ils peuvent être en association avec un ligand :
Agoniste : qui induit un changement de
conformation du récepteur entraînant une
interaction avec une protéine G sur la face
interne de la membrane. La protéine G va Illustration 4: Différentes parties d’un récepteur couplé aux protéines G
moduler l’activité de l’effecteur pour induire un
effet.
Antagoniste : ne produit pas de changement de conformation et n’induit pas d’activation de la protéine
G.
Exemples :
Cibles Actions Traitements
R de la dopamine D2 agoniste maladie de Parkinson Ropinirole
R de la sérotonine 5-HT3 antagoniste anti-nauséeux et anti-vomitif ondansétron
R bêta 2 adrénergiques Agoniste Bronchodilatateur sulbutamol ( ventoline)
R AT1 de l’angiotensine II Antagoniste Antihypertenseur Losartan
3.4.1.2 Récepteurs canaux ioniques :
Ce sont des récepteurs membranaires dits ionotropes, associés à un canal cationique (à perméabilité
cationique) ou anionique (à perméabilité anionique).
Ils ont une structure en canal ionique pentamérique (formés de 5 peptides) ; ce sont donc des récepteurs
polypeptidiques, avec un site de fixation pour un ou plusieurs ligand(s) sur leur partie extracellulaire.
Ils régulent l’entrée dans la cellule soit des cations (Na+ ou Ca2+), soit des chlorures (Cl-) pour induire une
réponse cellulaire.
En se fixant, le ligand active le récepteur et déclenche l’ouverture du canal ionique ; il permet donc le transfert
d’ions et induit une réponse cellulaire excitatrice (cation) ou inhibitrice (anion).
Remarque : Ces récepteurs sont en fait des canaux ioniques activés par la liaison d’un médiateur. Cette
liaison entraîne une légère modification de la conformation de cet ensemble polymérique permettant le passage
sélectif d’ions dans le sens de leur gradient de concentration.
Les ligands de ces récepteurs sont des agonistes ou des antagonistes se liant au même site que le médiateur,
ou se liant à des sites distincts (sites allostériques) pour augmenter ou bloquer l’ouverture du canal ionique.
Comment fonctionnent les récepteurs canaux ioniques ?
La fixation de l'agoniste au niveau du récepteur va ouvrir le canal et va permettre le passage d'ions, ce qui va
entraîner une dépolarisation ou une hyper polarisation de la membrane plasmique, ou encore une augmentation
de la concentration intracellulaire de l'ion considéré dans la cellule.
Quel que soit le ligand, la réponse est de quelques millisecondes.

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 Leur particularité est donc leur durée d’action très brève.
Dépolarisation Hyperpolarisation
canal à perméabilité canal à perméabilité
cationique potentiel d'action anionique entrée d'ions
post synaptique excitateur négatifs potentiel d'action
PPSE effet d’inexcitabilité post synaptique inhibiteur PPSI
au niveau de la cellule. cellules moins excitable.

Ex : Récepteur nicotinique de l’acétylcholine (ACH) Ex : Récepteur A du GABA ( Récepteur GABA-A) -

- situé au niveau du système nerveux central.
La fixation de deux molécules d’acétylcholine (ACH)
sur le récepteur provoque l’ouverture du canal aux
ions Na+, Ca2+ avec apparition du phénomène de
dépolarisation propagation d’influx nerveux.
localisé au niveau du système nerveux central.
La fixation de deux molécule GABA provoque
l’ouverture du canal et l’entré de l’ion Cl-, avec
apparition d’hyper polarisation et un potentiel
d’action inhibiteur.

Illustration 6: représentation schématique de l'organisation du

récepteur ionotrope GABA de type A
Illustration 5: représentation schématique de l'organisation des
réceteurs nicotiniques Agoniste : traitement anxiolytique (diazépam) ou
hypnotique (nitrazépam).
Agoniste : Succinylcholine – anesthésiant.
3.4.1.3 Récepteurs enzymes
Ces récepteurs sont très nombreux et présentent une ou plusieurs hélice(s) transmembranaire(s) porteuse(s) de
l’activité enzymatique. Parmi cette vaste famille, se distinguent :
a) Les récepteurs guanylate cyclase : ce sont des récepteurs qui catalysent la synthèse du GMPc (guanosine
monophosphate cyclique). Ces récepteurs se présentent sous deux formes
Membranaires: Liaison médiateur – Cytosoliques: (récepteur intracellulaire du monoxyde d’azote)
récepteur transformation de la GTP Liaison NO – guanylate cyclase cytosolique synthèse GMPc
(guanosine triphosphate) en GMPc vasodilatation
réponse de la cellule. Ex : monoxyde d’azote (Inomax) détresse respiratoire, trinitrine
b) Récepteur protéine-kinase : Kinase => Fonction activé.
Comment fonctionnent les récepteurs protéine-kinase ?
Que ce soit un récepteur intrinsèque ou à activité cytoplasmique, la liaison de l'agoniste entraîne une activité
de phosphorylation (greffage d’un groupement phosphate -PO3) sur l’hydroxyle d’un acide aminé d’une
protéine qui va entraîner une transcription génique, et la synthèse de protéines qui induisent les effets
cellulaires.
Liaison médiateur- récepteur phosphorylation de protéines intracellulaires activation de la
transcription synthèse d’ARN messager synthèse de protéines croissance cellulaire.

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La protéine peut être : une tyrosine récepteur tyrosine-kinase.
une lysine ou une thréonine récepteur sérine/thréonine-kinase.
Récepteurs à activité protéine kinase (récepteurs protéine kinase intrinsèques) : Ils ont une
structure monomérique, avec un segment transmembranaires dont la face externe fixe le médiateur et
la face interne à un activité enzymatique.
Récepteurs associés à une activité protéine kinase (récepteurs protéine kinase cytoplasmiques) :
Le récepteur et l’enzyme sont deux protéines distinctes, le récepteurs va avoir une affinité pour une
protéine présente dans le cytosol de la cellule où l’activité enzymatique est localisée.
Exemples :
Récepteur / activités Intrinsèque Cytoplasmique
interleurkine 2 aldesleukine
tyrosine-kinase Insuline hypoglycémiant
anticancereux.
TGF bêta ( transfoming growth
sérine/thréonine- Interleukine 1 anakinra polyarthrite
factor) considéré comme
kinase rhumatoïde.
responsable de certain cancers.
3.4.2 Récepteurs nucléaires
Ce sont des protéines localisées dans le noyau de la cellule ou des protéines du cytosol qui migrent dans le
noyau. Ces récepteurs sont des facteurs de transcription.
Les ligands doivent être lipophiles pour pouvoir traverser la membrane plasmique et la membrane nucléaire
afin de se lier aux récepteurs.
Fonctionnement : Le ligand lipophile traverse la membrane cellulaire, il va se fixer au récepteur dans le
cytoplasme et forme un complexe. Celui-ci va être transloqué dans le noyau pour atteindre le promoteur du
gène. Il s’ensuit une transcription puis traduction des ARN messagers. En général, on retrouve le schéma
suivant :
Liaison médiateur/récepteur régulation de la transcription augmentation ou diminution de la synthèse
d’ARNm augmentation ou diminution de la synthèse des protéines effets divers.
=> Cinétique de l'ordre de l'heure.
Remarque : Les récepteurs nucléaires sont les cibles des hormones stéroïdes surrénaliennes, sexuelles et
thyroïdiennes, mais aussi des vitamine A, D et des rétinoïdes…
Cette famille de récepteurs comporte environ 50 récepteurs dont 20 sont orphelins (on ne connaît pas les
agonistes physiologiques).
Exemples :
Cibles Actions Traitements
Agoniste Contraceptifs oraux ou insuffisance ovarienne
R aux œstrogènes ER
Antagoniste Cancer du sein
Agoniste Hypothyroïdie
R aux hormones thyroïdiennes
Antagoniste Hyperthyroïdie

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4 Canaux, pompes et transporteurs ioniques
4.1 Canaux ioniques
Les canaux ioniques sont des protéines membranaires qui permettent le passage sélectif d’ions (Na+, Ca²+, K+,
Cl- …) à travers la membrane cellulaire du côté le plus concentré au côté le moins concentré. Ils peuvent être
voltage dépendant ou sensible au message intracellulaires.
Les canaux jouent un rôle essentiel dans l’excitabilité cellulaire, le déclenchement et la propagation du
potentiel d’action. Ils interviennent dans les couplages excitation-contraction et excitation-sécrétion. Ils
peuvent être activés, bloqués (diminue le flux ioniques) ou modulés.

4.2 Pompes et transporteurs :

Les pompes et transporteurs ioniques sont des protéines multimériques de la membrane plasmique, ils
participent à l'équilibre ionique cellulaire en coopération étroite avec les canaux ioniques.
3.2.1 Les pompes ioniques :
Ce sont des systèmes actifs capables de transporter des ions de part et d’autre de la membranes cellulaire
contre un gradient de concentration en impliquant une source d’énergie.
Exemples :

Pompe à protons ou H +/ K + - ATPase : Pompes à sodium ou Na + /K + - ATPase :

Transport des ions H+ vers la lumière de l’estomac Inhibition de la pompe à sodium au niveau des cellules
contre les ions K+ permet l’augmentation de cardiaques inversion des gradients ioniques Na+/ K+
l’acidité gastrique. augmentation de [Na+] intracellulaire et du K+
Inhibition de la pompe à protons de l’estomac extracellulaire inhibition de l’échangeur Na+/Ca+
diminution la sécrétion acide ( augmentation du pH augmentation de la [Ca+] intracellulaire
gastrique) faciliter la cicatrisation de l’ulcère augmentation de la force de contraction du cœur
gastro-duodénal Oméprazole. traitement insuf sance cardiaque digoxine
3.2.2 Transporteurs :
Les transporteurs ioniques peuvent être de deux types : symport ( = co-transpoteur même sens)
antiport ( = échangeur sens opposé). Les Co-transporteurs peuvent transporter plus de 2 ions.
Exemple : inhibition du co-transport Na + /K + /Cl - effet diurétique( élimination de Na+ et secondairement
d’eau, augmentation du volume urinaire) diurétiques ( forosémide).

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5 Les enzymes
Les enzymes sont des protéines qui agissent comme un catalyseur biochimique, c’est-à-dire qu’elles accélèrent
la vitesse d’une réaction. Ces intermédiaires métaboliques sont spécifiques de leurs substrats (chaque enzyme
a une structure et une forme unique).
De nombreux médicaments agissent en
modifiant directement ou indirectement l’activité
d’enzymes.
La majorité des médicaments agissant sur les
enzymes ont un rôle inhibiteur. Cette inhibition
peut cependant résulter d’un mécanisme
compétitif ou non (compétition avec un ligand
naturel par exemple) et être réversible ou non
(inhibition parfois irréversible, l’effet Illustration 7: Intérêt des inhibiteurs enzymatiques
disparaissant lors du renouvellement
physiologique de la cible).
Au moins 25 % des médicaments actuels sont des inhibiteurs, et plus rarement des activateurs enzymatiques.
Certain d’entre eux sont des enzymes recombinantes ou purifiées.
Les enzymes peuvent être aussi non humaines, ce sont les enzymes des micro-organismes (enzymes virales,
les enzymes bactériennes et les enzymes fongiques ou parasitaires).
Exemples :
Enzymes inhibées Type d’inhibition Traitements
Cyclo-oxygenase catabolisant l'acide Irréversible Anti-inflammatoires Acide acétyl
arachidonique salyliques
enzyme de conversion de l'angiotensine Réversible Anti-hypertenseurs Captopril

Dihydrofolate réductase Réversible Anti cancéreux Méthotréxate

Quels sont les mécanismes d’action des médicaments sur des cibles enzymatiques ?
Compétitifs : prend la place du ligand naturel
Structure proche du substrat
Fixation sur le site actif de l’enzyme, en compétition avec
le substrat endogène
Non compétitifs : fixation sur site allostérique.
Il n'a aucune influence sur la fixation du substrat (et réciproquement) : les sites de fixation du
substrat et de l'inhibiteur sont distincts.
pas d'homologie structurale avec le substrat.
Incompétitifs (fixation non exclusive)
Ce type d'inhibition est aussi appelé inhibition par blocage du
complexe intermédiaire (cette appellation décrit mieux le
mécanisme) : l'enzyme et le substrat forment d'abord le
complexe enzyme-substrat (le complexe intermédiaire), puis
l'inhibiteur se fixe à ce complexe.

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